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DIRETRIZES DE

CNCER DE PRSTATA

Rio de Janeiro 2011

Diretrizes de Cancr de Prstata/ Marco F. DallOglio (Coord.); Ale xandre Crippo. Eliney Ferreira Faria, Gustavo Fraqnco Cavalhal, et al. Rio de Janeiro: SBU - Sociedade Brasileira de Urologia, 2011. 92p.; 18x25cm.

1- Neoplasias da Prstata. I. DallOglio, Marco F. II. Crippo, Alexandre. III. Faria, Eliney Ferreira. IV. Carvalhal, Gustavi Franco. CDD 616.65

CoordenadorMarcos Francisco DallOglio Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo Chefe do Setor de Uro-Oncologia do Instituto do Cncer do Estado de So Paulo e da Diviso de Clnica Urolgica do Hospital das Clnicas - HCFMUSP

MeMbros partiCipantes

Alexandre Crippa Doutorado em Medicina (Urologia) pela Universidade Federal de So Paulo. Uro-Oncologista da diviso de Urologia do HC-FMUSP E ICESP . Eliney Ferreira Faria Doutorado em Oncologia- USP / So Paulo. Chefe do Departamento de Uro-oncologia do Hospital de Cncer de Barretos. Gustavo Franco Carvalhal Doutorado em Urologia pela Universidade de So Paulo. Fellow em Uro-oncologia pela Washington University School of Medicine. Jos Cosisfran Milfont Membro do departamento de Urologia da SBU, Professor de ps-graduao da PUC RJ e diretor do Instituto de Urologia do Rio de Janeiro. Jos Pontes Jr Doutorado em Urologia pela Universidade de So Paulo. Uro-Oncologista da diviso de Urologia do HC-FMUSP E ICESP. Katia Ramos Moreira Leite Professora Livre Docente do Departamento de Cirurgia, Disciplina de Urologia da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo. Chefe do Laboratrio de Investigao Mdica da Disciplina de Urologia da Faculdade de Medicina da USP - LIM55.

Leonardo Oliveira Reis Professor Assistente, Mestre e Doutor da Diviso de Urologia Oncolgica da Faculdade de Cincias Mdias da Universidade de Campinas (Unicamp), SP . Lcio Flvio Gonzaga Silva Professor adjunto do Departamento de Cirurgia da Universidade Federal do Cear. Professor do Programa de Ps-graduao de Cirurgia da Universidade Federal do Cear e de Oncologia Cirrgica da Escola Cearense de Oncologia do Instituto do Cncer do Cear. Milton Berger Chefe do Servio de Urologia do Hospital das Clnicas de Porto Alegre, Professor Adjunto da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Chefe do Departamento de Cirurgia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Renato Prado Costa Mdico Urologista e Chefe do Servio da Fundao e Hospital Amaral Carvalho, Ja, SP . Thiago Fagundes Nunes Membro do Departamento de Uro-Oncologia da Sociedade Brasileira de Urologia, Titular da Sociedade Brasileira de Urologia, Urologista do Hospital Vera Cruz, Campinas SP .

suMrioRastreamento do cncer de prstata Indicaes da bipsia de prstata Patologia do cncer de prstata Estadiamento do cncer de prstata Tratamento do Cncer de Prstata Localizado 11 19 25 33 41

Tratamento das sequelas do tratamento (cirurgia e radioterapia) Incontinncia Urinria e Disfuno ertil 49 Cancer de prostata localmente avanado Tratamento de resgate aps cirurgia e radioterapia Observao Vigilante Tratamento do cncer de prstata metasttico Preveno do cncer de prstata 57 63 71 75 85

desCrio da MetodologiaA reviso bibliogrfica de artigos cientficos dessa diretriz Laser e Hiperplasia Benigna da Prstata (HBP) foi realizada com a base de dados PubMed. A busca de recomendao de trabalhos clnicos utilizou os critrios do Centro de Medicina Baseada em Evidncias de Oxford Inglaterra, selecionando descritores (MeSH terms) agrupados de acordo com os temas interessados em diferentes combinaes: Palavras-chaves: cncer de prstata/patologia; disfuno ertil; cncer de prstata/radioterapia; braquiterapia; cncer de prstata/quimioterapia; estadiamento de neoplasias; prostatectomia; resseco transuretral da prstata; bipsia; antgeno prosttico especfico; rastreamento Grau de Recomendao: Foram utilizados os seguintes critrios: A Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistncia B Estudos experimentais ou observacionais de menor consistncia C Relatos de casos (estudos no controlados). D Opinio desprovida de avaliao crtica, baseada em consensos, estudos fisiolgicos ou modelos animais. Objetivo Propor um documento atualizado sobre o cncer de prstata e suas implicaes clnicas que proporcione aos urologistas, instituies de sade e mdicos em geral fcil acesso informaes cientficas para tomada de decises. CONFLITO DE INTERESSE: no houve

rastreaMentodo CnCer de prstata

IntroduoO uso disseminado do toque retal (TR) e do antgeno prosttico especfico (PSA) ocasionou um aumento na incidncia do cncer de prstata (CaP). Entretanto um dos maiores desafios com relao sua deteco a imprevisvel histria natural, que pode incluir desde tumores indolentes at outros extremamente agressivos, gerando controvrsias com relao a: como e quando diagnosticar e tratar os portadores de CaP1. Um estudo baseado em autpsias mostrou que aproximadamente, um em trs homens aps 50 anos tem evidncia histolgica de CaP, com at 80% destes tumores clinicamente insignificantes em grau e tamanho2 (NE 2C GR B). Mesmo quando diagnosticado clinicamente, o CaP ainda a neoplasia mais comum em homens (excluindo o cncer de pele no-melanoma) correspondendo a mais de 217.000 casos novos esperados em 2010 nos Estados Unidos (EUA), significando 25% de todos os tumores malignos diagnosticados no sexo masculino, e mais de 32.000 indivduos morrero em decorrncia da doena3. Em torno de 16% dos homens nascidos hoje nos EUA tem probabilidade de desenvolver

CaP no decorrer da vida, ou seja, aproximadamente 1 em cada 6 tero esta neoplasia4. No Brasil, segundo o Instituto Nacional do Cncer (INCA), espera-se mais de 52 mil casos novos de CaP em 2010.1

O dever de informar e compartilhar a deciso de rastrear o CaPEnquanto persistirem as dvidas e controvrsias sobre o rastreamento de CaP, tico envolver os homens na tomada desta deciso, informando-os sobre os aspectos bsicos do rastreamento, riscos e potenciais benefcios. Devem ainda sentir-se confortveis com sua opo de se rastrear ou no5 (NE 5 GR D).

Aspectos emocionais do rastreamento do CaPAvaliaes gerais de ansiedade e stress tm sido descritas para o rastreamento de CaP, o que tambm poderia ser aplicado em qualquer outra doena. Aps vrias formas de avaliao (questionrios, escalas, medidas de cortisol, etc). Um estudo mostrou aumento de ansiedade/stress (aumento de cortisol) em homens rastreados6 (NE 2C GR B), enquanto outros no associaram o

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rastreamento ansiedade7-10 (NE 2A GR B). Nota-se que existem poucas evidncias de que o rastreamento do CaP aumente significativamente os nveis de ansiedade em relao populao geral, no entanto, quando o PSA se torna elevado os nveis de ansiedade dos rastreados tornam-se mais elevados11.

idade, se o homem no tiver no mnimo 10 anos de expectativa de vida haveria baixo potencial de beneficio com o rastreamento (NE 5 GR D)20.

O papel do toque retal (TR)O TR pode ser considerado desconfortvel e uma barreira pela populao, mas ainda tem importncia no rastreamento e no estadiamento, apesar de ser subjetivo e com variabilidade interpessoal entre examinadores21. (NE 2C GR B). Faria et al. mostraram na populao brasileira, com mais de 17.500 homens rastreados, valor preditivo positivo (VPP) do TR de 21% em homens com PSA< 4,0ng/ml16. (NE 2C GR B). Estes dados demonstram que apesar de haver dvidas sobre o real papel do TR no rastreamento de CaP, este exame pode aumentar a deteco de tumores em homens com PSA baixo.

Faixa etria para rastreamento do CaPA American Cancer Society recomenda que homens recebam as informaes sobre rastreamento e tomem a deciso de faz-lo sempre que apresentarem uma expectativa de vida de pelo menos 10 anos, iniciando a partir dos 50 anos12, exceto em homens da raa negra ou com parentes de primeiro grau (pai ou irmo) diagnosticados com CaP, os quais deveriam comear aos 45 anos13 (NE 5 GR D). A American Urological Association e a National Comprehensive Cancer Network indicam o incio do rastreamento a partir dos 40 anos de idade para homens motivados14,15 (NE 5 GR D). Faria et al16(NE 2C GR B) encontraram apenas 0,6% dos casos de CaP do estudo na faixa etria entre 45 e 49 anos. Indivduos da raa negra apresentam maior risco de desenvolverem cncer de prstata, tumores mais agressivos e mais precoces3,17 (NE 3B GR B). Embora a maioria dos casos de cncer de prstata sejam espordicos, a presena de neoplasia familiar pode incorrer em doena mais agressiva e em um maior risco de mortalidade, e alguns consensos levam isto em considerao18 (NE 5 GR D). Algumas entidades como U.S. Preventive Task Force no recomendam o rastreamento aps 75 anos19 (NE 5 GR D). Quando no se faz rastreamento de CaP aps 75 anos, reduz-se o nmero de superdiagnstico e super tratamento. Acima desta

Valor de corte do PSAO PSA no cncer-especfico, e pode elevar-se em outras doenas da prstata como, por exemplo, hiperplasia prosttica benigna (HPB), prostatites, isquemia e infarto prostticos, etc22. Na faixa etria do rastreamento para CaP, em torno de 20% dos pacientes com HPB tm PSA acima de 4 ng/ml23 (NE 3 GR B). Desde que o PSA emergiu como teste de rastreamento o valor abaixo de 4,0 ng/ ml foi aceito como normal24. (NE 2B GR B). O estabelecimento de valor de corte para o PSA significa a tentativa de garantir a maior acurcia diagnstica25 .Entretanto, dados da literatura mostraram que tumores de alto grau podem ser encontrados em pacientes que fizeram bipsia de prstata mesmo com PSA < 4,0 ng/ml e que tumores diagnosticados com PSA entre 2,5 e 4,0 ng/ ml podem ser comparveis aos detectados

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com valor deste teste entre 4 e 10 ng/ml26, (NE 2A GR B), o que levou reduo do valor de corte do PSA para 2,5 ng/ml em alguns guidelines principalmente para homens mais jovens 15 abaixo de 60 anos27. (NE 2C GR B). Alguns autores sugeriram pontos de corte mais baixos para indivduos da raa negra, mas tais condutas no foram adotadas pela maioria dos consensos de especialidades28. Em resumo, cabe ao mdico avaliar o valor de corte do PSA para cada homem individualmente. A fim de manter o diagnstico de tumores agressivos sem aumentar demais o diagnstico de tumores indolentes. Para melhorar a especificidade do PSA, pode-se utilizar alguns artifcios como: a velocidade e a densidade do PSA, e a relao entre PSA livre e total (rPSAl/t).

a densidade de 0,15 foi considerado houve perda em torno de 30% dos casos de CaP, e no recomendam o uso deste parmetro para rastreamento31 (NE 2C GR B).

Relao PSA Livre/TotalA relao percentual entre PSA livre e PSA total (rPSAl/t), geralmente menor em pacientes com CaP do que em pacientes com HPB e prostatite32. Dessa forma, a rPSAl/t pode ser aplicada para melhorar a especificidade do PSA. Aqueles homens com rPSAl/t 15% tem maior deteco de CaP em relao aqueles com valores > 15%, e com diferena estatisticamente significante32 (NE 2C GR B). A utilizao da rPSAl/t em nveis de PSA entre 4,0 e 10,0 ng/ml melhora significativamente a especificidade do PSA em torno de 20% comparado com o uso somente do PSA total, e um preditor independente para deteco de CaP na bipsia inicial33 (NE 2C GR B) Faria et al mostraram que a percentagem de bipsias positivas para homens com PSA 4,0 ng/ml foi de 38,6% e 52,7%, para valores de rPSAl/t acima e abaixo de 15%, respectivamente16 (NE 2C GR B).

Velocidade do PSAA cintica do PSA tem sido muito valorizada nos ltimos anos para aumentar a especificidade deste teste. O aumento de PSA acima de 0,75 ng/ml por ano parece estar associado ao alto risco de CaP em homens com PSA inicial entre 4 e 10 ng/ml. Porm, valores da velocidade de elevao do PSA de 0,4 ng/ml por ano podem ser usados com PSA inicial abaixo de 4,0 ng/ml, principalmente em homens mais jovens29 (NE 2C GR B).

Intervalo ideal para o rastreamentoApesar de existirem relatos de intervalo anual ou bianual de rastreamento, o intervalo ideal para realizao do rastreamento no esta claro. H evidencias de que homens com PSA inicial muito baixo (ex. 1,0 ng/ ml devem seguir realizando PSA e toque retal anualmente36 (NE 5 GR D). A periodicidade do teste com PSA e toque retal motivo de discusso, mas a maioria dos consensos sugere testes anuais aps certa idade. No entanto, deve-se levar em considerao vrios fatores de risco, como faixa etria, raa, histria familiar, nveis iniciais de PSA, velocidade do PSA, entre outros fatores37 (NE 5 GR D).

Outros marcadoresCom os avanos nas pesquisas em biologia molecular nos ltimos anos, houve um aumento no nmero de marcadores para potencializar o rastreamento para CaP. Existem muitos estudos analisando diferentes marcadores tanto sricos quanto urinrios38. Marcadores de DNA, RNA e protenas coletados na urina (ex. PCA3) podero no futuro melhorar a acurcia de deteco do CaP evitando bipsias desnecessrias e identificando melhor os candidatos ao tratamento curativo39.

Qual o impacto do rastreamento de CaP sobre mortalidade?O estudo de Etzioni et al. verificou, atravs de modelo matemtico observacional, o declnio na incidncia de metstases distncia e a reduo de mortalidade aps incio da era do PSA40. Bartsch et al. notaram uma diminuio da mortalidade especfica por CaP aps rastreamento populacional baseado em PSA no estado austraco do Tirol, com a poltica de disponibilidade sem custo deste exame em comparao com outras regies da ustria onde o rastreamento no era disponvel41.

Para determinar a eficcia do rastreamento de CaP so necessrias evidncias de grandes trabalhos randomizados e controlados e dentre estes os mais importantes na literatura so o estudo europeu (European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer ERSPC) e o estudo norte-americano (Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening PLCO). O resultado do ERSPC com seguimento mdio de nove anos verificou reduo relativa de 20% na mortalidade especfica por CaP42, porm quando o mesmo estudo fez o ajuste por contaminao (homens que j tinham feito o PSA antes de entrar no estudo) e por homens que no atenderam a convocao, a estimativa da reduo de mortalidade aumentou para 31%43. O PLCO, com seguimento mdio de 11,5 anos mostrou que apesar do aumentado de 22% no nmero de diagnsticos de CaP em relao ao grupo controle, no houve reduo no ndice de mortalidade cncer especfica. Porm, vrias crticas como a alta taxa de contaminao (44% para PSA e 53% para TR), o curto tempo de seguimento e o nvel mais elevado do valor de corte do PSA (4.0 ng/ml) em relao ao estudo europeu so pertinentes. A contaminao no estudo europeu foi varivel nos diferentes pases (de 6,7% a 36,7%), e teve ndices menores que o estudo norte-americano44. Faria et al. mostraram que no Brasil, o perfil populacional dos homens que j haviam feito rastreamento de CaP prvio em 6 estados foi em torno de 30%, mais aproximada aos ndices do estudo europeu16. Em longo prazo de seguimento, os resultados de mortalidade deste estudo poderiam se assemelhar ao estudo realizado na Europa. Apesar de o rastreamento proporcionar o aumento de diagnstico de tumores em estadio mais inicial, reduzir incidncia

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de metstase e melhorar as chances de cura, ainda no est claro o seu impacto na reduo de sobrevida geral e sobrevida especfica da doena45 (NE 1A GR A), ento aguardamos maior tempo de seguimento dos estudos randomizados ainda em andamento.

Superdiagnstico e SupertratamentoO rastreamento de CaP proporciona aumento no nmero casos diagnosticados em relao ao grupo controle, porm a mortalidade de grande parte destes homens se deve a causas no oncolgicas45. Alguns tumores descobertos pelo rastreamento com baixo potencial de agressividade so chamados de tumores indolentes ou insignificantes, mostrando-se como tumores de muito baixo volume

pelos critrios de Epstein46. A ocorrncia de tumores insignificantes varia na literatura, de 9% a 25% dependendo da definio e do estudo em questo. Por exemplo, incidncias de 12% foram notadas pelo estudo da Washington University, 25% pelo de Baylor e 24% pela Johns Hopkins47. (NE 2A GR B). Faria et al. encontraram uma incidncia de 13,5% de tumores indolentes em rastreamento brasileiro16. Embora a possibilidade de super-diagnstico e super-tratamento seja real para qualquer doena descoberta atravs de rastreamento, cabe aos mdicos, em especial aos urologistas a responsabilidade de aplicar os critrios de baixa agressividade em cada cncer detectado, a fim de categorizar e discutir com o paciente a melhor teraputica.

Recomendaes tico informar sobre os aspectos bsicos do rastreamento: riscos e potenciais benefcios. recomendada em homens com expectativa de vida mnima de 10 anos, iniciando aos 50 anos. Homens da raa negra ou com parentes de primeiro grau (pai ou irmo) com CaP devem comear aos 45 anos. , Acima de 75 anos, se o homem no tiver no mnimo 10 anos de expectativa de vida, haver baixo potencial de beneficio com o rastreamento. O toque retal ainda tem importncia no rastreamento e no estadiamento, apesar de ser subjetivo e com variabilidade interpessoal entre examinadores. A literatura aponta o valor de corte de PSA de 4,0 ng/ml. Porm, tumores de alto grau podem ser encontrados com PSA < 4,0 ng/ml. O corte do PSA pode ser reduzido para 2,5 ng/ml em homens abaixo de 60 anos. E cabe ao mdico avaliar o valor de corte do PSA para cada homem individualmente. O aumento de PSA acima de 0,75 ng/ml/ano est associado ao risco de CaP e valores da velocidade do PSA de 0,4 ng/ml/ano podem ser , usados em homens mais jovens.15

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NE 2C - GR B

NE 2C - GR B

Homens com PSA inicial muito baixo raramente apresentaro indicao de bipsia prosttica em dois ou quatro anos. Indivduos de descendncia Afro-Americana, com histria familiar de cncer de prstata ou com PSA inicial >1,0 ng/ml devem seguir realizando PSA e toque retal anualmente Apesar de o rastreamento proporcionar o aumento de diagnstico de tumores em estadio mais inicial, reduzir incidncia de metstase e melhorar as chances de cura, ainda no est claro o seu impacto na reduo de sobrevida geral e sobrevida especfica da doena.

NE 5 - GR D

NE 1A GR A

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indiCaes dabipsia de prstata

IntroduoO diagnstico do cncer de prstata (CaP) era feito inicialmente atravs da bipsia de prstata realizada com agulha de Vim Silvermann digitalmente dirigida ao ndulo prosttico. Com o advento do ultrassom (US) e seu emprego transretal em 1981, os ndulos no palpveis puderam ser biopsiados com agulhas apropriadas. Entretanto, o estudo propondo a bipsia com seis punes na linha para-sagital, sistemtica, revolucionou a tcnica de bipsia para o diagnstico do CaP. Esta tcnica ficou conhecida como bipsia sextante1 (NE 4 GR C). A necessidade de bipsia da prstata deve ser determinada baseada no nvel do antgeno prosttico especfico (PSA) e/ou suspeita pelo toque retal. A idade biolgica do paciente, comorbidades, histria familiar e as consequncias teraputicas tambm devem ser consideradas na indicao da bipsia.

Um toque retal suspeito indicao absoluta para a bipsia. Em 18% dos pacientes o diagnstico feito somente com alterao ao toque2 (NE 1A GR A). Alm disso, o valor preditivo positivo de um toque retal suspeito varia conforme o valor do PSA sendo 5, 14 e 30% em homens com PSA entre 0 a 1.0, 1.1 a 2.5 e 2.6 a 4.0 ng./ml, respectivamente3 (NE 1B GR A). Ndulo detectado atravs do US transretal (USTR) no deve ser considerado isoladamente como indicao de bipsia.

Antgeno prosttico Especfico PSAAs elevaes nos nveis de PSA como varivel independente so o melhor preditor de cncer quando comparamos com o toque retal e o USTR 4 (NE 1A GR A). At 45% dos diagnsticos so feitos somente com alteraes no PSA 2. Existem diferentes kits comercialmente disponveis para medir o PSA e existem diferenas entre eles e por isso importante que sua calibragem seja conforme os padres da OMS5 (NE 3A GR B). O PSA deve ser colhido de preferncia com 4 horas de jejum, na ausncia de infeco do trato urinrio e evitando na

Toque RetalA maioria dos tumores da prstata so localizados na zona perifrica e podem ser detectados atravs do toque retal quando o volume tumoral maior ou igual a 0.2 ml.

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vspera manipulaes prostticas. Quanto maior o valor do PSA maior o risco de CaP como mostra a tabela abaixo6 (NE 2A GR B):

Risco CaP em paciente com PSA < ou = 4.0 ng/mlNvel do PSA (ng/ml) Risco de CaP (%) 0 a 0.5 6.6 0.6 a 1.0 10.1 1.1 a 2.0 17.0 2.1 a 3.0 23.9 3.1 a 4.0 26.9

exceder 0.4 ng/ml/ano9 (NE 2B GR B). densidade do PSA (PSAd) > 0.15 sugere CaP (clculo dividindo o PSA pelo volume prosttico mensurado pelo ultra-som transretal)10 (NE 2A GR B). Portanto a deciso de realizar uma bipsia de prstata deve ser inicialmente avaliada com base nos resultados do toque retal e PSA, mas deve tambm levar em conta mltiplos fatores, entre eles: relao PSA livre/total, idade, velocidade do PSA, densidade do PSA, histria familiar, etnia, histria de bipsia prvia e comorbidades11 (NE 5 GR D).

Catalona et al. demonstraram que com PSA entre 2.5 e 4.0, 50% dos indivduos progrediram com PSA > 4.0 em 4 anos e 1/3 destes apresentaram elevao rpida do PSA e um tumor extenso. O valor exato para a realizao de bipsia de prstata ainda no foi determinado mas valores maiores que 2.5 ng/ml so usualmente empregados em indivduos abaixo de 60 anos7 (NE 2B GR B). Ento, algumas modificaes na avaliao do PSA foram sugeridas com a inteno de melhorar a especificidade no diagnstico precoce do CaP: relao PSA livre/total: foi usada para

Bipsia Prstata Tcnica da BipsiaA bipsia guiada por US o padro-ouro e, embora a via transretal seja usada na maioria das vezes a via transperineal tambm pode ser utilizada. O ndice de deteco so comparveis12 (NE 1B GR A). Alm disso, o acesso perineal muito til em situaes especiais como aps amputao do reto. O toque retal deve, idealmente, preceder o exame com US; Antibioticoterapia: apesar de existirem

estratificar o risco de CaP quando PSA est entre 4 e 10 ng/ml mostrando que quanto menor esta relao, maior o risco de CaP. Estudo demonstrou CaP em 56% dos pacientes com relao < 0.10 e somente em 8% dos homens com relao > 0.258 (NE 2A GR B). velocidade do PSA total > 0.75 ng/ml

trabalhos demonstrando maior resistncia bacteriana, a ciprofloxacina ainda a droga de escolha (oral na dosagem de 500 mg a cada 12 horas, iniciando uma hora antes do procedimento e uso por 3 dias)13 (NE 1B GR A). Preparo intestinal: foi utilizado siste-

(variao anual do nvel srico do PSA total de preferncia colhido com o mesmo kit). Quando o PSA est entre 2.5 e 4.0 ng/ml sua velocidade no deve

maticamente no passado, no indispensvel na atualidade14 (NE 3B GR B). Anestesia: o bloqueio peri-prosttico

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guiado com USTR muito utilizado e no h diferena se o bloqueio apical ou basal15 (NE 1B GR A). Instilao intrarretal de anestsico local bem inferior infiltrao peri-prosttica e a utilizao de sedao tambm muito utilizada e oferece conforto para o paciente e facilita a execuo pelo mdico16 (NE 1B GR A). Nmero de fragmentos: um total de 12

fragmentos representativos de toda a glndula, incluindo sistematicamente as faces postero-laterais dividindo em 3 regies (base, mdio e pice) e das reas suspeitas quando estas identificadas pelo toque ou USTR. Utilizando o nomograma de Viena (correlao com idade e volume prosttico) o ndice de deteco passou a 36.7% comparado com 22% na primeira bipsia no grupo controle17 (NE 3B GR C). Complicaes:

bipsias devem ser realizadas para casos selecionados devido sua baixa positividade e maiores ndices de complicaes19 (NE 2B GR B). No h consenso quanto ao exato nmero de fragmentos na re-bipsia, entretanto, mais da metade dos diagnsticos foi feita nos novos fragmentos, alm das sextantes. A coleta de mais fragmentos (bipsia estendida ou de saturao), alm de aumentar a chance de positividade, fornece melhores dados sobre a extenso extracapsular20 (NE 2B GR B). O momento ideal de uma re-bipsia incerto e depende do resultado histolgico da primeira bipsia e do nivel de suspeita de CaP (PSA bem alto ou em rpida elevao, toque retal suspeito, histria famliar). Recomenda-se, preferencialmente, realizar a nova bipsia aps pelo menos seis semanas da anterior. No h maior ndice de complicaes quando seguidas tais recomendaes21 (NE 2B GR B). PIN: a neoplasia intra-epitelial prost-

Complicaes das bipsias de prstata18Complicaes Hemospermia Hematria Sangramento retal Prostatite / Epididimite Febre / Urosepse % bipsias 37.4 14.5 2.2 1.7 1.1

tica (PIN) no deve ser mais considerada isoladamente como indicador de re-bipsia22 (NE 2B GR B). ASAP: as alteraes na bipsia com-

Re-BipsiaEmbora a maioria dos tumores seja detectada na 1 bipsia, 70 a 80% dos pacientes deixam dvidas quando esta resulta negativa. Djavan et al. demonstraram que com PSA entre 4 e 10 ng/ml a positividade da 1 a 4 bipsia vai decrescendo (22%, 10%, 5% e 4%) demonstrando que a 3 e 4

patvel com proliferao atpica de pequenos cinos (ASAP) continuam a estar associado com risco maior de CaP (at 40% positividade na re-bipsia) e so indicativos de re-bipsia. Deve-se colher fragmentos principalmente da regio anteriormente diagnosticada como ASAP22 (NE 2B GR B). Ressonncia Nuclear Magntica: se per-

siste a suspeita clnica de CaP mesmo com bipsias negativas podemos utilizar da Ressonncia Nuclear Magntica com

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espectroscopia para tentar identificar reas suspeitas com sensibilidade de 86% e especificidade de 94% para identificar focos de cncer > 0.5 ml23 (NE 2C GR B).

Resseco Transuretral da Prstata (RTuP)O uso da RTUP para diagnstico deve ser considerado nos casos de bipsias repetidas negativas com persistncia de elevao no PSA e/ou toque suspeito em pacientes com sintomas obstrutivos (suspeita tumor na zona de transio), apesar do seu baixo ndice de deteco de aproximadamente 8%25 (NE 2A GR B).

Bipsia da Zona de TransioApresenta uma baixa taxa de deteco (1.8%) e no melhora a positividade das re-bipsias e portanto no deve ser realizada24 (NE 2C GR B).

RecomendaesINDICAES DE BIPSIA

presena de ndulo prosttico detectado no toque retal nveis elevados de PSAt (acima de 4.0 ng/mL) e velocidade >0.75 ng/ml/ano indivduos mais jovens (abaixo dos 60 anos) com PSAt acima de 2.5 ng/ml e velocidade do PSA > 0.4 ng/ml/ano densidade do PSA (PSAd > 0.15)INDICAES DE RE-BIPSIA

NE 1A GR A NE 2A GR B NE 2C GR B NE 2C GR B NE 1A GR A NE 2B GR B

PSA persiste em elevao seguindo os critrios anteriormente citados da cintica do PSA Proliferao atpica de pequenos cinos (ASAP) na bipsia anterior

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patologia doCnCer de prstata

Bipsia de prstata1. Envio do material de bipsia Os frag-

do bloco de parafina para que seja possvel a realizao de tcnicas complementares (imuno-histoqumica) se necessrio.

mentos devem ser enviados em frascos separados designando a sua localizao. Devem ser colocados imediatamente em frascos contendo formol a 10% evitando o seu ressecamento. A marcao com tinta nanquim da sua poro perifrica desnecessria, pois no auxilia a identificao do comprometimento do tecido extraprosttico pela neoplasia.2. Exame macroscpico Deve ser descri-

AchadosNeoplasia intraepitelial prosttica (PIN) O patologista deve descrever apenas a neoplasia intraepitelial de alto grau que a nica leso reconhecidamente pr-maligna da prstata. O nmero de fragmentos comprometidos pela leso tem sido descrito por alguns autores como importante pois se relaciona com diagnstico de cncer em re-bipsias2. Este diagnstico feito em 4 a 16% dos casos e o diagnstico de cncer em bipsia repetida tem sido descrito em 13 a 25%3,4 (NE 3B GR B ). Alguns autores argumentam que esses nmeros so significativos enquanto outros acham irrelevantes, pois essas propores so semelhantes quelas encontradas aps uma bipsia de caractersticas benignas. O exame imuno-histoqumico (IH) nessas ocasies desnecessrio, pois na grande maioria das vezes o diagnstico claro e no necessita de exames complementares diferentemente da proliferao de pequenos cinos (ASAP).

to o tamanho de cada fragmento, pois existe uma correlao entre a extenso do fragmento e o encontro do carcinoma1. O patologista deve acondicionar um fragmento por bloco garantindo que ele esteja o mais plano possvel na superfcie para que no se deixe examinar nenhuma de suas pores. Se forem enviados vrios fragmentos em um mesmo frasco, recomenda-se que cada bloco contenha no mximo 3 fragmentos.3. Exame microscpico Trs nveis de-

vem ser representados em cada lmina, porm deve-se evitar um desgaste excessivo

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Proliferao atpica de pequenos cinos (ASAP) No uma entidade em si e alguns preferem a denominao de glndulas atpicas, suspeito para cncer, malignidade no pode ser definitivamente excluda. Trata-se de leso suspeita para o diagnstico de cncer cujos critrios histolgicos so insuficientes para concluso definitiva. Existem diversos mimetizadores de cncer ou o tumor pode estar escassamente representado na bipsia. Nesses casos obrigatria a realizao do exame IH com uso de marcadores das clulas basais. A glndula normal, no tumoral tem uma camada de clulas secretoras e uma camada de clulas basais que expressam citoqueratina de alto peso molecular e protena p63. A glndula tumoral no possui a camada basal, assim no existe a marcao, o que auxilia enormemente o patologista na definio do diagnstico. Em estudo recente demonstramos que aps a IH o diagnstico possvel de ser concludo em mais de 70% das vezes, evitando uma re-bipsia5. Todos os pacientes com diagnstico de ASAP devem sofrer uma re-bipsia caso o patologista mantenha este diagnstico mesmo aps o exame IH. Neste caso o achado de cncer na re-bipsia gira em torno de 40 a 50% e feito geralmente na primeira re-bipsia3,7 (NE 1A GR A). Cncer O cncer de prstata diagnosticado em 1/4 a 1/3 das bipsias. O fator prognstico mais importante a graduao histolgica de Gleason. Baseia-se em um escore onde so considerados os dois padres predominantes que resultam uma soma. So cinco padres nomeados de 1 a 5 que resultam em uma somatria de 2 a 10, sendo o 2 o mais bem diferenciado e o 10 o menos diferenciado e mais agressivo. O grau de Gleason dado em nmeros

arbicos e o resultado da soma est a frente dos nmeros que compe a equao entre parnteses. O primeiro nmero o mais representado na lmina e o segundo o padro secundrio. O ltimo consenso da International Society of Urologic Pathology (ISUP) valoriza o grau mais grave na bipsia tentando evitar a subgraduao, uma ocorrncia frequente. Assim uma bipsia que tenha um padro primrio 3 com uma poro menor, porm significativa 4 deve ser considerado 7 (4 + 3). Da mesma forma se houver um padro 5 mesmo que pequeno ele deve ser parte da soma como o padro secundrio8,9 (NE 1A GR). O grau de Gleason informado mesmo em tumores muito pequenos. Quando o tumor est presente em apenas 1 fragmento de bipsia o grau de Gleason deve ser dobrado. Alguns recomendam a avaliao do Gleason em cada fragmento individual enquanto outros consideram um Gleason final aps o exame de todos os fragmentos. Estudo recente mostra que essa segunda anlise se correlaciona melhor com os achados da prostatectomia radical10. Entretanto, tem-se discutido a terapia focal que trataria o tumor ndice, ou seja, aquele com maior grau de agressividade. Desse modo se houver um tumor bilateral com um componente bem diferenciado em um dos lobos da prstata, essa informao deve ser dada. Adenocarcinomas grau 2 a 4 so extremamente raros na bipsia de prstata e devem ser analisados com extrema precauo. A segunda informao importante a quantificao do volume tumoral. Esta deve ser dada em nmero ou porcentagem de fragmentos positivos em relao ao total de fragmentos de bipsia. Deve ser informada a extenso daquele fragmento mais acometido por tumor e por fim a mdia aritmtica da porcentagem total de tumor em todos os

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fragmentos analisados. Todas essas medidas se relacionam com o estadiamento e comportamento do tumor. Alguns autores informam o volume tumoral em milmetros11,12,13 (NE 2B GR B). A terceira informao a presena ou ausncia de invaso perineural. Este achado encontrado por volta de 20% dos casos de cncer e se correlaciona com tumor no rgo-confinado e com recidiva bioqumica14 (NE 3B GR B). Outros achados Existe uma srie de outros achados que no tem significado clnico, mas so referidos, pois, de algum modo podem contribuir com algumas anormalidades nos nveis de PSA ou toque suspeito de cncer. Assim atrofia, hiperplasia ps atrfica, inflamao ou prostatite so alguns achados que so descritos pelo patologista mas no tm nenhum significado clnico conhecido. Um diagnstico que no deve ser confundido com ASAP a adenose ou hiperplasia adenomatosa atpica. Essa uma leso benigna que no necessita de estudos especiais. Bipsia de prstata ps-radioterapia A recidiva local do cncer de prstata ps-radioterapia deve ser demonstrada por bipsia antes da introduo de terapia de salvamento. No se recomenda a bipsia em perodo inferior a 24 meses, pois 30% das bipsias positivas realizadas nos primeiros 12 meses tornam-se negativas aos 24 meses. A bipsia de prstata realizada na suspeita de recidiva ps-radioterapia tem peculiaridades morfolgicas importantes que devem ser salientadas para que se evitem resultados falso-positivos. Anormalidades desencadeadas pela ao da radiao podem confundir o patologista sendo as mais caractersticas a exuberante atipia citolgica das clulas epiteliais

glandulares e o aspecto espiculado das glndulas. O patologista deve procurar o padro infiltrativo das glndulas podendo ainda lanar mo da imuno-histoqumica com o uso dos marcadores das clulas da camada basal que estaro presentes no tecido benigno e ausentes no adenocarcinoma. Alguns autores advogam que o escore de Gleason no seja informado quando existem alteraes actnicas afetando o tumor recorrente15 (NE 2B GR B).

Patologia do espcime cirrgico (prostatectomia radical)1. Processamento da pea cirrgica A

avaliao da pea tem como objetivo a caracterizao da gravidade da neoplasia onde devem ser analisados com cuidado o grau de diferenciao histolgica, o estadiamento e o status das margens. A incluso de toda a prstata para estudo histolgico no prtica de rotina devido aos custos elevados e alguns estudos j demonstraram que a avaliao de cortes intercalados ou a anlise de toda a zona perifrica e parcial da zona central se equivalem a incluso de todo o espcime16. Devem ser descritos o tamanho, o peso e o volume da prstata depois de amputadas as vesculas seminais. A glndula deve ter suas margens pintadas com tinta nanquim para a anlise de comprometimento das margens. Devem ser representadas as margens do colo vesical e pice da prstata na forma de cone e aps a separao dos lobos direito e esquerdo tendo como guia a uretra, cortes transversais da glndula so realizados e includos em cassetes separados. As vesculas seminais so cortadas longitudinalmente, garantindo a incluso de toda a zona mais proximal, de implantao na glndula, mais comumente comprometida pelo carcinoma. Em

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relao aos linfonodos, o exame de congelao desnecessrio, pois o ndice de positividade de apenas 0,5%. O patologista deve dissecar os linfonodos em meio a gordura e separadamente incluir todo o tecido adiposo restante onde existem linfonodos no identificados macroscopicamente, garantindo assim uma tima avaliao da linfadenectomia obturadora17.2. Exame microscpico De novo o pa-

rmetro prognstico mais importante o grau histolgico de Gleason. Do mesmo modo so considerados os padres primrio e secundrio que compem uma soma. Muitos consideram importante a proporo do componente mais indiferenciado, assim essa informao deve ser fornecida pelo patologista. Em estudo conduzido por Stamey et al. observou-se que para cada incremento de 10% do padro 4 de Gleason havia um igual decrscimo da sobrevida livre de recidiva bioqumica (SLRB). Deste modo um paciente com carcinoma Gleason 6 (3 + 3) sem nenhum componente 4 teria 100% de SLRB em 10 anos enquanto um Gleason 6 (3 + 3) com 10% de padro 4 teria 90% e assim sucessivamente18. Tambm deve ser informada a presena do padro tercirio de Gleason. A presena de 5% de um padro indiferenciado, 5 de Gleason torna um tumor Gleason 7 agressivo, com comportamento semelhante aos tumores Gleason 819 (NE 3A GR B). Uma proposio recente considerar a presena deste componente tercirio no momento de anlise dos nomogramas sendo, por exemplo, um adenocarcinoma de Gleason 6 (3 + 3) com um componente tercirio 4 considerado 6,520. O segundo parmetro prognstico o volume tumoral, que pode ser avaliado em porcentagem ou centmetros cbicos.21,22 (NE 3B GR B). Estudos recentes mostram

que a avaliao da porcentagem se relaciona mais com o comportamento da doena do que o volume em centmetros cbicos. O patologista pode estimar o volume do tumor durante a avaliao microscpica das lminas, mas recomenda-se a marcao com tinta para uma anlise mais correta. A falta de marcao costuma superestimar o volume. A informao seguinte o comprometimento das margens. O colo vesical raramente comprometido por tumor, sendo as margens mais frequentemente positivas aquelas laterais e o pice da prstata. Uma margem lateral positiva no muda o estadiamento do tumor, no sendo considerado um tumor pT3a. Este estdio s considerado quando existe franca invaso do tecido adiposo extra prosttico. O tumor confinado com margem positiva denominado pT2+. Para afirmar a positividade da margem cirrgica o patologista deve ver o tumor marcado com a tinta nanquim. Alguns estudos tm mostrado que a extenso em milmetros da margem comprometida, assim como o grau de Gleason nessa regio tem significado prognstico23,24 (NE 4 GR 4). Assim sugere-se que essas informaes sejam relatadas no laudo. Em relao ao estadiamento TNM houve uma mudana na edio recente sendo que o comprometimento microscpico da margem do colo vesical considerada como doena pT3a em substituio a pT4 da metodologia anterior25,26 (NE 1B GR A). A presena de invaso perineural na pea cirrgica achado comum e no tem significado prognstico. A invaso vascular fator de mau prognstico. As vesculas seminais so consideradas invadidas quando o tumor infiltra francamente seu tecido fibromuscular caracterizando um tumor pT3b. Caso haja tumor na adventcia da vescula seminal ela considerada negativa e o tumor estadiado

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pT3a. Em relao aos linfonodos as evidncias sugerem que o tamanho da metstase tem relao com o prognstico, assim o patologista deve informar o seu tamanho em milmetros. Adenocarcinoma identificado em meio ao tecido adiposo includo deve ser considerado N+17. obrigatria a classificao pTN no laudo antomo-patolgico, sendo dispensvel a denominao MX na no comprovao de doena metasttica a distncia26. Informaes adicionais podem ser fornecidas como o tipo histolgico se diferente do adenocarcinoma

convencional (ductal, mucinoso, anel de sinete, pequenas clulas, basal etc.) e a presena de invaso vascular.1. Recomendaes referentes ao

processamento da bipsia de prstata Enviar fragmentos em formol 10% em frascos separados, designados quanto a sua localizao Incluir no mximo 3 fragmentos em cada bloco de parafina. Representar 3 nveis de corte em cada lmina

2. Recomendaes referentes ao relatrio antomo-patolgico da bipsia de prstataAchados Cncer Graduao de Gleason Nmero de fragmentos acometidos, proporo de comprometimento de cada fragmento individual, proporo total de tumor em todos os fragmentos Tipo histolgico quando no convencional (pequenas clulas, ductal, aspecto em anel de sinete, mucinoso, sarcomatide, basal). Presena ou ausncia de invaso perineural Localizao e distribuio do tumor Benigno Neoplasia intraepitelial de alto grau (PIN) Glndulas atpicas suspeitas para o diagnstico de cncer (ASAP) Atrofia, inflamao crnica, inflamao aguda, granuloma, adenose (hiperplasia adenomatosa atpica). Ausncia de malignidade. Nmero e localizao dos fragmentos comprometidos. Obs. No se relata neoplasia intraepitelial de baixo grau. No isoladamente indicao de re-bipsia. B Descrio e recomendao Grau de recomendao A B

B

Nova bipsia em 3 a 6 meses

A

O patologista deve informar o local da leso Uso da tcnica imuno-histoqumica na tentativa de definir o diagnstico, evitando a agresso e os custos de uma nova bipsia C

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3. Recomendaes referentes

ao exame macroscpico e processamento do espcime cirrgico da prostatectomia radical A incluso de toda a prstata prefervel para avaliao das variveis de importncia prognstica Toda superfcie da prstata deve ser pintada com tinta nanquim para avaliao das margens cirrgicas

O colo vesical e pice da prstata devem ser analisados separadamente e includos na forma de cone As vesculas seminais devem ter includa sua rea de insero na prstata Alm da incluso dos linfonodos dissecados deve ser colocado todo o tecido adiposo enviado como linfonodos da fossa obturadora

4. Recomendaes referentes a patologia do cncer de prstata no espcime de prostatectomia radical.Caractersticas Graduao histolgica Descrio e recomendao Escore de Gleason - Informar o padro de Gleason primrio, secundrio Informar a presena de Gleason tercirio - A informao das porcentagens dos diferentes padres opcional - A informao das porcentagens dos diferentes padres opcional Estadiamento patolgico Comprometimento de margens cirrgicas TNM2010 Local Extenso Escore de Gleason na rea de margem positiva Porcentagem de tumor, volume em centmetros cbicos ou a avaliao da maior extenso do tumor em centmetros. Multicentricidade e lobo predominantemente comprometido Nmero de linfonodos comprometidos Maior extenso de tumor em centmetros Vesculas seminais Modo de comprometimento das vesculas seminais B Grau de recomendao

A

A B C B C A C C

Volume tumoral Localizao do tumor Comprometimento de linfonodos da fossa obturadora

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Referncias1. Iczkowski KA, Casella G, Seppala RJ, Jones GL, Mishler BA, Qian J, et al. Needle core length in sextant biopsy influences prostate cancer detection rate. Urology 2002;59:698-703. 2. Merrimen JL, Jones G, Srigley JR. Is high grade prostatic intraepithelial neoplasia still a risk factor for adenocarcinoma in the era of extended biopsy sampling? Pathology. 2010;42:325-9. 3. Epstein JI, Herawi M. Prostate needle biopsies containing prostatic intraepithelial neoplasia or atypical foci suspicious for carcinoma: implications for patient care. J Urol. 2006;175:820-34. 4. Bostwick DG, Liu L, Brawer MK, Qian J. High-grade prostatic intraepithelial neoplasia. Rev Urol. 2004;6:171-9. 5. Leite KRM, Srougi M, Saudo A, DallOglio M, Nesrallah A, Antunes AA, et al. The use of immunohistochemistry for diagnosis of prostate cancer. Int Braz J Urol. 2010;36:583-90. 6. Leite KR, Camara-Lopes LH, Cury J, DallOglio MF, Saudo A, Srougi M. Prostate cancer detection at rebiopsy after an initial benign diagnosis: results using sextant extended prostate biopsy. Clinics (So Paulo). 2008;63:339-42. 7. Epstein JI, Potter SR. The pathological interpretation and significance of prostate needle biopsy findings: implications and current controversies. J Urol. 2001;166:402-10. 8. Epstein JI, Allsbrook WC Jr, Amin MB, Egevad LL; ISUP grading committee. The 2005 International Society of Urologic Pathology (ISUP) Consensus Conference on Gleason grading of Prostatic Carcinoma. Am J Surg Pathol 2005;29:1228-42. 9. Rubin MA, Dunn R, Kambham N, Misick CP, OToole KM. Should a Gleason

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estadiaMentodo CnCer de prstata

IntroduoA avaliao da extenso do cncer de prstata (CaP) deve ser individualizada e normalmente utiliza exame de toque retal (TR), dosagem de antgeno prosttico especfico (PSA), o padro de Gleason, o nmero de fragmentos positivos e a porcentagem da amostra envolvida pelo cancer na bipsia. Cintilografia ssea, complementada com a tomografia computadorizada (TC) ou ressonncia magntica (MRI) e radiografia do trax esto indicados em situaes especficas nas quais seus resultados influenciaro diretamente a deciso de tratamento1.

No h relao direta entre os nveis sricos de PSA e o estgio clnico e patolgico do tumor (3-5). Uma combinao de nveis sricos de PSA, pontuao de Gleason na bipsia e TR tem provado ser mais til na predio do estdio patolgico final do que os parmetros individuais isoladamente6 (NE 2 GR B). A relao PSA livre/total pode predizer estdio patolgico favorvel em um subgrupo de pacientes onde TR normal e o PSA total 4,1-10,0 ng/mL7.

ultra-sonografia trans-retal (uSTR)O mtodo mais comumente utilizado para a visualizao da prstata USTR. No entanto, apenas 60% dos tumores so identificados com USTR. A combinao de TR e USTR pode detectar CaP T3a com mais preciso do que qualquer mtodo isolado8 (NE 2 GR B). USTR no capaz de determinar a extenso do tumor com preciso suficiente para ser recomendada para uso rotineiro. Cerca de 60% dos tumores pT3 no sero detectados no pr-operatrio por USTR9 (NE 3 GR B). Ultra-som tridimensional (US-3D) um mtodo no-invasivo que reproduz

Estadio tumoral (T)Na avaliao do estgio do tumor local a distino entre doena intracapsular (T1T2) e extracapsular (T3-T4) tem o impacto mais profundo sobre as decises de tratamento. TR subestima a extenso do tumor, uma correlao positiva entre TR e estgio patolgico do tumor ocorre em torno de 50% dos casos2 (NE 3 GR B). No entanto, exames mais detalhados (imagem) so recomendados somente em casos selecionados, quando afetam diretamente a deciso de tratamento.

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imagens do volume total de estruturas slidas, com uma acurcia de 91%.10 Maior sensibilidade para a deteco do cncer tem sido obtida com a adio de Doppler colorido e contraste: a presena ou ausncia de vasos que atravessam a cpsula prosttica podem determinar extenso extracapsular (EEC), sendo considerado um sinal preditivo significativo11,12. A diferenciao entre os tumores T2 e T3 no deve ser baseada apenas em USTR, pois amplamente operador dependente,13,14 alm de no se ter demonstrado superioridade ao TR na predio de doena rgo-confinada15,16. Invaso das vesculas seminais (IVS) fator preditivo de recidiva local e doena distncia e sua bipsia pode ser utilizada para aumentar a preciso do estadiamento pr-operatrio,17 reservada para pacientes com um risco substancial de invaso das mesmas, quando pode modificar a conduta (estadio clnico > T2a, PSA > 10ng/mL)18,19 (NE 3 GR C). Pacientes com qualquer uma das bipsias da base prosttica positiva para cncer so mais propensos a ter bipsia de vescula seminal positiva20 (NE 3 GR B). O escore de Gleason da bipsia, nvel srico de PSA e o estdio clnico so preditores independentes de caractersticas patolgicas adversas aps a prostatectomia radical (PR). Dentre os parmetros analisados na bipsia prosttica, o percentual de tecido com cncer preditor de margens cirrgicas positivas, IVS e doena no rgo-confinada21 (NE 3 GR C). Um aumento do nmero de fragmentos de bipsias com tumor prev independentemente EEC, margem cirrgica e invaso dos linfonodos22 (NE 3 GR C). Pode ser til correlacionar o escore de Gleason da bipsia com o estadio patolgico final: cerca de 70% dos pacientes tm doena

localizada quando o escore de Gleason da bipsia 623. A TC e a RM no so suficientemente confiveis na avaliao de invaso local do tumor24-26.

Ressonncia magntica (RM)RM com coil endorretal (RM-e) pode permitir maior preciso no estadiamento local, complementando as variveis clnicas atravs de caracterizao da anatomia zonal da prstata e de alteraes moleculares espectroscopia27,28. Quando comparada ao TR e achados da bipsia a RM-e, em casos selecionados, incrementa significativamente o estadiamento local do CaP29, em particular na identificao pr-operatria de EEC e IVS, quando interpretados por radiologistas experientes 30-32 e pode ter impacto sobre a deciso de preservar ou ressecar o feixe neurovascular (FNV) no momento da cirurgia33-35 (NE 3 GR C). Quando avaliada a capacidade de prever doena rgo-confinada, a contribuio da RM-e para nomogramas de estadiamento foi significativa em todas as categorias de risco, sendo o maior benefcio observado em pacientes de risco intermedirio e alto36 (NE 2 GR B). A combinao de RM com contraste dinmico proporciona superioridade no estadiamento de CaP em comparao com qualquer tcnica independente37 (NE 3 GR C). Ressonncia magntica com espectroscopia (RM-s) permite a avaliao do metabolismo do tumor, mostrando as concentraes relativas de citrato, colina, creatinina e poliaminas. Diferenas nas concentraes destes metablitos permitem melhor localizao do tumor na zona perifrica, aumentando a preciso da deteco de EEC, diminuindo a variabilidade inter observador38. Alm disso, foram demonstradas correlaes entre o padro de sinais metablicos e Gleason

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patolgico, sugerindo a possibilidade de avaliao no invasiva da agressividade do CaP39. So limitantes da RM-e/s: sinalizao relacionada hemorragia ps-bipsia, alteraes inflamatrias da prstata, variabilidade inter e intra-examinador (NE 3 GR C).

Tomografia computadorizada (TC)A acurcia da tomografia por emisso de psitrons 11C-colina (PET) no estadio local (pT2 e pT3a-4) cerca de 70%, porm tende a sub-estadiar o CaP e tem valor limitado no CaP clinicamente localizado40 (NE 2 GR B).

Estadio nodal (N)Tem maior importncia em casos em que tratamentos potencialmente curativos so planejados. Elevados valores de PSA, estadios T2b-T3, tumores indiferenciados e invaso tumoral peri-neural tm sido associados a um maior risco de presena de metstases6,41,42 (NE 2 GR C). Os nomogramas podem ser usados para definir um grupo de pacientes com baixo risco de metstases ( trs fragmentos apresentam qualquer componente padro 4 de Gleason, o risco de metstase nodal 20-45%. Para os demais pacientes, o risco 2,5%, reforando a ideia de que estadiamento nodal desnecessrio em pacientes selecionados44. TC e RM apresentam desempenho semelhante na deteco de metstases nos linfonodos plvicos, embora TC parea ligeiramente

superior45 (NE 2 GR B). O limiar em centmetros usado para decidir se um linfonodo suspeito varia entre 0,5 cm e 2 cm. Um limite de 0,8 cm a 1 cm tem sido recomendado como o critrio para o diagnstico de metstases linfonodais46. A puno aspirativa por agulha fina (PAAF) pode fornecer uma resposta decisiva em casos de resultados de imagem suspeita. No entanto, o linfonodo pode ser difcil de acessar devido posio anatmica. Alm disso, a PAAF no altamente sensvel, e uma taxa de falso-negativo de 40% tem sido relatada46 (NE 2 GR C). Em pacientes assintomticos recm-diagnosticados com CaP e nvel srico de PSA 20 ng/ml 8 T2c-T3

0,02 0,03 0,05

RadioterapiaA radioterapia adjuvante PR, em pacientes com doena residual, mais efetiva quando existe baixa contagem de clulas na loja prosttica, sendo que as melhores indicaes se restringem a presena de margem cirrgica positiva e extenso extracapsular, devendo ser realizada precocemente15 (NE 2B GR B). A radioterapia de resgate ou salvamento, habitualmente, realizada quando h recidiva bioqumica, nestes casos a resposta ao tratamento 20% inferior a radioterapia imediata. A aplicao radioterpica no leito cirrgico proporciona uma evoluo livre de recidiva bioqumica de 50 a 88% em cinco anos8 (NE 2 B GR B). Os resultados da radioterapia adjuvante nos pacientes com CaP de alto risco categorizados como pT3N0, mostram uma melhora na sobrevida livre de progresso bioqumica e melhora da expectativa de vida (Tabela 5)16,17,18,19 (NE 2 B GR B).

A deprivao andrognica neoadjuvante PR provocou uma reduo do tamanho (volume) da prstata em 30 a 50%, com queda dos nveis de PSA em 90%. Esta abordagem, com o objetivo de reduzir as possibilidades de margens cirrgicas positivas foi conseguida, como demonstraram os estudos prospectivos. Entretanto, a utilizao desta estratgia de tratamento no proporcionou menor taxa de recorrncia bioqumica nem melhor sobrevida aos homens (Tabela 4)10-14 (NE 2B GR B).

Tabela 5: Radioterapia adjuvante PR no CaP de alto riscoLivre de Progresso N Bolla 16 Thompson 17 Wiegel 18 Thompson 19 1005 425 385 425 Seguimento (anos) 5 10 4,5 13 PR + RxT 74% 64% 72% NR PR 53% 35% 52% NR P < 0,0001 < 0,001 0,015 NR Sobrevida global PR + RxT NS NR NS 59 PR NS NR NS 48 p NS NR NS 0,023

NS= no significativo; NR=no relatado

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O tratamento de homens com CaP localmente avanado (de alto risco) base de radioterapia ou braquiterapia exclusiva parece inadequado, sendo a adio de bloqueio andrognico muito apropriada nos tumores estagio T320 (NE 1B GR A). O beneficio terico da deprivao andrognica neoadjuvante reduzir o volume alvo e tambm aproveitar o potencial efeito sinrgico citotxico da radiao. Os melhores resultados da radioterapia, para tumores localmente avanados, foram demonstrados pelo estudo de Bolla que comparou radioterapia exclusiva com radioterapia associada a bloqueio andrognico antes de iniciar a radioterapia e manteve por trs anos21 (NE 2 B GR B). Estudo de Stephenson et al. que avaliou pacientes que receberam radioterapia de resgate devido recidiva bioqumica ps PR revelou que os pacientes com escore de Gleason < 8

ng/ml, margens cirrgicas positivas, PSA < 2 ng/ml pr radioterapia e tempo de duplicao do PSA > 10 meses e ausncia de vesculas seminais positivas apresentam resposta ao tratamento mais duradouro22 (NE 2 B GR B). A sobrevida em 10 anos parece melhorar com a supresso andrognica prolongada (45%) quando comparada aos que no receberam bloqueio hormonal (32%) mostrando que esta a tendncia atual no tratamento do CaP de alto risco23 (NE 1A GR A). Linfadenectomia Plvica O risco de linfonodos comprometidos no CaP de alto risco varia de 15-40%, devendo ser realizada a linfadenectomia plvica. Nestes casos, de linofonodos comprometidos, aps a prostatectomia radical, deve ser indicada hormonioterapia imediata24 (NE 2 B GR B).

RecomendaesO tratamento do Cncer de prstata localmente avanado multimodal com associaes entre cirurgia, radioterapia e hormonioterapia Linfonodos comprometidos, aps a prostatectomia radical, deve ser indicada hormonioterapia imediata NE 2 B GR B

NE 2 B GR B

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trataMentode resgate aps Cirurgia e radioterapia

IntroduoProstatectomia radical (PR) e radioterapia (RT) externa so tratamentos largamente utilizados e efetivos para cncer de prstata (CaP) localizado. A diminuio da mortalidade por CaP observada nos ltimos anos nos Estados Unidos1 tem sido atribuda ao rastreamento populacional baseado no antgeno prosttico especfico (PSA) e a terapias efetivas, como as citadas acima. Apesar dos bons resultados obtidos com ambas as tcnicas, uma significativa parcela de pacientes pode apresentar recorrncia da doena e necessitar terapias de resgate. Neste trabalho, tratamento de resgate se refere a terapia secundria com inteno curativa aps terapia primria (PR ou RT) com inteno curativa.

duas situaes. A importncia de definir RB identificar precocemente pacientes com falha teraputica e selecionar aqueles para quem terapia de salvamento possa ou deva ser indicada6 . Portanto, o estado da doena identificado por determinada definio de RB deve estar associado a desenvolvimento de metstases ou a mortalidade cncer-especfica para que seja clinicamente significativo.

Definio de recorrncia bioqumica ps-prostatectomia radicalA definio de RB mais comumente utilizada um nvel srico de antgeno prosttico especfico (PSA) > 0,2 ng/ ml, seguido de uma nova dosagem confirmatria6 . Em pacientes com RB nestes nveis aps PR, verificou-se que cerca de 1/3 apresentar metstases em mediana de 8 anos aps a deteco da RB, e cerca de 40% morrer em mediana de 5 anos aps o desenvolvimento de metstases2 (NE 2B GR B). Portanto, nem todo paciente com nveis de PSA > 0,2 ng/ml apresentar metstase ou mortalidade. Alguns autores, consequentemente, preconizam uma definio operacional de RB > 0,4 ng/ml para

Tratamento de resgate aps prostatectomia radicalAps PR, cerca de 30% dos pacientes apresentar recorrncia bioqumica (RB)2,3,4 (NE 2B GR B). Sem tratamento, cerca de 45% destes pacientes morrer em 15 anos devido ao CaP5 (NE 2B GR B). RB pode representar recorrncia local ou sistmica da doena, sendo necessrio diferenciar as

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relato de desfechos aps PR7 (NE 2B GR B). Nveis de PSA ultrassensvel > 0,03 ng/ ml parecem identificar aqueles pacientes que apresentaro RB e, mesmo, maior taxa de mortalidade8, mas a utilidade clnica do PSA ultrassensvel ainda no est estabelecida (NE 2B GR B). Um aspecto importante relativo RB o padro de recorrncia, se local e sistmica. Infelizmente, no h uma maneira consistente de se diferenciar estes dois estados da doena. De maneira geral, nveis de PSA persistentes aps PR, alta velocidade do PSA ps-operatrio e tempos de duplicao do PSA (PSADT) curtos no ps-operatrio representam doena sistmica oculta9,10 (NE 2C GR B). O tempo decorrido desde a cirurgia at a RB e o grau de diferenciao tumoral so teis na diferenciao entre recorrncia local e sistmica10,11 (NE 2C GR B). A cintica do PSA parece ser particularmente importante, j que pacientes com PSADT > 15 meses tem baixa probabilidade de mortalidade cncer-especfica, enquanto que aqueles com PSADT < 3 meses tem curta sobrevida e maior probabilidade de doena sistmica5,12 (NE 2B GR B). At metade dos pacientes com RB pode ter inicialmente doena local ou regional, e talvez ter benefcio com radioterapia13 (NE 2C GR B). Um modelo matemtico (nomograma) que incorpora diversas variveis pr e ps-operatrias para predizer desfecho de RT de resgate ps-PR pode ser utilizado para estimar o padro da recorrncia14.

Radioterapia adjuvante imediataOs fatores de risco para RB ps-PR so margens cirrgicas positivas, invaso de vescula seminal, escore de Gleason alto, PSA pr-operatrio alto e PSA mensurvel ps-RP2,15,16 (NE 2C GR B). Pacientes com tumores pT3 e/ou com margens cirrgicas positivas apresentam alto risco para recorrncia local. Trs estudos prospectivos e randomizados merecem meno no que se refere a RTA ps-operatria em pacientes com CaP estgio clnico < T2 e estgio patolgico T3. O estudo europeu EORTC 22911 randomizou 1005 pacientes com tumores pT3 (comprometimento capsular e/ou invaso de vesculas seminais) ou tumores com margem cirrgica positiva para observao (n=503) ou RT imediata ps-operatria (n=502), no perodo de 1992 a 200117. RT convencional de 60 Gy foi iniciada em uma mediana de 90 dias aps a cirurgia e o seguimento se deu por uma mediana de 5 anos. Sobrevida livre de progresso bioqumica e sobrevida livre de progresso clnica foram significativamente maiores no grupo irradiado (p 2 ng/ml acima do nadir do PSA aps RT externa com ou sem

terapia hormonal, sendo a data da recorrncia aquela do exame que identificou o aumento33. O mesmo consenso recomendou que a definio original da ASTRO fosse usada somente para RT realizada na ausncia de terapia hormonal33. Cerca de metade dos pacientes submetidos a RT poder ter progresso da doena em 10 anos aps o tratamento e 20 a 50% dos pacientes que apresentam RB desenvolvero metstases de em 5 e 10 anos aps a deteco de RB34 (NE 2B GR B). Ademais, 15% apresentar mortalidade cncer-especfica em uma mediana de 7 anos aps a RB35 (NE 2C GR B). No contexto de RB aps RT, a cintica do PSA tambm auxilia na determinao de recorrncia local ou sistmica. PSADT curto est significativamente associado a risco maior de progresso metasttica, mortalidade cncer-especfica, e menor sobrevida global, especialmente na RB com PSADT < 3 meses12,36,37 (NE 2B GR B). PSADT curto sugere, portanto, recorrncia sistmica e no local. No h necessidade de se realizar bipsia prosttica para confirmao de recorrncia local. No entanto, recomenda-se sua realizao em pacientes candidatos a tratamento de resgate aps RT. A bipsia no deve ser realizada antes de 2 anos aps a RT, j que 1/3 de bipsias positivas aos 12 meses aps a RT se convertero em bipsias negativas aos 24 a 30 meses38 (NE 2B GR B).

Resgate ps-radioterapiaAlgumas modalidades de tratamento de resgate podem ser oferecidas na falha do tratamento radioterpico, tais como, braquiterapia de salvamento (aps RT externa), terapias minimamente invasivas (crioablao e ultrassom focado da alta

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intensidade), e prostatectomia radical de salvamento (PRS). A ltima modalidade de resgate ser abordada neste trabalho. PRS tradicionalmente associada a maus resultados funcionais e oncolgicos. Resultados mais animadores tem sido relatados em sries mais recentes, apesar de que a PRS continua sendo uma cirurgia tecnicamente desafiadora. Cerca de 1/3 a metade dos pacientes submetidos a PRS apresenta complicaes clnicas e cirrgicas, dentre elas, infeco urinria, esclerose de colo vesical, reteno urinria, fstula urinria, abscesso e leso de reto39 (NE 2C GR B). O perfil da doena em pacientes submetidos a PRS est mudando na era PSA, com diminuio dos nveis mdios de PSA pr-PRS e aumento da proporo de pacientes com doena localizada40. Este fato pode favorecer os resultados oncolgicos, j que a sobrevida livre de progresso da doena em 5 anos para pacientes com PSA < 10 ng/ml e/ou doena confinada ao rgo (pT2) em torno de 60-80%, o que sugere que o tratamento de resgate deve ser implementado precocemente aps deteco da RB40,41 (NE 2B GR B). Escore de Gleason > 7 tem impacto negativo na sobrevida livre de doena e na sobrevida cncer-especfica40,42 (NE 2B GR B). As taxas de continncia observadas aps PRS nas maiores sries contemporneas situam-se

em torno de 50%40,41 (NE 2B GR B). Apesar de contemporneas, parte dos pacientes tratados nestas sries provem da era pr-PSA e o tratamento radioterpico no envolvia as modernas tcnicas atualmente utilizadas. Uma srie recente de casos de PRS realizada em 55 pacientes entre 2004 e 2008, aps RT com tcnicas modernas, demonstrou resultados oncolgicos e funcionais bastante satisfatrios43. Doena rgo-confinada foi encontrada em 73% dos pacientes e margens cirrgicas positivas somente em 11%. Houve 2 casos de leso de reto e esclerose do colo vesical ocorreu em 11% dos casos. A taxa de continncia urinria foi de 80% em um ano. Os resultados atuais de PRS podem ser melhores do que os observados em sries pregressas, devido ao uso de tcnicas radioterpicas mais avanadas no tratamento primrio e ao tratamento mais precoce das RB ps-RT. Apesar de ainda estar associada a complicaes cirrgicas, PRS um tratamento de resgate que proporciona resultados oncolgicos e funcionais satisfatrios a um grupo selecionado de pacientes, caracterizado por expectativa de vida > 10 anos, CaP de baixo risco pr-RT, doena confinada prstata (< cT2), PSA pr-PRS < 10 ng/ml, escore de Gleason < 7, intervalo longo at RB, PSADT > 12 meses40,41,42,44 (NE 2B GR B).

RecomendaesRB ps-PR definida como PSA > 0,2 ng/ml RB ps-PR e ps-RT com PSADT < 3 meses est associada a sobrevida mais curta e recorrncia sistmica RT adjuvante imediata ps-PR em pacientes pT3N0 e/ou com margens positivas melhora sobrevida global, sobrevida livre de RB e sobrevida livre de progresso clnica RT de salvamento ps-PR em pacientes pT3N0 e/ou com margens cirrgica positivas alternativa a RT adjuvante imediata ps-PR, especialmente se realizada em pacientes com nveis de PSA < 0,5 ng/ml NE 2B GR B NE 2B GR B NE 1B GR A

NE 2B GR B

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RB ps-RT ou BT definida como aumento > 2 ng/ml acima do nadir com ou sem tratamento hormonal (RTOG-ASTRO). A definio de 3 elevaes consecutivas do PSA (ASTRO) pode ser utilizada para estudos de RT sem uso de terapia hormonal RB ps-RT em CaP com PSADT < 3 meses est associada a sobrevida mais curta e recorrncia sistmica PR de salvamento est associada a maior incidncia de complicaes cirrgicas e resultados funcionais e oncolgicos reservados PR de salvamento apresenta resultados funcionais e oncolgicos satisfatrios em pacientes com expectativa longa de vida, doena confinada, baixo PSA pr-op, PSADT longo, e escore de Gleason < 7

Consenso

NE 2B GR B NE 2B GR B

NE 2B GR B

Referncias1. Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Cancer statistics, 2010. CA Cancer J Clin. 2010;60:277-300. 2. Pound CR, Partin AW, Eisenberger MA, Chan DW, Pearson JD, Walsh PC. Natural history of progression after PSA elevation following radical prostatectomy. JAMA. 1999;281:1591-7. 3. Amling CL, Blute ML, Bergstralh EJ, Seay TM, Slezak J, Zincke H. Long-term hazard of progression after radical prostatectomy for clinically localiz


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