Cáncer y agentes infecciosos

Chumpen Amaro, María De LourdesDiaz Llanos, Emily Karen

Felandro Taco, Gino Fernando

Causas de cáncer

• Genética• Dieta• Factores hormonales• Radiaciones• Químicos• Agentes infecciosos

Agente infeccioso Cáncer

Virus Epstein Barr Linfoma de Burkitt/LH/carcinoma nasofaríngeo

HTLV – 1 Linfoma/Leucemia linfocítica del adulto

HBV Carcinoma hepatocelular

HCV Carcinoma hepatocelular

Virus del papiloma humano Cáncer de cérvix, anogenital, faringe, cavidad oral

Virus herpes simple tipo 8 Sarcoma de Kaposi, Enf. Castleman

Helicobacter pylori Cáncer gástrico, linfoma gástrico

Schistosoma haematobium Carcinoma escamoso de la vejiga

Daño del ADN

Incremento del numero

de replicaciones

Proliferación celular Cáncer

Schistosoma Haematobium

• ↑ Proteína bcl2• ↓ Proteína p27

Oncogenes: C onc y V onc

• El crecimiento de las células normales:– Protooncogenes: Inducen el crecimiento de las

células– Genes supresores de tumores: Controlan a los

protooncogenes

Estrategias virales de transformación celular

• Genes/secuencias virales similares a genes celulares

• Activación insercional• Oncoproteinas virales con capacidad de

regular el ciclo celular

ADN Y CANCER

VIRUS ONCOGENICOS

1. Virus Linfotropico Humano2. Virus de la Inmunodeficiencia Humana.3. Virus de Epstein Barr4. Virus Herpes Humano 85. Virus del Papiloma Humano.6. Virus de la Hepatitis B.7. Virus de la Hepatitis C.

Estrategias Virales de Transformación Celular:

1. Genes/secuencias virales similares a genes celulares.

2. Activación insercional.3. Oncoproteinas virales con capacidad de

regular el ciclo celular.

CRITERIOS DE CAUSALIDAD:

1. Evidencia epidemiológica de la infección viral.

2. Persistencia del genoma viral en el tejido tumoral.

3. Inducción de la proliferación celular en vitro.4. Demostración del fenotipo maligno e ratones

inmunosuprimidos.

VIRUS

PAPILOMA HUMANO

VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO

• Se asocia con el cáncer cervical, anal y de piel.• Hay más de 130 cepas de VPH, pero ciertas

cepas se consideran más oncogénico que otros.

VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO

ALTO RIESGO• HPV-16 y HPV-18 • VPH-31 y HPV 45

BAJO RIESGO• Condiloma Accuminata

CANCER CERVICAL Y ANAL

EL VPH ES EL AGENTE CAUSAL DE CANCER CERVICAL Y ANAL. SIENDO SU RELACION CON EL CANCER DE PIEL MAS DIFICL

TRANSFORMACION Y ONCOGENESIS

• La infección primaria se produce en las células básales del epitelio.

• El virus carece de un gen polimerasa.• La replicación del genoma viral dependen de

la estimulación de la síntesis de ADN celular en estas células.

En carcinomas cervicales:• El HPV se integrara en el genoma del

hospedero. (perdida de expresión del gen E2 viral)

• E2 represor transcripcional de E6 y E7.• Mayor expresion de oncoproteinas E6 y E7

virales.

Cofactores:

• La luz solar y antecedentes genéticos.

• Predisposición genética

• Personas infectadas con VIH

CANCER DE PIEL

CANCER DE CUELLO UTERINO

CANCER ANAL

Resumen

Estrategia:• Regulación del ciclo celular.• Alteración de circuitos que regulan la

progresión del ciclo celular.Oncogen/oncoproteina.• E6: inducción degradación proteína p53.• E7: interacción proteína pRb.

VIRUS

EPSTEIN BAAR

VIRUS DEL EPSTEIN BARR• FAMILIA: Herpes viridae

• SUBFAMILIA: Gammaherpesvirinae

• GENERO: Linphocryptovirus

• NOMBRE OFICIAL: Herpesvirus

humano 4

• NOMBRE COMÚN: Virus Epstein-Barr

VIRUS DEL EPSTEIN BARR

• Carcinoma Nasofaringeo.• Linfoma de Burkitt.• Linfomas de Hodking (subconjunto).• Linfomas de celulas T.• Linfomas Postranplante.• Carcinomas Gastricos.

• El VEB se caracteriza por su tropismo de células linfoides.

• El poder oncogénico del VEB esta asociado a la expresión de dos proteinas virales:

- Epstein Barr Nuclear antigen-1- Latent Membrane Protein -1

Epstein Barr Nuclear anti-gen-1

• Necesaria para mantener el genomal viral en forma episomal y para su replicacion

Latent Menbrane protein-1• Proteina integral de membrana.

LMP-1

• Proteína multifuncional homologa de una proteína celular que causa la inmortalización de los linfocitos B

• LMP-1 actúa en forma constitutiva receptores de factores de crecimiento de linfocitos B, tales como TRAF-1 y 3 que intervienen en la regulación de la proliferación de linfocitos B.

Resumen:

Estrategia:• Secuencias virales similares a secuencias

celulares.• Regulación del ciclo celular.Oncogen/oncoproteina• LMP-1: activación constitutiva.• TRAF-1 y 3• EBNA-5: Interacción proteína p53 y pRb

VIRUS

HERPES HUMANO 8

VIRUS HERPES HUMANO 8

• En 1994– fue demostrada la presencia del genoma viral en el 74% de biopsias de piel.

• El VHH-8 puede ser detectado en células de sangre periférica en pacientes con infección latente.

Secuencias relacionadas con el proceso oncogénico:

Genes que codifican proteinas homologas de proteinas celulares:

• Citoquinas (viroquinas v-IL6)• Quimoquinas (v-Mipl-alfa, v-Mipl-beta)• Ciclinas (v-ciclina).• Receptores acopladores a proteinas G (v-Gpcr)• Proteinas que regulan la apoptosis (v-bcl-2)

• La transformación es mediada por la proteínas homologas de proteínas celulares, teniendo en cuenta que estas proteínas virales regulan positivamente el ciclo celular, activan factores de crecimiento y además bloquean la apoptosis celular.

Resumen:

Estrategias:• Secuencias virales similares a secuencias

celulares.• Regulación del ciclo celular.Oncogen/oncoproteina:• V-ciclina: promueve ciclo celular, v-bcl-

2:antiapoptotico• LANA: modula transcripcion p53 y pRb.

VIRUS DE HEPATITIS B

• Gran agente etiológico para el desarrollo del Carcinoma hepato-celular.

• Riesgo de 10 – 25 veces más en personas con infección crónica de HBV que personas no infectadas.

• Demostrado en ratones transgénicos, no en cultivos.

Epidemiología

• CHC y HBV mismas áreas endémicas.

• En pacientes con CHC: se ha demostrado serológicamente presencia de infección por HBV (70 – 90 %)

• En estudios prospectivos: demostrado el riesgo de sufrir CHC (10 – 100 veces) para portadores de HBsAg.

Mecanismo de oncogénesis

I. Genes/secuencias virales similares a genes celulares.

a) Oncogen viralb) Genes virales que codifican proteínas homólogas a

proteínas celulares

II. Activación insercionalIII. Oncoproteínas virales con capacidad de

regular el ciclo celulara) Activación permanente de la cascada de

transducción de señal.b) Alteración de circuitos que regulan la progresión del

ciclo celular.

• Gen p53: capacidad de interrumpir el ciclo celular cuando existe un daño en el ADN. (G1 S)

• Gen p21: inhibe CDK2 y CDK4 -- > regulador del progreso del ciclo celular en la fase G1.

Mecanismos directos:

1. Integración del genoma viral al genoma celular (??)

2. Posible interferencia de HBx con p53 y con proteínas celulares

3. Actividad transactivadora de la proteína X del HBV

Mutaciones en la secuencia que codifica HBx puede modificar oncogenes.

Integración cerca a oncogenes ????

Mecanismos indirectos:

1. Desregulación de la regeneración tisular reactiva a la destrucción masiva de hepatocitos

Linf T citotóxico destruyen hepatocitos infectadosLuego: marcada proliferación celular favorece las mutaciones

2. Citotoxicidad por sobre-exposición del HBsAg y su acumulación en el retículo endoplásmico.

VIRUS ARN ASOCIADOS A CÁNCER

VIRUS DE LA HEPATITIS C

• 70 – 80 % de infectados desarrollan infección persistente.

• 20 años después de infección con HCV, 1 – 4 % evoluciona a CHC.

• 1ª evidencia: presencia de Acs anti-HCV en individuo con CHC.

• 2ª evidencia: presencia del genoma del HCV en el tejido tumoral.

Único virus ARN (sin intermediaros

replicativos de ADN) asociado al desarrollo

de neoplasia en humanos.

Mecanismo de oncogénesis

I. Genes/secuencias virales similares a genes celulares.

a) Oncogen viralb) Genes virales que codifican proteínas homólogas a

proteínas celulares

II. Activación insercionalIII. Oncoproteínas virales con capacidad de

regular el ciclo celulara) Activación permanente de la cascada de

transducción de señal.b) Alteración de circuitos que regulan la progresión del

ciclo celular.

1. Estrés oxidativo favorece mutaciones en ADN

2. Alteración en regeneración del tejido hepático

3. Mediados por proteínas de HCV Core:

• Capacidad de transformación celular

• Regula la región promotora del gen p53

• Interacción proteína-proteína (core-p53), así modifica capacidad de unión del p53 con ADN.

• Activa STAT-3 transformación de la línea celular NIH-3T3

Activadores de transcripción en presencia de citoquinas y

factores de crecimiento

fibroblastos

NS3: • Activa STAT-3 transformación de la línea celular NIH-3T3

NS5A:• Interacción con p53 impide su actividad como factor de

transcripción de genes (ej. p21).

• Activación del STAT-3 (??)

HTLV – 1

• Asociado a leucemia/linfoma de las

células T del adulto.

• 1 – 5 % desarrollan LTA, 2 a 3

décadas después

Mecanismo de oncogénesis

I. Genes/secuencias virales similares a genes celulares.

a) Oncogen viralb) Genes virales que codifican proteínas homólogas a

proteínas celulares

II. Activación insercionalIII. Oncoproteínas virales con capacidad de

regular el ciclo celulara) Activación permanente de la cascada de

transducción de señal.b) Alteración de circuitos que regulan la progresión del

ciclo celular.

• Proteína viral Tax!!!IL-2: necesaria para linfoproliferación de

células normales.

Tax • activa transcripcionalmente los genes

celulares que codifican IL-2 y su receptor inmortalización de Linf T CD4 e independencia de IL-2.

• Bloquea mecanismos de reparación de ADN celular.

BACTERIAS ASOCIADAS A CÁNCER

HELICOBACTER PYLORI

1. Actualmente: gastritis, úlcera péptica duodenal, úlcera péptica gástrica.

** cáncer gástrico, linfoma tipo MALT

2. Datos epidemiológicos:– 43 – 83 % de casos de cáncer gástrico

tienen la presencia del bacilo.

Mecanismo de oncogénesis

Secuencia de Correa

Mutación p53

Metilación de ADN

Inestabilidad genética

Activación de la telomerasa

Etapas avanzadas y tempranas de Ca

gástrico

Factores de virulencia

• CagA: proteína citotóxica de membrana externa

• VacA: proteína de la citotoxina vacualizante.

• OpiA: proteína de membrana, adhesina. Aumentan patogenicidad

Mayor inflamación gástrica mayor riesgo para Ca!

*Formación de vacuolas intracelulares y apoptosis*Polimorfismos de VacA influyen en sus niveles de toxicidad y se relaciona con la ulceración.

Bibliografía• J.S. Pagano et al. Infectious agents and cancer: criteria for a causal

relation. Seminars in Cancer Biology 14 (2004)• M.E. McLaughlin-Drubin, K. Munger. Viruses associated with human

cancer. Biochimica et Biophysica Acta 1782 (2008)• DNA tumor viruses and human cancer. TRENDS in Microbiology Vol.15

No.1 (2006).• Ronald T. Javier,Janet S. Butel. T he History of Tumor Virology.

American Association for Cancer Research. (2008)• Henry Hanssen, MSc, PhD. Agentes infecciosos y cáncer. Universitas

Medica 2006 VOL. 47 Nº1• Serrano et al. Helicobacter pylori y Cáncer Gástrico. Cancerología 4

(2009): 193-204• Dra. Katia Abarca. Infección por Virus Papiloma Humano y Cáncer

cervicouterino. Escuela de Medicina U.C., Pontificia Universidad Católica de Chile VOL. 32 Nº1 2007

• Rene Rivera, Jorge Delgado, Vicente Painel, Raúl Barrero,Angélica Larrain. Mecanismo de infección y transformación neoplásica producido por Virus Papiloma Humano en el epitelio cervical. Rev Chil Obstet Ginecol 2006; 71(2)

• Marcela Concha. Diagnóstico y terapia del Virus del Papiloma Humano. Revista Chilena de Infectología 2007; 24 (3): 209-214.