Jacques Dauplat
Cancérogénèse du col de l’utérusComment attrape‐t‐on un cancer du col de l’utérus?
Au XVII‐ème siècle B.RAMAZZINI (1633‐1714)pionnier de la Médecine du Travail, observe que les religieuses, n’ont pas de cancer du col de l’utérus!
Les facteurs de risque : • Précocité des relations sexuelles,• Partenaires multiples (susceptibles d’avoir eux mêmes des partenaires multiples),
• Grossesses et interruptions de grossesses multiples,• Contraception orale (facteur indirect ),• Infections génitales à chlamydiae et/ou à herpes simplex.• Facteurs altérant l’immunité : Tabagisme
Infection VIH (SIDA) Tt. immunosupresseurs (greffés).
CAUSE INFECTIEUSE ?
Epidémiologie.Les cancers du col de l’utérus sont plus communs dans les régions ou les causes infectieuses sont plus prévalentes
Dans les années 70, on commence à penser que le cancer du col est lié à une infection sexuellement
transmissible (IST) et on accuse l’HERPES .
A partir de 1974, Harald Zur Hausen travaille sur les virus des papillomes humains (HPV )
Harald Zur Hausen,Médecin virologue allemand.
• né en 1936,• 1972 Dept. virologie Erlangen‐Nuremberg
• 1974 début des travaux sur HPV.• 1983 Directeur du Centre de Recherche allemand sur le Cancer à Heidelberg.
• 2008 Prix Nobel de Médecine.
Lauréats du Prix Nobel de Médecine 2008:Luc Montagnier ,Harald Zur Hausen, Françoise Barré Fitoussi.
Résumé des travaux de H.Z.Hausen :
• 1974 : découverte de particules HPV dans les verrues génitales (condylomes).
• 1987 : L’étude de nombreux frottis cervico vaginaux montre:des cellules infectées par HPV (koilocytes ),des lésions de bas grade et de haut grade avec des particules HPV,des cancers invasifs avec des particules HPV dans 80% des cas.
• Ces travaux permettrons de distinguer les virus à bas risque (types 6 & 11) présents dans les lésions bénignes (condylomes) et les virus à haut risque (Oncogènes‐types 16 &18) responsables des lésions précancéreuses (dysplasies ) et des cancers.
• 1984, début des travaux sur les vaccins (Mise sur le marché en 2006).
Les Virus HPV
• Petits virus à ADN (55nm)• Non enveloppés: la paroi comporte 72 capsomères.
• 2 chaines d’ADN de 8000 paires de bases.
• 3 régions génomiques :E: gènes de transmission et replication:E6 (p53)‐E7 (Rb)L: gènes de la capside,LCr : gènes de contrôle,
Les virus HPV
• Transmission d’individu à individu par contact cutané ou des muqueuses.
• 120 types différents :• HPV 6 ‐11 = bas risque = verrues et condylomes.
• HPV 16 – 18 – 31 – 33 – 45 = haut risques (oncogènes) =dysplasies et cancers du col.
Mécanismes de la Cancérisation
• Les protéines (gènes) virales E6 et E7 pénètrent dans le noyau (ADN) des cellules normales de la muqueuse du col.
• E 7 (id Rb) stimule la multiplication de ces cellules.
• E 6 inhibe le gène protecteur P53 (gardien du génome) les cellules deviennent immortelles.
prolifération cancéreuse.Cellules infectées =koilocytes.
Intégration de l’ADN viral dans l’ADNdes Cellules du col +++
ANATOMIE DU COL DE L’UTERUS.
ENDOCOL
EXOCOL
Une zone critique: La jonction = Le maillon faible
Un processus par étapes successives
Un processus par étapes successives (en vrai !)
Un processus étalé dans le temps
Des Etapes réversibles
Evolution des lésions pré ‐ cancéreuses
Lésion % Régression % Persistance %Progression %Cancer
CIN 1 57 32 11 1
CIN 2 43 35 22 5
CIN 3 32 < 57 > 12
D’après, C.Coutant ,R.Rouzier,E.Darai ………..Réflexions en Gynéco 2008
Evolution des Nomenclatures
Le Traitement des dysplasies est Simple.
Destruction par Laser ou cryothérapie,Conisation à l’anse diathermique
Conisation chirurgicale
HPV Oncogènes (haut risque) et Cancer du Col.
• Type 16 ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐ 44 à 60 % des cancers du col• ‐ 18 ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐ 8 à 22 % ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐• ‐ 45 ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐ 5 à 10 % ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐• ‐ 31 ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐ 3 à 5 % ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐• ‐ 33 ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐ 2 à 4 % ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐
Pour l’OMS, 100 % des Cancers du Col sont dus à HPV.I/3 des femmes ont une infection à HPV au début de l’A.S.
Le Typage HPV Détection directe et typage des virus.
Prélèvement :id frottis (inutile si phase liquide )ou urine.TECHNIQUES:
1‐Immuno Histo Chimie: marquage P16 & Ki 67.
2‐ Cytométrie en Flux: détection ARNm E6‐E7.
3‐ Biologie Moléculaire: Amplification de l’ ADN HPV par PCR.
INDICATION: Frottis ambigus (ASCUS)
Colorations IHC de P16 et Ki 67 (Courtesy M.M.Dauplat‐IPC.)
HPV sont responsables d’autres Cancers.
Les vaccins anti HPV
• Virus like particles : protéines inertes de la capside qui ont tout de même une action immunogène + adjuvant.
• Cervarix :Anti 16 et 18 70% protection contre le cancer
• Gardasil 4 : Anti 16 – 18 – 6 – 11 70% protection contre le cancer etprotège aussi pour les condylomes
• Gardasil 9 : Anti id 4 + 31‐33‐45‐ 52‐ 58 = meilleure protection.
Cancer du col = Conséquence rare d’une infection fréquente
Les stades évolutifs du Cancer Invasif.
Survie en fonction du stade évolutif
Conclusions: « take home messages ».
• 100 % des cancers du col sont dus à une infection à HPV(IST)• 80 % des jeunes femmes ont une infection à HPV.• Tout les HPV ne sont pas oncogènes.• L’ADN des HPV oncogènes s’intègre à l’ADN des cellules du col.• Le processus de cancérisation est long et peut être réversible.• Les états pré cancéreux (dysplasies) peuvent être dépistés et traités facilement.
• Le pronostic du cancer du col invasif dépend du stade évolutif.• Nous avons les armes de la prévention et du dépistage +++
« Camille sur son lit de mort » ‐ C.Monet 1879
Camille Monet née Doncieux, épouse et modèle du peintre Claude Monet est décédée le 5 septembre 1879 à l'âge de 32 ans d’un très probable cancer du col de l’utérus qui avait fini par toucher les systèmes digestifs et urinaires !
MERCI DE VOTRE ATTENTION !
Les femmes au jardin‐1866. La japonaise ‐ 1875.
Agents Infectieux et Cancers:2 millions de nouveaux cas par ans (23%)
• HPV Col de l’utérus 100%Vulve, vagin, anus, pénis, oropharynx
• Helicobacter pylori Estomac 90% • Hépatite B&C Foie 75%
Lymphomes non hodgkiniens• Epstein Barr Lymphomes• VIH Sarcome de Kaposi• Schistosomiase Vessie