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JOHANNA V. OSORIO PINZÓN. MD, DTM&H, cMSc
CANDIDIASIS INVASIVA EN UCI
Introducción
Flora normal
Colonización por especies de Candida spp. en piel y mucosas hasta en 70%
Disrupción de la barrera o compromiso inmunológico
Candidiasis superficial
Candidiasis invasiva
Infección de un órgano o un compartimiento estéril
Candidemia
Enferm Infecc Microbiol Clin 2006;24 S1:36-45
Candida
Hongo levaduriforme unicelular, se reproduce por gemación
Mas de 150 especies
15 son organismos patógenos en humanos
C. albicans
C. glabrata
C. tropicalis
C. parapsilosis
C. krusei
C. guillermondii
C. lusitaniae
C. dublinensis
C. pelliculosa
C. kefyr
C. lipolytica
C. famata
C. insconspicua
C. rugosa
C. norvegenis Infect Dis Clin N Am 2006;20: 485 - 506
Candidiasis invasiva
Incidencia ha aumentado en las últimas dos décadas
Problema creciente en UCI
Incremento en estancia hospitalaria
Alta mortalidad
Costo USD$ 40.000 -150.000
Garnacho-Montero. Enferm Infecc Microbiol Clin 2012;30(6): 338-343
Epidemiología Las infecciones por Candida representan entre 5 y 15%
de todas las IAAS
70% a 90% de las infecciones fúngicas invasoras son causadas por Candida
40.2% de las candidemias ocurren en la UCI; 22.5% en pacientes con tumores sólidos
Tercera causa de infección del torrente sanguíneo en USA
2.49 casos/1000 admisiones
4% post mortem sin sospecha de infección
Bille J et al. Curr Opin Infect Dis. 2005;18(4):314-9. . Tortorano AM et al. Int J Antimicrob Agents. 2006;27(5):359-66. Rev Iberoam Micol. 2012;29(2):71-75
Infección del torrente sanguíneo (ITS) USA 1995-2002
35,9%
16,8%
10,1% 9,8%
3,7%
40%
35%
30%
25%
20%
15%
10%
5%
0% SCoN S. aureus Candida Enterococcus E. coli
Wisplinghoff H, et al. Clin Infect Dis. 2004; 39: 309 – 317
Mortalidad por patógeno en Infección del torrente sanguíneo
39%
34%
25%
22% 21%
40%
Mo
rtal
idad
bru
ta (
%)
35%
30%
25%
20%
15%
10%
5%
0
Candida Enterococcus S. aureus E. coli S. epidermidis
Wisplinghoff H, et al. Clin Infect Dis. 2004; 39: 309 – 317
Epidemiología UCIs, Colombia
Grupo GREBO
1847 Aislamientos de levaduras en sangre entre 2001 y 2007 en UCI
27 hospitales (22 de Bogotá, 2 de Manizales, 1 de Cúcuta, 1 de Ibagué, 1 de Neiva)
Proporción de aislamientos en sangre 4.1%
C. albicans (44.7%), C. parapsilosis (13.6%), C. tropicalis (13.6%), C. neoformans (5%)
Rev Iberoam Micol. 2011;28(2):74–78
Tendencia aislamientos Candida en sangre. Colombia 2001-2007
Rev Iberoam Micol. 2011;28(2):74–78
Levaduras: 1847 aislamientos.
Total aislamientos: 45026.
Tendencia aislamientos Candida en sangre. HUN 2010-2012
Fuente: Laboratorio Microbiología HUN
%
Distribución de Candida por especies según tipo de paciente
100
Dis
trib
uci
ón
po
rcen
tual
80
60
40
20
0
6%
13%
16%
58%
6%
13%
12%
61%
8%
11%
16%
58%
18%
15%
10%
35%
7% 7%
19%
60%
Cirugía UCI Tumor sólido Neoplasia hematológica
Ancianos (≥70)
C. albicans C. glabrata C. parapsilosis C. tropicalis
Tortorano AM, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2004; 23(4):317-22
Distribución de aislamientos de Candida en UCI de hospitales españoles, 2009
Rev Iberoam Micol. 2012;29(2):71-75
No. de aislamientos de Candida en UCI según especie, 2010-2012 HUN
Fuente: Laboratorio Microbiología HUN
Patogénesis
A partir del tracto GI, se puede desarrollar fungemia y funguria
El inoculo juega un papel fundamental
Daño epitelial
Krouse. Lancet 1969
Cirugía
Catéteres intravasculares
Catéteres urinarios
Falla renal aguda
Ventilación mecánica
Inmunosupresión
Paciente crítico
Uso AB amplio espectro
Quemaduras y trauma
Hiperglicemia
Nutrición parenteral total
Fact
ore
s d
e R
iesg
o
Días 2 0 6 4 10 8 14 12 16 20 18 24 22
Estancia Prolongada en UCI
Fact
ore
s d
e R
iesg
o
Perfil del paciente con candidemia por especies no albicans
Catéter central
Uso previo de Fluconazol
Nutrición parenteral
Clin Infec Dis 2008; 46: 1206 - 13
Clin Infec Dis 2008; 46: 1206 - 13
Factores asociados a candidemia por especies no albicans
Susceptibilidad a azoles
Crit Care Med 2009; 37:1612–1618 Cohorte prospectiva 300 pacientes
Mortalidad 45%
Escalas de riesgo
Ann Surg 1994; 220: 751- 8 . Medicina Intensiva 2005; 3: 43-52 Crit Care Med 2006; 34: 730-737. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007; 26:271–6
• Colonización por Candida Indice de colonización
• Inicio de tratamiento empírico? Indice de
Ostrosky-Zeichner
• Inicio de tratamiento anticipado Candida score
• Inicio de profilaxis Regla de Nebraska
Índice de colonización
Colonización → Infección
Medida de colonización por Candida
Dificultad en diferenciar entre colonización e infección
> 0.4 – 0.5
# de sitios colonizados # total de sitios cultivados
Ann Surg 1994; 220: 751-8
Regla de predicción de Ostrosky-Zeichner Modelo estadístico, alto riesgo en pacientes
con:
A/B sistémico (días 1–3) o con CVC (días 1–3)
Al menos 2: NPT, diálisis, Cx mayor, pancreatitis, uso de corticoide u otros inmunosupresores
S: 34%, E: 90%, VPP 1%, VPN 97%.
52% de los pacientes en el 4 día de UCI cumple estas características
Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007; 26:271–6
Candida Score
Variable p
Colonización multifocal por Candida (1) 0.003
Cx al momento de la admisión a UCI (1) 0.002
Sepsis severa (2) 0.000
Nutrición parenteral total (1) 0.02
León C, Ruiz Santana. Crit Care Med 2006; 34:730–737
Sensibilidad 81%
Especificidad 74% Punto Corte : ≥ 2,5
Regla de predicción de Nebraska
Nebraska Medical Center, 689 camas
Estudio de casos y controles apareado por edad, sexo y fecha de admisión a UCI
2003 a 2008; 88 casos y 264 controles
Adultos >4 días de estancia en UCI
Incidencia candidiasis invasiva 2.3%
Mortalidad 29.5% vs. 15.2% OR 2.33, IC 95% 1.3-4.16 (p= 0.004)
Días de estancia 45.3 vs. 17.1 (p< 0.001)
Costos USD $151.940 vs. $53.355 (p< 0.001)
Critical Care 2011;15:R198
Regla de predicción de Nebraska
Critical Care 2011, 15:R198
Regla de predicción de Nebraska (NMC)
Sensibilidad 84%, Especificidad 60%
VPP 4.7%, VPN 99%
AUR ROC 0.77
Critical Care 2011, 15:R198
Profilaxis universal
Fluconazol, el mas estudiado
Pacientes críticamente enfermos, principalmente quirúrgicos
Disminuye infecciones micóticas
Impacto en mortalidad discutido
Resistencia a antifúngicos, selección de especies no albicans
Crit Care Med 2005; 33:1928 –1935 Intensive Care Med 2005; 31:1479–1487
Factores de riesgo para el desarrollo de Candidemia en pacientes críticos no neutropenicos de siete unidades de cuidado intensivo de Colombia
Estudio multicéntrico de casos y controles
Fundación Clínica Shaio, Hospital Santa Clara, Hospital Universitario de Neiva
2008 a 2012
81 casos y 162 controles
Adultos , hospitalizados más de 48 h
Criterios de Exclusión: gestantes, neutropenia <500/mm3, uso previo de antifúngicos durante la hospitalización
Presentación oral. IX Congreso Nacional de Medicina Crítica y Cuidados Intensivos, Colombia 2013.
Descripción de la Población
Presentación oral. IX Congreso Nacional de Medicina Crítica y Cuidados Intensivos, Colombia 2013.
Distribución de especies de Candida en hemocultivos
Presentación oral. IX Congreso Nacional de Medicina Crítica y Cuidados Intensivos, Colombia 2013.
Resultados HUN
Tasa de candidemia en UCI 2.63/1000 admisiones año
Fuente: Laboratorio de Microbiología HUN
Año # total de aislamientos sangre
# aislamientos Candida sp sangre
%
2009 1091 20 1.83
2010 866 20 2.31
2011 1010 44 4.36
2012 743 33 4.44
Resultados
Los principales factores de riesgo identificados fueron:
Estancia en UCI mayor a 3 sem (OR 5.65; IC95% 3.4 – 9.1)
Uso de antibióticos de amplio espectro (OR 6.78; IC95% 2.5-17.7) especialmente carbapenémicos
Sepsis severa (OR 4.62; IC95 % 2.4-8.76)
Cirugía abdominal (OR 2.47; IC95 % 1.42-4.31)
Hemodiálisis (OR 3.25; IC95 % 1.81-5.83).
Presentación oral. IX Congreso Nacional de Medicina Crítica y Cuidados Intensivos, Colombia 2013.
Diagnóstico: Consideraciones
El diagnóstico de candidiasis se hace con frecuencia en etapas tardías de la evolución de la infección
Las manifestaciones clínicas tempranas son inespecíficas (sepsis)
Cultivos positivos en etapas avanzadas de la infección
Los cultivos diferentes al hemocultivo son inespecíficos
Las pruebas serológicas y los métodos moleculares no están disponibles habitualmente en la práctica clínica
Ellepola AN, et al. J Microbiol. 2005;43:65-84 Garnacho-Montero. Enferm Infecc Microbiol Clin 2012;30(6): 338-343
Diagnóstico candidiasis invasiva
Hemocultivo positivo siempre debe ser tenido en cuenta
Nunca contaminación
Intervención inmediata antifúngica y otras
Mortalidad
Hemocultivo positivo para
Candida
Retiro de dispositivos
intravasculares
Tratamiento antifúngico
Infect Dis Clin N Am 2006;20: 485 - 506
Diagnóstico
Hemocultivos positivos en 50% de pacientes Cromagar
Ac Tubo germinal
Nuevas técnicas 70% Ensayo 1,3 β glucano
Mannan y Anti mannan
Reacción en Cadena de Polimerasa
Enferm Infecc Microbiol Clin 2006;24 S1:36-45
Resumen pruebas diagnósticas
Mycoses 2010; 53(5): 424–433
TECNICA SENS ESP PRO CONTRA
B-glucano 70-100 87-96 Marcador panfúngico, alta S y VPP, puede realizarse en diversas muestras
Limitada experiencia, falsos positivos
DNA 90 100 Alta E, suero y otras muestras
Pocos métodos validados y estandarizados
Ac tubo germinal 77-89 91-100 Dx y seguimiento, alta E Limitada experiencia
Mannan, Ac anti mannan
60-89 80-84 Alta S y E con uso combinado
Limitada experiencia
Combinación 87 100 Dx y seguimiento, alta S y E
Alto costo y requerimientos de laboratorio
Cultivo 50 100 Gold estandar, susceptibilidad antifungica
Baja S, consumo de tiempo
Diagnóstico microbiológico
Identificación a nivel de especie
Test de susceptibilidad antifúngica
Microdilución
E- test
Difusión con discos
Infect Dis Clin N Am 2006;20: 485 - 506
Manejo: Decisión clínica
Colonizado Infectado
Profilaxis Tratamiento
Prevención
Tratamiento: conceptos generales
Guías de tratamiento de IDSA 2009
Terapia primaria
Alternativas sugeridas
Equinocandinas
Caspofungina
Anidulafungina
Anfotericina B formulaciones lipídicas
Fluconazol
Clin Infect Dis 2009;48:T1-T45
Selección del tratamiento: preguntas
Severidad del cuadro clínico
Exposición reciente a azoles
Especie de Candida predominante en la institución
Patrones de susceptibilidad locales
Comorbilidades
Compromiso de órganos
Interacciones y efectos adversos del tratamiento antifúngico
Infect Dis Clin N Am 2006;20: 485 - 506
Fluconazol
Estandar en profilaxis y tratamiento de candidemia
Primera elección en candidasis sistémica
Sin previa exposición a azoles
Enfermedad leve a moderada
Sin riesgo para C. glabrata ni C. kruzei
Excelente biodisponibilidad
Crit Care Med 2006; 34:857-863
Factores predictores de mortalidad
Revisión de ensayos clínicos aleatorizados a nivel de paciente individual
7 estudios; 1915 pacientes
2 polienos
2 triazoles
3 equinocandinas
Mortalidad a 30 días
Clinical Infectious Diseases 2012;54(8):1110–22
Edad avanzada OR 1.01; IC (1.00–1.02); p=0.02 APACHE II OR 1.11; IC (1.08–1.14); p=0 .0001 Terapia inmunosupresora OR 1.69; IC (1.18–2.44); p=0.001 Candida tropicalis OR 1.64; IC (1.11–2.39); p=0.01
Factores predictores de mortalidad
Mortalidad 31.4%
Clinical Infectious Diseases 2012;54(8):1110–22
Remoción de CVC OR 0.50; IC (0.35–0.72); p=0.0001 Uso de Equinocandina OR 0.65; IC (0.45–0.94); p=0.02
Mortalidad por especie de Candida en ITS
Clin Infect Dis. 2003;37:634-43
Mortalidad por especie de Candida en ITS
0
20
10
30
40
50
60
Mo
rtal
idad
Bru
ta (
%)
37
50
28
43
C. krusei C. tropicalis C. parapsilosis C. glabrata C. albicans
Adaptado de Wisplinghoff H et al. Clin Infect Dis. 2004;39:309-317.
n=1890
Mortalidad por especie de Candida en ITS
Clinical Infectious Diseases 2009; 48:1695–703
12 s
em
anas
Predictores de mortalidad relacionados con el tratamiento
Cohorte retrospectiva pacientes con candidemia
Mortalidad intrahospitalaria
Características sociodemográficas
Apache
Comorbilidades
Cirugía reciente
Retiro de catéter central
Tiempo de inicio antifúngico y dosis
Crit Care Med 2008 Vol. 36(11):2967-72
Factores predictores de mortalidad relacionados con el tratamiento
Crit Care Med 2008 Vol. 36(11):2967-72
Permanencia de CVC Retraso inicio tto >48h Dosis inadecuada de fluconazol
Mortalidad 29.4%
Biofilms
Infecciones asociadas a dispositivos médicos
Unión de microorganismo a la superficie
Producción de matriz extracelular
Susceptibilidad reducida a tratamiento antifúngico
Curr Opin Microbiol 2006, 9:340–345
El tratamiento adecuado es una urgencia
< 12h 12 a 24h 24 a 48h > 48h 0
Mo
rtal
idad
ho
spit
alar
ia %
35
30
25
20
15
10
5
Morrell M, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49(9):3640-45.
Retraso en el inicio del tratamiento antifúngico
Recomendaciones para el tratamiento de candidiasis invasiva
Guías IDSA de práctica clínica para el manejo de la Candidiasis. Clin Infect Dis 2009;48:T1-T45
Conclusiones
Candidiasis invasiva condición relacionada con elevada morbimortalidad
Aumento de incidencia en el tiempo
Cambio en epidemiología probablemente causado por el ejercicio médico
DX= Sospecha clínica, escalas de riesgo, laboratorios
Tratamiento oportuno y adecuado, remoción de CVC
Conocer la epidemiología local y perfil de resistencia a antifúngicos
Agradecimientos