![Page 1: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/1.jpg)
OTIMIZANDO A TERAPIA ANTIFÚNGICA
CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA
Médica Infectologista
![Page 2: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/2.jpg)
Declaração de Conflitos de InteressesResolução CFM no 1595/2000, 18/05/2000 - RDC ANVISA no 102, 30/11/2000
• Grants for Medical Education from Pfizer, Bayer, Bristol, Novartis
• Speaker´s fees from Pfizer and Bayer
• Grants for research: Financial support from Pfizer intl. to RedeCandidemia Paraná Project
![Page 3: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/3.jpg)
• Terapia inicial de antifúngicos na UTI
• Risco e Prevalência
• Antifúngicos em onco-hematologia
• Risco x Prevalência
• Interação medicamentosa com imunossupressores em transplantados
• Estratégias de descalonamento de antifúngicos e relação custo/benefício
• Conhecimento farmacológico das drogas
AGENDA
![Page 4: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/4.jpg)
Mayo Clin Proc. • August 2011;86(8):805-817
Linha do tempo dos antifúngicos
• Poliênicos – Anfotericina B
• Azólicos: Cetoconazol, Fluconazol ,Itraconazol, Voriconazol , Posaconazol e Isavuconazol
• Alilaminas: Terbinafina
• Equinocandinas : Caspofungina, Micafunginae Anidulafungina
• 5-Flucitosina
Antifúngicos para infecções sistêmicas
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![Page 6: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/6.jpg)
Candida é a terceira causa mais frequentede infecção de corrente sanguinea na UTI
BSI=Blood stream infection.
ICU=Intensive care unit.
Wisplinghoff H et al. Clin Infect Dis. 2004;39:309-317.
Causa de infecção nosocomial de corrente sanguinea
(US; 1995-2002)
Cau
se o
f in
fecti
on
(%
)
CoNS Staph EnterococcusCandida Pseudomonas
40
30
25
20
15
10
5
0
35
35.9%
16.8%
9.8%10.1%
4.7%
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Infecção fúngica na UTI
Agente mais comum de infecções fúngicas em UTI: Candida sp.
15% das infecções hospitalares
Mortalidade de 40 a 60% na forma invasiva
25 a 50% das candidemias ocorrem na UTI
Aumento no tempo de internação em 30 dias
Clin
Infe
ct D
is 1
99
5;2
0:1
526
-30.
Clin
Infe
ct D
is 1
99
9, 2
9:2
39–2
44.
Arc
h In
tern
Me
d 1
98
8;1
48:2
642
-2645.
![Page 8: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/8.jpg)
Portas de entrada de candidemia
Translocação do tubo
gastrointestinal
(cirurgia abdominal, NPT)
Cateter intravascular
Lesões cutâneas
(exógena)
Outras fontes:
colonização sítio
estéril (p.ex.: urina)
Nucci & Anaissie Clin Infect Dis,33:1959-1967, 2001
Antibiótico amplo
espectro
(desequilíbrio flora)
![Page 9: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/9.jpg)
Taxas de infecção de corrente sanguínea
Brasil vs EUA (por 1.000 admissões hospitalares)
Agentes Brasil EUA
S. coagulase negativa 11.97 1.58
S. aureus 7.31 1.03
Klebsiella sp 2.92 0.48
Candida spp. 2.49 0.46
Colombo et al. J Clin Microbiol 44(8):-2816-1823, 2006
Wisplinghoff et al. Clin Infect Dis;39:309-17,2004
![Page 10: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/10.jpg)
0
2
4
6
8
10
12
Microorganismos isolados em hemocultura
Staphylococcus coagulase
negativo
Staphylococcus aureus
Klebsiella pneumoniae
Candida spp.
JOURNAL or CLINICAL MICROBIOLOGY, 2006, 44(8): 2816-2823
![Page 11: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/11.jpg)
Wisplinghoff H et al. Clin Infect Dis. 2004;39:309-317.
Cru
de
mo
rtali
ty (
%)
CoNS Staph EnterococcusCandida Pseudomonas
50
40
30
20
10
0
25.7%
34.4%
43.0%
47.1% 47.9%
Taxa de mortalidade geral associada às infecções em UTIs Norte Americanas
(1995 - 2002)
Importante:
1) Diagnosticar!2) Diagnosticar
precocemente ?3) Tratar
precocemente!
![Page 12: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/12.jpg)
Candidemia nas UTIs
BRAZIL-1- Girão E et al, Med Mycol 2008; BRAZIL-2 -Colombo et al Intensive Care Med 2014FRANCE- Lortholary O et al, Intens ive Care Med, 2014; EPIC II- Kett DH et al Crit Care Med, 2011; ITALY- Montagna MT et al, Infection , 2013
![Page 13: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/13.jpg)
M.T
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cal S
cien
ces.
20
14; 1
8: 6
61-
674
Sobrevida apósCandidemiaem UTI: 60%
![Page 14: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/14.jpg)
2931
24
4 4
41
11
22
13
6
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
C albicans C parapsilosis C tropicalis C glabrata C krusei
Público Privado
Rede Candidemia Brasil - ICAAC, Chicago-EUA, 2007
p=0,04p=0,006
%
Distribuição de espécies de Candida em hospitaispúblicos (128) e privados (54)
![Page 15: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/15.jpg)
Papas et al. CID: 38, 2004
Sensibilidade in vitro de Candida sp. aos antifúngicos
Fluconazol MIC em µg/mL
S SDD R
≤8 16-32 >32
![Page 16: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/16.jpg)
Etiologia da candidemia em UTI647 candidemias documentadas em 2 periodos:
2003-2007 (Periodo 1) versus 2008-2012 (Periodo 2)
Periodo 1, N=396 Periodo 2, N=251
Colombo Al et al, Intensive Care Medicine 40(10):1489-98, 2014
p value
![Page 17: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/17.jpg)
• 210 candidemias em pacientes > 17 anos
• 2007-2011 Hospital da Costa Rica
• Incidência:1.47/1000 admissões
• 62% não-albicans
• C. parapsilosis forte associação com CVC ( OR 4,8 IC 95% p < 0,001) e uso NPT p= 0,008
Rev. chil. infectol. vol.33 no.2 Santiago abr. 2016
![Page 18: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/18.jpg)
População:
56 médicosintensivistas e infectologistas
Shultz V, Colombo & Pasqualotto Rev Soc Bras Med Trop 46(4):466-471, Jul-Aug, 2013
![Page 19: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/19.jpg)
Terapia inicial na UTI
![Page 20: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/20.jpg)
ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2005, p. 3640–3645 Vol. 49, No. 9
- 157 candidemias- Média idade 56 anos ( 19-97 anos)- APACHE II 13,9 +-5,7 ( 3-29)- 79 homens e 78 mulheres21,7%
neutropênicos- 22,95% cirurgia abdominal ou
cardiotorácica- 19,7% receptor órgão- 52,9% neoplasia- 31,8% letalidade
LINHA DO TEMPO
![Page 21: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/21.jpg)
Dia 1 Dia 2 Dia 3
Dias para iniciar antifúngico
Dia da cultura
Mo
rtali
dad
e (
%)
Impacto do atraso no tratamento na mortalidade em pacientes com candidemia
Garey KW, Rege M, Pai MP, et al. Clin Infect Dis 2006; 43:25–31
Importância:
Início do tratamentoprecoce
![Page 22: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/22.jpg)
Brazilian guideline for the clinicalmanagement of candidemia
Best level of evidencefor candins!
Colombo AL et al. Braz J Infect Dis. 2012;16(Supl.1):1-43.
![Page 23: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/23.jpg)
Terapia Inicial Empírica para Candidemiaou Candidíase Invasiva em Adultos
Não-neutropênicosRecomendações das Diretrizes:
Estados Unidos
IDSA
Pappas PG et al. CID 2009
Europa
ESCMID
Cornely OA et al. 2012
Brasil
SBI, SPI e SBMT
Colombo AL et al. BJID 2012
1ª linha Alternativa 1ª linha Alternativa 1ª linha Alternativa
Fluconazol (AI)
Equinocandina (AI)
Voriconazol (AI)
Anfotericina B
formulação lipídica
(AI)
Anfotericina B
deoxicolato (AI)
Equinocandina (AI)
Anfotericina B
lipossomal (BI)
Voriconazol (BI)
Fluconazol (CI)
Anfotericina B
complexo lipídico
(CI)
Equinocandina (AI)
Fluconazol (BI)
Anfotericina B
lipossomal (BI)
Anfotericina B
complexo lipídico
(BII)
Pappas PG et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:503–35. Cornely OA et al. Clinical Microbiology and Infection 2012 (ahead of print).Ullmann AJ et al. Clinical Microbiology and Infection 2012 (ahead of print). Colombo AL et al. Braz J Infect Dis. 2012;16(Supl.1):1-43.
![Page 24: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/24.jpg)
Sumário de Recomendações para o Tratamento de Candidíase
TratamentoCondição ou Grupo de Tratamento Primário Alternativa
Candidemia
Adultos não
neutropênicos
Equinocandina: Anidulafungina: dose
ataque 200 mg/manutenção 100 mg;
OU Caspofungina: ataque 70
mg/manutenção 50 mg; OU
Micafungina: ataque 100mg
(recomendação forte/evidência alta
qualidade)
Fluconazol EV/oral (12mg/Kg) dose ataque,
manutenção 400 mg (6mg/Kg)/dia, em
pacientes não graves e baixa possibilidade de
Resistência aos Azóis(recomendação fraca/evidência
baixa qualidade)
Adultos
neutropênicos
Equinocandina: Anidulafungina: dose
ataque 200 mg/manutenção 100 mg;
OU Caspofungina: ataque 70
mg/manutenção 50 mg; OU
Micafungina: ataque 100mg
(recomendação forte/evidência alta
qualidade)
Anfotericina B lipossomal 3-5 mg/kg (recomendação
forte/evidência moderada qualidade); OU Fluconazol
EV/oral (12mg/Kg) dose ataque, manutenção
400 mg (6mg/Kg)/dia, em pacientes não graves
e baixa possibilidade de Resistência aos
Azóis(recomendação fraca/evidência baixa qualidade)
Clin
ical In
fectio
us D
iseases®
2016;6
2(4
):409–
17
![Page 25: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/25.jpg)
• De-emphasis on first-line therapy with fluconazole 1,2,3,4
• De-emphasis on first-line therapy with conventional AMB 1,2,3,4
• Emphasis on first line therapy of candidemia with candins 1,2,3,4
New trends in selecting first line therapy for candidemia
1. Pappas P et al, Clin Infect Dis 2015;60:713-20.2. Cornely AO et al. Clin Microbiol Infect 2012;18 Suppl 7:19-37
3. Colombo et al. Br J Infect Dis 2013;17:283-312; 4. Nucci M, Colombo A et al. Rev Iberoam Micol 2013;30:179-188.
![Page 26: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/26.jpg)
Quando as equinocandinas devem ser substituídas por Anfotericina formulação lipídica?
Patientes refratários ou intolerantes as equinocandinas
Anfotericina B formulação lipídica
Retinite-endoftalmite
AMB formulação lipídica
Fluconazol or Voriconazol
Meningite, Endocardite
AMB formulação lipídica (+/- 5FC)
1.P
app
as P
et
al,
Clin
Infe
ct D
is 2
015
;60
:713
-20
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ct2
012
;18
Su
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l7:1
9-3
73.
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al. B
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Infe
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013
;17:
28
3-31
2;
4. N
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et
al. R
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13;3
0:1
79-1
88
![Page 27: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/27.jpg)
Candida Score : VPN 98%
Coorte 1007 pacientes
7 diasCandida Score < 3
pontos
Valor Preditivo Negativo98%
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• Invasive fungal infections in critically ill patients are associated with considerable morbidity
and mortality.
• Candida and Aspergillus species are the most frequent causes of healthcare-associated
fungal infections in these patients;
• Although Candida infections are the most frequent fungal infections in ICU patients, invasive
aspergillosis is associated with higher morbidity and mortality rates, even in the absence of
traditional hematological risk
• Because Candida species account for 70–90 % of invasive fungal infections, this overview
will focus on invasive candidiasis and the important aspects that must be considered as part
of optimizing treatment.
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1. Prompt and accurate diagnosis of invasive fungal infection is crucial so that appropriate antifungalagents can be started rapidly.
2. Recently, nonculture-based diagnostic tests have been developed for detection in blood ofcomponents of the fungal cell wall (such as mannan and β-D-glucan (BDG)) by immunoassays,of DNA by PCR, and of antibodies by serology.
3. The performance of BDG assays in invasive fungal infections has been assessed in three systematicreviews. In the subgroup of patients with proven infection, the pooled sensitivities and specificities ofBDG were 79.1, 87.7, and 78 %, respectively.
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Β-D-Glucana
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Fatores de risco por espécie
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Ins. Renal Ins. Hepática Clearance Aumentado Diálise
Monitoramento nível sérico
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Terapia inicial em hemato-oncologia
- Doenças Fúngicas Invasivas estão entre as principais causas infecciosas de
morbidade e mortalidade no paciente hemato-oncológico;
Especialmente:
- Leucemia Mielóide Aguda
- Síndrome Mielodisplásica
- Transplante de células tronco-hematopoiéticas alogênico
- Hospitalização prolongada e custos adicionais J Antimicrob Chemother 2013; 68 supl 3.
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• IFI: 5-40% pacientes hematológicos, especialmente leucemia mielóide aguda
• Aspergillus e candida: 95%
• Com aumento drogas imunossupressoras, as infecções fúngicas se tornaram cada vez mais frequentes e lideram as causas de morbi-mortalidade
• Profilaxia primária de infecções fúngicas, repetidamente demonstrada reduz IFI assim como mortalidade atribuída, tornando-se portanto: essencial
BLOOD, 24 DECEMBER 2015 x VOLUME 126, NUMBER 26
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• Poliênicos: sem apresentação oral, maior espectro de ação. Anfo inalatória: sem dados consistentes epadronizados. Nefrotoxicidade e baixa tolerabilidade limita o uso profilático.
• Fluconazol: disponível IV e VO. Bem tolerado, atividade contra Candida sp, apesar do aumento de resistência emcepas não-albicans.
• Itraconazol: apresentação VO somente no Brasil. Inclui proteção contra Aspergillus. Absorção questionável.
• Equinocandinas: ação contra Candida e Aspergillus mas não contra Mucorales e Fusarium. Somente formulaçãoIV. Micafungina: não-inferior a Fluconazol e Itraconazol e menos tóxica.
• Voriconazol: disponível IV e VO. Espectro: Candida sp, Aspergillus spp, Scedosporium spp, Fusarium spp.Necessidade de maios estudos. Custo elevado.
• Posaconazol: . Espectro: Candida sp, Aspergillus spp, Scedosporium spp, Fusarium spp. E Mucorales. Suspensãooral= necessidade de monitoração de nível sérico. Evitar com drogas metabolizadas citocroma P-450. Respaldopara LMA na indução até a pega pós transplante medula alogênico.
BLOOD, 24 DECEMBER 2015 x VOLUME 126, NUMBER 26
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Fatores de Risco para IFI em pacientes hematológicos
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Fatores de Risco não modificáveis
- Mucosite => translocação intestinal- Neutropenia prolongada ( LMA, fase da QT de indução-remissão)- Pressão seletiva da exposição frequente e repetida a antibióticos de
amplo espectro,- LLA, MM, TCTH e DESH- Uso corticoide- Manipulação inadequada cateter venoso central
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Abordagemindividualizada
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Abordagemindividualizada
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Risk-adapted antifungalstrategy.
Strategy based on pretreatmentand day-15 post-treatmentparameters for risk for IFDs inpatients with AML undergoingremission-induction therapy.
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13 anos LMA Sd mielodisplásica Indução leucemia Pré-tx alogênico
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Antes, durante ou depois da quimioterapia?
• A diagnosis of IFD delays chemotherapy and may compromise outcome.49 Hence, carefulevaluation of the activity of IFD prior to commencing chemotherapy is critical and relies onobjective parameters including fever, s-GMI,63 s-BDG, and CRP.
• Persistence of some imaging abnormalities does not imply active infection.96 In patients withnegative s-GMI, s-BDG, or both at diagnosis, we rely on clinical and radiologic findings andnormal CRP values to exclude IFD.
• If an IFD is diagnosed, antifungal treatment should be started immediately and chemotherapydelayed until the IFD is controlled, except in rare settings requiring urgent antileukemicintervention.
• Cytoreduction for elevated peripheral blast count can be achieved with oral hydroxyurea.
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Controleagressivo da
hiperglicemia
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Neutropenia Febril
- Neutropenia febril : < 500 células/ mm3 ou 500-1000 céls/ mm3 com estimativa de queda nos dias subsequentes + febre ( uma medida > 38,3) ou duas medidas 38º em um intervalo de uma hora)
- Neutropenia febril = emergência médica
- Frequência:
- 10-50% em pacientes com tumores sólidos- 80% pacientes com neoplasias hematológicas
- Escore MASCC > 21 : alto risco de complicações
MASCC: Multinational Association for Suportive Care in Cancer
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Terapia Antifúngica Empírica
PRÓS:
• Infecções fúngicas estão relacionadas com alta mortalidade
• Diagnóstico difícil;
• Menor taxa de sucesso com tratamento tardio
CONTRAS:
• Possibilidade de toxicidade adicional em paciente de alto risco;
• Mais confiança e menos desempenho na busca do diagnóstico etiológico;
• Risco de subdose por indicação questionável em paciente de alto risco
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Neutropenia Febril
• A maioria das infecções documentadas são de origem bacteriana (30-35%)
• Em 2° lugar, estão as infecções fúngicas (5-10%)
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Bacteria Fungi Viruses
Picazo JJ. Int J Hematol 1998;68 (Suppl 1):S535-538.
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Hemocultura
DoençaCVC
Tratamento
Risco de doença
-7 0 7 14 21 28 35 42 49 56 63-14Dias de hospitalização
Empírico
Possível
Profilaxia
Remota
Específico
Confirmado
Pre-emptivo
Provável
DoençaCVC
AntibióticoNPT
Colonização+ de 1 sítio
Estratégias para Uso de Antifúngicos Sistêmicos
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Como escolher o antifúngico mais adequado?
• Menor toxicidade;
• Via de administração mais adequada;
• Menor indução de resistência;
• Penetração e concentração eficaz no sítio de infecção;
• Posologia mais cômoda;
• Eficácia comprovada - Guidelines
• Menor custo ?
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Stewardship:
Metade dos tratamentos foiinterrompida, representandouma economia de 180.000 Euros
Stewardship em antifúngicos
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Hindawi Publishing Corporation BioMed Research International Volume 2013, Article ID 204237, 13 pages
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Andrusko, B & Ashley ED. Cuur Clin Micro Rpt (2016) 3:111-119.
Necessidadeurgente
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• Stewardship antifúngicos : Principais justificativas
• - Alto custo
• -Toxicidade
• Programas stewardship:
Equipe multidisciplinar: médico, farmacêutico, microbiologista e CCIH em todas as instituições com pacientes de risco para infecções fúngicas invasivas
Estratégias de descalonamento de antifúngicos e relação custo/benefício
Ruhnke, M. Clin Microb Infect 2014; 20 ( suppl. 6): 11-18.
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• Stewardship: CONCEITO
• Qualquer esforço institucional para otimizar uso terapêutico com objetivo de resultar em melhores resultados, custo-efetividade da terapia e reduzir efeitos adversos ou sequelas.
Estratégias de descalonamento de antifúngicos e relação custo/benefício
Ruhnke, M. Clin Microb Infect 2014; 20 ( suppl. 6): 11-18.
![Page 62: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/62.jpg)
• Descalonamento: STEP-DOWN
• “Switch” equinocandina IV após resposta inicial para Fluconazol : comumente usada
• Entretanto, critérios para EARLY-SWITCH (3-5 dias) ainda não bem estabelecidos
• LATE-SWITCH ( > 10 dias): terapia efetiva
Estratégias de descalonamento de antifúngicos e relação custo/benefício
Ruhnke, M. Clin Microb Infect 2014; 20 ( suppl. 6): 11-18.
![Page 63: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/63.jpg)
![Page 64: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/64.jpg)
Lembrar:Dose de ataque
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Time to step-down therapy to azolesRecommendations for Latin America:
Quando?
• Melhora clinica e microbiológica
• Sem evidência de endocardite
• Candida documentada sensível aos azólicos
• A partir de 5-7 dias de uso prévio de equinocandinas
Similar global success rate for patients withearly switch to Fluco (N=102 vs 250)
Colombo et al, Br J Infect Dis. 2013;17(3):283-312. Nucci, Colombo et al Rev Iberoam Micol. 2013;30(3):179-188. Vazquez et al. BMC Infectious Diseases. 2014;14:97.
![Page 66: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/66.jpg)
Andrusko, B & Ashley ED. Cuur Clin Micro Rpt (2016) 3:111-119.
Componentes essencias para Stewardship efetivo:
- Conhecer dados epidemiológicos locais- Identificar oportunidades de melhora- Dados uso antifúngicos- Dados susceptibilidade- Implementar diagnóstico rápido- Desenvolver e implementar guidelines uso apropriado antifúngicos
- Candidemia- Aspergilose- Uso empírico da UTI- Uso profilático- Antifúngicos em imunodeprimidos ( EORTC /MSG)- Stewardship team & primary care teams- Programas educacionais: “elemento essencial”
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VIRULENCE. 2016, VOL. 0, NO. 0, 1–15
- Necessidade de várias considerações
![Page 68: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/68.jpg)
Clin Microbiol Infect 2015; 21: 492.e1–492.e9
![Page 69: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/69.jpg)
Clin Microbiol Infect 2015; 21: 492.e1–492.e9
![Page 70: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/70.jpg)
Equipemultiprofissional
![Page 71: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/71.jpg)
Conclusion: The antifungal drug discovery pipeline has declined substantially overthe past decades. The concept of synergistic therapy breaks the historicalparadigm, “one-drug-one-target dogma”, by targeting different targets andpathways in the disease network. And the synergistic combination of anti-virulenceagents and antifungal drugs was proved to be a promising way to combat C.albicans, especially the drug-resistant strains, by targeting both pathogenicprocess and the cell growth. However, the discovery of such synergisticcombinations based on experimental methods by testing a large number ofcombinations, which is a formidable challenge in terms of costs and time-consuming. Therefore, discovery of synergistic drug combinations based uponknown combinations and advancements of fungal pathogen genomics withcomputational prediction science prospects a new direction in antifungal drugdiscovery and therapy. To date, rare synergistic combinations have been provedfor the efficacy and safety based on animal models and clinical trials. More pre-clinical evaluation and investigations need to be carried out in the future and themode of actions of these synergistic combinations should be deciphered. Thoughthere is a long road from in vitro assay to clinical usage, we believe that anapproach abiding by the integral concept of incorporating disease process andsynergistic bioprospecting strategy gives a promising prospect for the fight againstfungal pathogens, even the multi-drug resistant ones.
![Page 72: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/72.jpg)
Terapia Combinada: geralmente
aumenta custos e
toxicidade
Conclusion:
There is a need for further randomized trials to
answer the question of whether surrogate
marker/risk factor-based antifungal strategies could
be beneficial to our critically ill patients, in
comparison with other (old?) untargeted treatments,
in terms of efficacy, exposure to antifungals and
costs.
Calandra et al. Critical Care (2016) 20:125.
![Page 73: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/73.jpg)
• CVC: foco de candidemia
• Devem ser removidos assim que possível
• Rápida esterilização sangue somente é conseguida após remoção do cateter infectado, inclusive cateteres implantados ( Port-a-cath, Hickman,Broviac)
• Se um CVC é mantido: duração tratamento se prolonga ( 3-6 dias) além de aumentar mortalidade, especialmente nas infecções C. albicans e C. parapsilosis
Conduta frente ao cateter
Ruhnke, M. Clin Microb Infect 2014; 20 ( suppl. 6): 11-18.
![Page 74: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/74.jpg)
Droga Efeitos adversos Interações
Anfotericina B Nefrotoxicidade, hipocalemia e discrasias sangíneas
Azólicos Indução e inibição do citocroma P-450
Dimunuição do catabolismo antagosnistas histamina, varfarina,ciclosporina, tracrolimus, digoxina, felodipine, lovastatina, midazolan,triazolam, metilprednisolona, glibenclamida, fenitoina, rifabutina,ritonavir, saquinavir, nevirapina, nortiptilina, carbamazepinaAntagonistas H2, sucralfato e inibidores bomba de prótons e diminuembiodisponibilidade cetoconazol e itraconazol
Terbinafina
Flucitosina hipocalemia pode precipitar Sd. QT longo e arritmias ventriculares
- Aumento de toxicidade com Drogas mielotóxicas- Sinergismo com Anfotericina B : hipocalemia quando co-administrada
Equinocandinas
Efeitos adversos e interações
Systemic antifungal agentes: Drug interactions of clinical significance. Drug Saf, 1998 Feb;18(2):83-97.
![Page 75: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/75.jpg)
![Page 76: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/76.jpg)
Equinocandinas: diferençasna interação entre drogas
Caspofungina Micafungina Anidulafungina
Tacrolimus Monitorar! Não Não
Ciclosporina↑ TGO/TGP
↓ dose para 35mg/diaNão Não
Rifampicina
Dexametason
Efavirenz
Nevirapina
Fenitoína
↑ dose para 70mg/dia Não Não
Sirolimus
NifedipinaNão Monitorar ! Não
Morris M & Villmann M. Am J Health Syst Pharm 63: 1693-1703, 2006
![Page 77: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/77.jpg)
Interação medicamentosa com imunossupressores em transplantados
Exp
ert
Rev
An
ti-i
nfe
ctT
her
2(4
), 4
85-
49
7 (2
00
4).
![Page 78: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/78.jpg)
![Page 79: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/79.jpg)
Anidulafungina Não Tem InteraçõesDroga-Droga Conhecidas
A exposição à anidulafungina não é afetada por substratos do CYP450,por indutores ou por inativadores desse complexo enzimático
Dowell JA, et al. J Clin Pharmacol. 2004;44:590-8.
AU
C (
mg
h/L
)
80
70
60
50
40
30
RifampicinaIndutoresInibidoresSem drogasP450
![Page 80: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/80.jpg)
Wa
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24
09-
24
19.
![Page 81: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/81.jpg)
Wa
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her
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2010
24
09-
24
19.
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Ma
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• A
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11;8
6(8
):80
5-81
7
Espectro de ação
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Ma
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• A
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11;8
6(8
):80
5-81
7
Conclusion:
Apesar das toxicidadesconhecidas dosantifúngicos, para amaioria dos pacientes, obenefício suplanta o risco.
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J Antimicrob Chemother 2010; 65: 410–416
Close monitoring for
drug interactions is
needed when triazoles
are used with anti
neoplastic drugs and
dosage modification of
the triazole or its
discontinuation may
be required.
Monitoring of triazole
serum concentrations
is becoming an
important aspect of
management to
minimize toxicity and
ensure efficacy.
![Page 85: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/85.jpg)
J Antimicrob Chemother 2014; 69: 1162 –1176
- TDM é geralmente indicado para os triazóis-molde activa (Itraconazol, posaconazol e voriconazol)
e 5-fluorocitosina.
- Não pode ser limitada circunstâncias clínicas em que TDM de fluconazol é garantido (por exemplo,
pacientes criticamente doentes em hemofiltração),
- Não existe evidências adequadas para recomendar o uso rotineiro de TDM para este agente.
- Não há nenhuma evidência ou indicação no momento atual a apoiar o uso rotineiro de TDM para
polienos (anfotericina B desoxicolato, anfotericina B lipossomal e anfotericina B complexo lipídico)
ou as equinocandinas (micafungin, caspofungin e anidulafungina).
- Melhor compreensão do exposição antifúngicos - relações de resposta pode significar que TDM
torna-se um complemento importante para a administração de rotina destes compostos no futuro.
![Page 86: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/86.jpg)
![Page 87: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/87.jpg)
J Antimicrob Chemother 2014; 69: 1162 –1176
Nivel sérico baixo: o que fazer?Checar interações.
![Page 88: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/88.jpg)
Clinical Microbiology Reviews p. 68 – 88 January 2014 Volume 27 Number 1
![Page 89: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/89.jpg)
Clin
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Jan
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Num
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1
![Page 90: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/90.jpg)
Mycoses. 2014 December ; 57(12): 718–733. doi:10.1111/myc.12265.
Drogas:AlbaconazoleMGCD290MK3118VT1161T2307Aminocandina
Vacina:NDV-3
Anticorpo monoclonalEfungumab
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Na prática...
• Interações medicamentosas e alimentares
• Avaliação individualizada
• Prescrição por prescrição
• Dia a dia
• Farmacêutico hospitalar/ clínico
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![Page 93: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/93.jpg)
voriconazole
![Page 94: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/94.jpg)
![Page 95: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/95.jpg)
![Page 96: CARLA SAKUMA DE OLIVEIRA Médica Infectologistaameci.org.br/wp-content/uploads/2017/03/AUDITORIO-01-08H00-CARLA... · Pappas PG et al. CID 2009 Europa ESCMID Cornely OA et al. 2012](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022106/5be40d3e09d3f2d7048c3818/html5/thumbnails/96.jpg)
Conhecendo o inimigo...
Virulência
Duração terapêutica
Possibilidade de ajustes conformeantifungigrama
Benefícios de associaçõescomprovadamente eficazes
Terapia seqüencial
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Obrigada pela atenção.
O “ mundo dos fungos” cresceu!