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Julio Rosenstock et al. JAMA. doi:10.1001/jama.2019.13772
Publicado en línea Septiembre 19, 2019
CAROLINAEfecto de linagliptina vs glimepirida en eventos adversos cardiovasculares mayores en individuos con DM2. CAROLINA un estudio clínico aleatorizado
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Análisis Independiente
Disponible enwww.academiaelcic.com
Enrique C Morales Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes. 2019
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Julio Rosenstock et al. JAMA. doi:10.1001/jama.2019.13772
Publicado en línea Septiembre 19, 2019
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ObjetivoInvestigar la seguridad cardiovascular de linagliptina vs glimepirida en individuos con DMT2 y riesgo cardiovascular alto o enfermedad cardiovascular
Julio Rosenstock et al. JAMA. doi:10.1001/jama.2019.13772
Publicado en línea Septiembre 19, 2019
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MétodoRCT con control activo desarrollado en 43 países, incluyendo México, y en 607 sitios de investigación
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Publicado en línea Septiembre 19, 2019
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Inclusión. DMT2. HbA1c:. 6.5% a 8.5%: naives a fármacos. 6.5% a 7.5%: en tx con MTF o SU
. Cuatro perfiles de inclusión:. ECC: Enfermedad cardiovascular clínica. MFR: Múltiples factores de riesgo cardiovascular. Edad: Setenta años o más. Microangiopatía: Nefro o retinopatía
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Publicado en línea Septiembre 19, 2019
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. Enfermedad cardiovascular clínica:. Miocárdica isquémica. Cerebral vascular. Periférica arterial
. Múltiples factores de riesgo (≥2):. Duración DMT2 >10 años. Presión arterial sistólica >140 mmHg en tx. C-LDL ≥135mg/dL en tx. Tabaquismo activo
. Edad de 70 años o mayor
. Microangiopatía:. Nefropatía: TFGe <60ml y/o A/C ≥30ug/mg. Retinopatía proliferativa
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Publicado en línea Septiembre 19, 2019
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Exclusión. Tratamiento con insulina. Tratamiento previo con:
. Inhibidores DPP4
. Agonistas del receptor GLP1
. Agonistas PPAR gamma
. Insuficiencia cardiaca clase III-IV NYHA
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Publicado en línea Septiembre 19, 2019
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SelecciónLinagliptina 5mg
Glimepirida 1-4mg
631
3 MACE
Escalamiento de Glimepirida:
. Dosis inicial 1mg
. Incremento hasta 4mg cada 4 semanas
Tratamiento de acuerdo a Guías
Ajuste de hipoglucemiante post semana 16:
. Si A1c ≥7.5%
. Con pioglitazona, metformina o acarbosa
. Con insulina basal
Muerte cardiovascular
Infarto miocárdico
Stroke
Hospitalización por angina inestable
. Eliminado en 1ª enmienda
Diseño
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Desenlaces. 3 MACE. 4 MACE. A1c <7% sin rescate. Hipoglucemia leve, moderada, severa. Incremento de peso >2%. Componentes individuales 4 MACE. Otros
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Publicado en línea Septiembre 19, 2019
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Estadística. Estudio de no inferioridad. Análisis jerárquico para superioridad. Número de 3 MACE necesarios: 631. 90% de poder para no inferioridad. 80% de poder para superioridad. Análisis: intención de tratar. Expresión: Porciento anual 3 MACE
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11 2010-12 2012
10,606 6,042
Aleatorizados
3,028 Linagliptina
3,014 Glimepirida
08 2018
631
3 MACE
Muerte
Infarto miocárdico
Stroke
ResultadosSeguimiento promedio 6.3 años: 5.9 a 6.6
Escalamiento de Glimepirida:
. Dosis inicial 1mg
. Incremento hasta 4mg cada 4 semanas
Tratamiento de acuerdo a Guías
Ajuste de hipoglucemiante post semana 16:
. Si A1c ≥7.5%
. Pioglitazona, metformina o acarbosa
. Insulina basal
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Publicado en línea Septiembre 19, 2019
Seleccionados
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Perfil. Edad: 64 años. Hombre-Mujer: 60-40%. Duración DMT2: 6.25 años. HbA1c: 7.2%. TFG: 76.75 ml. ECC: 34.7% . MFR: 37.3%. Edad ≥70 años: 19.3%. Microangiopatía: 8.45%
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Calidad. Estatus final conocido: 99.3%. Descontinuaron el tratamiento:
7.6%/año linagliptina8.0% glimepirida
. Terminaron el estudio: 96%
. Promedio de tratamiento: 5.9 años
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DesenlacePrimario 3 MACE
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3 MACE:
. 2.1% anual Linagliptina
. 2.1% anual Glimepirida
H.R: 0.98: 0.84 a 1.14
P: <0.001 NI
P: 0.76 S
Subgrupos: efecto homogeneo
08.0
%
06.0
%
04.0
%
02.0
%
00.0
%
10.0
%
Incid
en
cia
3 M
AC
E
12.0
%
14.0
%
12.0%362/3,010
Glimepirida
11.8%356/3,023
Linagliptina
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Julio Rosenstock et al. JAMA. doi:10.1001/jama.2019.13772
Publicado en línea Septiembre 19, 2019
Kaplan Mier 3 MACE:
. HR: 0.98: 0.84-1.14
. PNI: <0.001
. PS: 0.76
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Kaplan Mier:
. 3 MACE
. Muerte total
. Muerte cardiovascular
. Muerte no cardiovascular
Sin diferencias estadísticamente
significativas
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OtrosDesenlaces
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4 MACE:
. Exploratorio08.0
%
06.0
%
04.0
%
02.0
%
00.0
%
10.0
%
Incid
en
cia
4 M
AC
E
12.0
%
14.0
%
13.3%401/3,010
Glimepirida
13.2%398/3,023
Linagliptina
Julio Rosenstock et al. JAMA. doi:10.1001/jama.2019.13772
Publicado en línea Septiembre 19, 2019
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A1c <7% sin rescate
Sin incremento de peso >2%
Sin hipoglucemia moderada/severa08.0
%
06.0
%
04.0
%
02.0
%
00.0
%
10.0
%
Incid
en
cia
Tri
ple
Meta
12.0
%
14.0
%
10.2%305/3,010
Glimepirida
16.0%481/3,023
Linagliptina
Julio Rosenstock et al. JAMA. doi:10.1001/jama.2019.13772
Publicado en línea Septiembre 19, 201916.0
%
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Julio Rosenstock et al. JAMA. doi:10.1001/jama.2019.13772
Publicado en línea Septiembre 19, 2019
Glimepirida: dosis promedio 2.9mg
Hemoglobina Glicosilada
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Julio Rosenstock et al. JAMA. doi:10.1001/jama.2019.13772
Publicado en línea Septiembre 19, 2019
Glimepirida: dosis promedio 2.9mg
Peso Corporal
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Julio Rosenstock et al. JAMA. doi:10.1001/jama.2019.13772
Publicado en línea Septiembre 19, 2019
Glimepirida: dosis promedio 2.9mg
Hipoglucemia Moderada o Severa
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Conclusión
Julio Rosenstock et al. JAMA. doi:10.1001/jama.2019.13772
Publicado en línea Septiembre 19, 2019
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Linagliptina comparada con glimepirida no incrementa ni reduce el riesgo del 3 MACE en individuos con DMT2
Julio Rosenstock et al. JAMA. doi:10.1001/jama.2019.13772
Publicado en línea Septiembre 19, 2019
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Interpretación
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CAROLINA es concordante con los resultados de otros CVOT que investigaron la seguridad cardiovascular de los inhibidores DPP4
Enrique C Morales-Villegas
Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes. Septiembre 2019
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CAROLINA estudió individuos con DMT2 y riesgo cardiovascular de 2.1% anual, similar a REWIND y DECLARE
Enrique C Morales-Villegas
Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes. Septiembre 2019
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3.0 4.0 5.0 6.02.0 7.0
El Espectro de Riesgo % Absoluto Anualizado en CVOT en DM2A mayor riesgo basal menor tiempo de seguimiento y menor número de pacientes
Enrique C. Morales Villegas 2019
DE
CLA
RE
2.2LE
AD
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MPA
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G3.9
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4.4
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5.6
HA
RM
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Y
5.8
ELIX
A
6.3
EX
AM
INE
7.8
CA
RO
LIN
A
2.1
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Linagliptina podría considerarse segunda línea terapéutica en individuos con DMT2 de riesgo cardiovascular bajo
Enrique C Morales-Villegas
Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes. Septiembre 2019
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Linagliptina podría considerarse tercera línea terapéutica en individuos con DMT2 de riesgo cardiovascular intermedio o alto
Enrique C Morales-Villegas
Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes. Septiembre 2019
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Glimepirida si bien tiene mayor incidencia de hipoglucemia no incrementó el riesgo cardiovascular comparada con linagliptina
Enrique C Morales-Villegas
Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes. Septiembre 2019
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Glimepirida si bien tiene mayor incidencia de hipoglucemia no incrementó el riesgo cardiovascular comparada con linagliptina
Enrique C Morales-Villegas
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Implicación
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CAROLINA fortalece la recomendación de la OMS y el Consenso EASD-ADA para el empleo de sulfonilureas de 3ª generación cuando el acceso por $ es limitado
Enrique C Morales-Villegas
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