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Descobrindo genes de doenças humanas
Carolina MagalhãesDrielly Braite
Fernanda RodriguesFernanda Valiati
Mariana Brutschin
Profª Fabiana Seixas, Dra.
![Page 2: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/2.jpg)
Histórico
1856 - Descoberta da Hereditariedade
Genética baseada no
melhoramento genético
Século XX
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Histórico – Século XXGenética molecular Citogenética
Genética do desenvolviment
o
Genética do câncer
Genética comportamenta
l
Surgimento de novas técnicas de estudo genético
![Page 4: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/4.jpg)
Histórico
Reconhecimento dos fatores genéticos na etiologia das doenças Genética clínica Área Promissora
2003 – Projeto Genoma Humano
Atualidades
• Imprintings Genômicos: As contribuições dos genomas materno e paterno podem variar e acarretar em doenças com fenótipos diferentes.
![Page 5: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/5.jpg)
Diagnósticos de doenças
Tratar, prevenir ou curar doenças genéticas
Função e manifestação desses genes
Mecanismos de hereditariedade
Aconselhamento genético
Banco de dados
Por que estudar os genes?
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Genômica• Ramo da genética que estuda a natureza física e o
funcionamento do material genético contido no conjunto de cromossomos de cada espécie
Genômica Estrutural• Determina a posição cromossômica e a sequência de
bases dos genes de diversas espécies, incluindo a humana.
• Contribui para a detecção de mutação nos genes humanos.
Genômica Funcional• Descreve as funções dos genes• Analisa como os genes estão sendo expressos ou
silenciados.
![Page 7: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/7.jpg)
Aplicações da genômicaDesenvolvimento de testes para a detecção
de mutações gênicas
Exemplo:Mutações nos genes BRCA1 e BRCA2, que
determinam as variantes hereditárias dos cânceres de mama e ovário.
SUSCEPTIBILIDADE A DOENÇAS!
![Page 8: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/8.jpg)
Saúde
MEDICINA
Doença
MEDICINA GENÔMICA PERSONALIZADA
Baseada em testes genéticos e análises moleculares que
permitem o conhecimento do mapa de predisposições genéticas
de cada indivíduo.
![Page 9: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/9.jpg)
Genome-Wide Association Studies (GWAS)
Rápido escaneamento de marcadores em genomas de uma série de pessoas a fim de
encontrar variações genéticas associadas com uma doença em particular.
Bases para a Medicina Genômica Personalizada
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GWAS
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GWASLevantamento do genoma de cada
participanteBusca por variações
SNPs
Variações com maior frequência
em portadores
Variações “associadas” com a
doença
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GWASVariações “associadas” podem
não causar diretamente a doença
É necessário o sequenciamento de DNA da região do genoma em particular, a fim de identificar a exata modificação genética
envolvida na doença.
![Page 13: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/13.jpg)
![Page 14: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/14.jpg)
NHGRI GWA Catalogwww.genome.gov/GWAStudies
Published Genome-Wide Associations through 12/2010, 1212 published GWA at p<5x10-8 for 210 traits
![Page 15: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/15.jpg)
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![Page 17: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/17.jpg)
Doenças Neurodegenerativas
Perda excessiva
dos neurônios
• Deterioração do tecido nervoso na substância
cinzenta do SNC
Neurônios são células do SN responsáveis pelo impulso elétrico
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•Identificação quanto a causa – esporádica/incidência familiar.Diagnóstico
•Avaliação da estrutura dos componentes do DNA.
Diagnóstico Molecular
•Identificação das alterações dos genes ou marcadores biológicos suscetíveis a doença.
Investigação Molecular
•Contribuição para o estudo.•Alterações: Medula espinhal, músculos e nervos.
Patologia
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Genes envolvidos com Doenças
Neurodegenerativas
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Doença de Alzheimer
Doença neurodegenerativa
Progressiva
Irreversível
Afeta
prncipalment
e IDOSOS
![Page 21: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/21.jpg)
Manifestações Clínicas:Perturbaçõe
s de memória
Declínio cognitivo
Distúrbios comportame
ntais
Perda de autonomia
![Page 22: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/22.jpg)
IDADE
Fatores
ambientai
s
Eventos
genéticos
Grande problema de saúde pública!
• Afeta: cerca de 13% dos indivíduos com 65 anos ou mais 30 -50% dos indivíduos com 80 anos ou
mais
![Page 23: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/23.jpg)
Neuropatologia:Placas amiloides, compostas por peptídeo
amiloide- β (Aβ) Emaranhados de neurofibrilas contendo
proteína Tau hiperfosforilada.
![Page 24: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/24.jpg)
Genes associados à Doença de AlzheimerDA de início precoce DA de início tardio
APPPSEN1 ApoEPSEN2
5% do total dos casos de DA95% do total dos casos de
DA
![Page 25: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/25.jpg)
APP (proteína precursora de amiloide)
Localização : 21q21.2
Identificação a partir da purificação dos depósitos de peptídeo amiloide da placa neural.
Apresenta 695 resíduos de AA, composto por 18 éxons.
![Page 26: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/26.jpg)
APP
Peptídeo amilóde Aβ - 42
Peptídeo amilóde Aβ - 40
SECRETASES!
![Page 27: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/27.jpg)
APP é uma proteína trans-membranaSua degradação anormal produz fragmentos peptídeos Aβ42 que se agregam e formam a
placa neural
![Page 28: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/28.jpg)
MutaçõesMais de 32 mutações missense (não
silenciosa)Sítios de clivagem das secretasesDomínio trans-membrana nos éxons 16
e 17
V717I •maior produção do peptídeo Aβ• produção na
forma Aβ42
![Page 29: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/29.jpg)
PSEN1 (Presensilina 1)Localização : 14q24.3
Apresenta 12 éxons e codifica para uma proteína com 467 aminoácidos.
São responsáveis pela clivagem da APP a partir da γ-secretase.
![Page 30: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/30.jpg)
Mutações• Mais de 176 mutações na PSEN1 - maioria
missense.
Aβ42 / Aβ40
Defeitos em PSEN1 : formas mais graves de DApenetrância completa
início logo aos 30 anos de idade
L166P • Adolescência• Elevada
produção de Aβ42
![Page 31: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/31.jpg)
PSEN2 (Presensilina 2)
Localização : 1q42.13
Possui 12 éxons que codificam para um peptídeo de 448 aminoácidos.
![Page 32: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/32.jpg)
Mutações
• Apenas 14 mutações foram relatadas
I141NPerda do éxon 5
• Aumento da proporção de
Aβ42 sobre Aβ40
![Page 33: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/33.jpg)
ApoE (Apolipoproteína E)Localização : 19q13.2 Composto por 4 éxons que codificam uma
proteína de 299 aminoácidos.
No éxon 4 há a presença de três
isoformas proteicasε2 (CIS/CIS); ε3
(CIS/ARG); ε4 (ARG/ARG)
![Page 34: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/34.jpg)
Risco de desenvolver DA até os 85 anos:4/ 4 55%3/ 4 27%3/ 3 9%
ApoE 4 principal fator de risco para desenvolvimento da doença, representado em excesso nos indivíduos com DA.
A herança de um ou dois desses alelos eleva até 5x a probabilidade de desenvolvimento da
doença!
![Page 35: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/35.jpg)
![Page 36: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/36.jpg)
Descobertas recentes:
![Page 37: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/37.jpg)
GWAS - genome-wide association study
Procura por SNPs
Genoma de indivíduos
portadores da doença
Genoma de indivíduos normais
Consórcio genético da doença de Alzheimer (ADGC) reuniu banco de dados de 9 coortes a partir dos 29
Institutos Nacionais do Envelhecimento (NIA)
![Page 38: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/38.jpg)
Nesse estudo foram identificados os genes MS4A4A, CD2AP, EPHA1, CD33 que são fatores de risco para a DA e comprovada a associação de genes
anteriormente descobertos.
Até o momento foram confirmados então 10 genes envolvidos com a DA
de início tardio (ApoE, CR1, CLU, PICALM, BIN1, EPHA1, MS4A, CD33,
CD2AP e ABCA7)
![Page 39: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/39.jpg)
Diagnóstico Molecular
![Page 40: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/40.jpg)
GENOTIPAGEM de ApoE
![Page 41: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/41.jpg)
Um dos potenciais terapêuticos para o tratamento da DA seria a diminuição da produção ou o aumento da degradação do
peptídeo beta-amiloide.
Monócitos foram modificados geneticamente para expressar a enzima neprilisina (NEP) que é capaz de degradar esse peptídeo
beta-amiloide.
Terapia Gênica
![Page 42: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/42.jpg)
Doença de HuntingtonDoença neurodegenerativa
hereditáriaAutossômica dominante com
penetrânciaCompleta5 a 10 casos por 100.000 habitantes
![Page 43: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/43.jpg)
Entre 35 e 50 anos
Movimentos involuntários e
anormais
Distúrbios psiquiátricos
Deterioração progressiva das funções cognitivas
Demênciadepressão
transtorno obsessivo-compulsivo
ansiedade
Manifestações Clínicas
Raciocínio Lento
Dificuldade de concentração, organização,
decisão
Perda de Memória
![Page 44: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/44.jpg)
Corpo estriado Problemas com o movimento
Córtex Problemas emocionais, cognitivos e psiquiátricos
![Page 45: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/45.jpg)
Genes AssociadosMutação região 4p16.3
Gene IT15, extremidade 5’repetições de trinucleotídeo
Glutamina
Mutação instável – pai afetadoNúmero de Poliglutaminas Idade de
manifestaçãoFenômeno de antecipação raro – 60-70
repetições
![Page 46: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/46.jpg)
Antecipação genética
http://portaldoprofessor.mec.gov.br/storage/recursos/10111/antecipacao_genetica.
swf
![Page 47: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/47.jpg)
Gene IT151983 – análise de ligação, sonda G8
Primeiro gene responsável por doença
localizado em humanosCodifica huntingtina
![Page 48: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/48.jpg)
HuntingtinaPresente em vários tecidos do corpo Cérebro
Cérebro: quase exclusiva do citoplasma neuronal axônios, dendritos e corpo celular
Possíveis funções na célula:Migração vesicular e de exocitose de substâncias
neurotransmissores e enzimas
Mecanismos anti-apoptóticos
![Page 49: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/49.jpg)
Huntingtina Normal
Huntingtina DH
35 resíduos CAG
+38 resíduos CAG
Citoplasma Neuronal
Núcleo Neuronal
X
Alteração da função normal
![Page 50: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/50.jpg)
Interações
Celulares
Proteína Mutante
Cito-toxicidad
e
Doença de Huntington
![Page 51: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/51.jpg)
Hunting-tina Sp1 TAFII1
30
Hunting-tina
Sp1 TAFII130
Expressão genes para
transmissão neuronal
Genes não são expressos
Degradação e
mudanças na função neuronal
![Page 52: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/52.jpg)
Huntingtina NormalSequestra elementos
repressores de transcrição
BDNF é transcrito normalmente
* Outros genes neuronais são
transcritos normalmente
Huntingtina DHCapacidade de
reter elementos repressores é
diminuídaBDNF e outros
genes neuronais não são transcritos
Redução dos genes neuronais
![Page 53: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/53.jpg)
Huntingtina + Proteínas do citoesqueleto
Permite circulação de vesículas nos microtúbulos
Huntingtina DH + Proteínas do citoesqueletoInterações mais fortes
Reduz o transporte de vesículas nos microtúbulos
![Page 54: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/54.jpg)
Fortes interações com HAP-1 Morte Celular
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Disfunção e morte neuronal precoce
Perda do suporte neurotrófico da
BDNF do neurônio cortical para o
estriado
Disfunção Mitocondrial
Agregados da proteína:
citoplasma e núcleo
Reciclagem Vesicular alterada
Aumento da autofagia
Transporte Axonal
Prejudicado
Desregulação transcricional
DH
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Tratamento
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Abordagens do Artigo
Repressão da Huntingtina mutante
através de RNAi
Atrasar ou Impedir início dos sintomas
em DH
RNAi induzido por RNAs hairpin curto (shRNAs) a fim de reduzir a expressão de htt mutante e melhorar as anormalidades associadas a DH
em um modelo de camundongo transgênico da doença.
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RNAi direcionado contra o gene que codifica
HuntingtinaReduz RNAm
Reduz expressão da proteína em culturas de células e em células do
cérebro do rato
Melhora nas anormalidades
comportamentais e neuropatológicas
Terapias com RNAi possui potencial para o tratamento de DH
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Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA)Doença de Lou Gehrig ou Doença de Charcot
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Cãibras e tremores musculares
Atrofia dos membros superiores e inferiores
Perda de força muscular
Manifestações clínicas
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Eletroneuromiografia (EMG)
Espirometria
Ressonância Magnética
Coleta do líquido cefalorraquidiano
Diagnóstico
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Genes envolvidos com a ELA
Principais genes estudados
SOD1
FUS/TLS
TARDBP
13 regiões do genoma
denominadas
ALS
Apenas 10% da doença
tem caráter genético
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Região ALS1: SOD1Função: Enzima Superóxido Disumutase - enzima antioxidante - conversão de íons superóxido em peróxido de hidrogênio
Mutação: gera proteína com função altamente tóxica – incapacidade de dimerizar Cu e Zn
Localização: braço longo do cromossomo 2
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Região ALS6: FUS/TLSFunção: regulação de como os RNAs mensageiros são criados, modificados e transportados para produzir as proteínas
Mutação: proteína encontrada aglomerada fora do núcleo – efeito tóxico
Localização: cromosssomo 16
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Região ALS10: TARDBPFunção: produz proteína TDP43 relacionada a regulação da expressão gênica
Mutação: aglomerados da proteína tóxicos ou ligada a grupos for a do núcleo – apoptose dos neurônios
Localização: braço curto do cromossomo 1
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Terapia GênicaEstudos realizados com camundongos
transgênicos que expressam o gene SOD1 contendo a mutação G93A.
Utilizou-se RNAi para impedir a tradução dos mRNA não ocorrendo a produção da proteína de conformação errada.
Essa técninca utilizou como vetor os Lentivírus e obersevou-se como resultado um retardo do início dos sintomas da ELA.
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Outros genes envolvidos…
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Doença de Parkinson
2ª doença neurodegenerativa mais comum
Afeta principalmente idosos> 50 anos de idadePrevalência aos 65 anos
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Doença de Parkinson
Crônica Progressiva Perda de neurônios dopaminérgicos da substância cinzenta do SNC.
dopamina SINTOMAS MOTORES
DISTÚRBIO DO SISTEMA MOTOR
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Diagnóstico
Tratamento
Característica morfológicaCorpos de Lewy
Tratamento por controle dos sintomas
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Manifestações ClínicasApós perda de 60% dos neurônios e diminuição de
80% da produção de dopaminaTremor
Rigidez dos membros e do tronco;
Bradicinesia ou lentidão dos movimentos;
Instabilidade postural
Diminuição do equilíbrio e da coordenação.
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CausasAção de neurotoxinas
ambientais
Produção de radicais livres
Anormalidades mitocondriais
Envelhecimento cerebral
Predisposição genética
IDIOPÁTICA
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Susceptibilidade genéticaForma esporádica
95% dos casos
Etiologia multifatorial
Fatores genéticos + ambientais
Forma familiar
5% a 10% dos casos
Histórico familiar
Fatores genéticos
Autossômica
dominante
Autossômica
recessiva
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Genes envolvidos Alfa-
sinucleína (SNCA)
Parkin UCH-L1
PINK-1 DJ-1 LRRK2
GBA ATP13A2
Alfa-sinucleína
(SNCA)
UCH-L1Parkin
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SNCAPARK 1 – SNCA4q21.3Herança: autossômica dominante Codifica para a alfa-sinucleína
Proteína pré-sináptica140 a.aPrincipal componente dos corpos de Lewy
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SNCAMutações: A53T e A30P
Impedem degradação protéica pela alfa-sinucleína
Ligação de protofibrilas em vesículas sinápticas
Excesso de dopamina no citosol
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MUTAÇÕES
Agregados protéicos
intracelulare
s (Corpos de
Lewy)
Células
dopaminérgicas prejudicad
asA presença de alfa-sinucleína, ubiquitina e subunidades proteassômicas nos corpos de Lewy
sugerem o envolvimento da alfa-sinucleína na etiologia da disfunção do complexo ubiquitina-
proteassoma na DP, o qual é essencial para a
degradação de proteínas danificadas.
SNCA
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ParkinPARK 2 – Parkin
6q25.2-27
Mutações são comuns
50% dos casos de DP
Herança: autossômica recessiva
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Mutações
95 já identificadas
• 40 rearranjos de éxons• 28 deleções• 14 multiplicações
• 43 SNPs• 12 inserções e deleções
Mutações mais frequentes:
• deleção do éxon 2, 3 e 4• mutações nos éxons 2 (255/256delA) • mutação pontual no éxon 7 (924C>T)
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ParkinCodifica para a parkina (ubiquinona)
Envolvimento na via ubiquitina-proteassoma
Presente nos corpos de Lewy
Domínio RING
UBIQUITINA –LIGASE E3
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![Page 91: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/91.jpg)
MUTAÇÕES
![Page 92: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/92.jpg)
UCH-L1PARK 5 – UCH-L1
4p14
Herança: autossômica dominante
Codifica para a enzima hidrolase L1 ubiquitina carboxiterminal
![Page 93: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/93.jpg)
UCH-L1Enzima deubiquitinizante
Novos processos de ubiquitinação de proteínas danificadas
![Page 94: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/94.jpg)
MUTAÇÕES
![Page 95: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/95.jpg)
Outros genes envolvidosLocus Localização
cromossômicaGene Padrão de herança
PARK 1 4q21.3 Alfa-sinucleína AD
PARK 2 6q25.2-27 Parkin AR
PARK 3 2p13 - AD
PARK 4 4p15 - AD
PARK 5 4p14 UCH-L1 AD
PARK 6 1p35-p36 PINK-1 AR
PARK 7 1p36 DJ-1 AR
PARK 8 12p11.2-q13.1 LRRK2 AD
PARK 9 1p36 ATP13A2 AR
PARK 10 1p32 -
PARK 11 2q36-q37 - AD
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5 novos genes
![Page 97: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/97.jpg)
5 novos genes
Meta-análise de sequências variantes de cinco estudos GWAS da doença de Parkinson dos EUA e Europa
• investigar as associações de loci previamente identificados e identificar novos loci de risco para a doença• avaliar as consequências biológicas de variantes de risco identificadas, como SNPs• Examinar a associação de alelos variantes, tanto com a expressão gênica quanto com a metilação do DNA.
Objetivos:
![Page 98: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/98.jpg)
Diagnóstico molecular
É recomendada a realização de testes genéticos para a identificação de mutações no gene parkin em pacientes
nos quais a doença tiver início antes dos 30 anos de idade.
![Page 99: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/99.jpg)
Terapia gênica
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BibliografiaTobin A.J; Signer, E.R. Huntington’s disease: the challenge for
cell biologists. Trends Cell Biol. 2000 Dec;10(12):531-6.Li SH, Li XJ. Huntingtin-protein interactions and the
pathogenesis of Huntington’s disease. Trends Genet. 2004 Mar;20(3):146-54.
Nasir, J; Goldberg ,Y.P; Hayden M.R. Huntington disease: new insights into the relationship between CAG expansion and disease. Hum Mol Genet. 1996;5 Spec No:1431-5.
Lynn M. ; Genetics of Alzheimer Disease; J Geriatr Psychiatry Neurol. 2010 December ; 23(4): 213–227. doi:10.1177/0891988710383571.
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![Page 101: Carolina Magalhães Drielly Braite Fernanda Rodrigues Fernanda Valiati Mariana Brutschin Profª Fabiana Seixas, Dra](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102900/552fc12c497959413d8d188e/html5/thumbnails/101.jpg)
Obrigado!