CHOROBA VON WILLEBRANDA
Joanna Zdziarska
Klinika Hematologii CMUJ w Krakowie(Kierownik Kliniki: prof. dr hab. A. B. Skotnicki)
CHOROBA VON WILLEBRANDA
Erik von Willebrand, 1926 r. (Finlandia)„pseudohemofilia”
CHOROBA VON WILLEBRANDAEPIDEMIOLOGIA
Najczęstsza wrodzona
� nawet 1% populacji
� CZĘSTSZA NIŻ HEMOFILIA
Najczęstsza wrodzona skaza krwotoczna
� CZĘSTSZA NIŻ HEMOFILIA
� hemofilia A – 1 : 12 300
� hemofilia B – 1 : 87 000
� w wielu przypadkach pozostaje nierozpoznana
� w większości postacie łagodne
WRODZONE SKAZY KRWOTOCZNE
SKAZA POLSKA MAŁOPOLSKASKAZA POLSKA MAŁOPOLSKA
Hemofilia A 2184 228
Hemofilia B 375 27
Choroba von Willebranda 1128 118
Niedobór czynnika VII 185 42
Inne 422 59
ŁĄCZNIE 4294 474
CZYNNIK VON WILLEBRANDA
� glikoproteina, produkowany w megakariocytach i kom. megakariocytach i kom. śródbłonka, gromadzona w ciałkach Weibela-Palada i ziarnistosciach α płytek
� proteoliza: ADAMTS 13
�multimery różnej wielkości: małe / pośrednie / duże
CZYNNIK VON WILLEBRANDAROLA W HEMOSTAZIE
1. adhezja i agregacja płytek –1. adhezja i agregacja płytek –receptor GP Ib/IX/V (hemostaza pierwotna)
2. ochrona FVIII przed proteolizą przez APC proteolizą przez APC (hemostaza wtórna)
CHOROBA VON WILLEBRANDADZIEDZICZENIE
� NIEZALEŻNE OD PŁCI� NIEZALEŻNE OD PŁCI
� autosomalne (chromosom 12p)
� typ 1: AD (zmienna ekspresja i penetracja genu)
� typ 2: zwykle AD
� typ 3: AR
CHOROBA VON WILLEBRANDA TYPY
TYP 1łagodny, 60-80% chorychdefekt ilo ściowy czynnika von Willebranda
TYP 2zwykle łagodny, 10-30% chorychdefekt jako ściowy czynnika von Willebranda
podtypy: 2A, 2B, 2N, 2Mpodtypy: 2A, 2B, 2N, 2M
TYP 3ciężki, 1-5% chorychbrak czynnika von Willebranda
TYPY CHOROBY VON WILLEBRANDA
TYP CHARAKTERYSTYKA DIAGNOSTYKA
TYP 1(60-80% pacj.)
Defekt ilo ściowy, prawidłowa budowa cz ąsteczki vWF
↓ vWF:RCo , ↓ vWFAgvWF:RCo / vWFAg > 0,7FVIII zmiennyFVIII zmienny
TYP 2(10-30% pacj.)
Defekt jako ściowy – zaburzony wzór multimerów
vWF:RCo / vWFAg < 0,7 (poza 2N)Analiza multimerów
Typ 2A Brak dużych i pośrednich multimerów vWF
Analiza multimerów
Typ 2B Zwiększone powinowactwo vWF do GP Ib, brak dużych multimerów
Analiza multimerów, dodatni test RIPA, okresowa małopłytkowość
Typ 2M Zmniejszone powinowactwo vWF Analiza multimerówTyp 2M Zmniejszone powinowactwo vWF do płytek, obecne wszystkie multimery
Analiza multimerów
Typ 2N Defekt wiązania FVIII przez vWF Test wiązania FVIII:vWFRóżnicowanie z łagodną hemofilią A
TYP 3(1-5% pacj.)
Posta ć ciężka – całkowity brak vWF
vWFAg nieoznaczalny
CHOROBA VON WILLEBRANDAOBRAZ KLINICZNY
Choroba jest rozpoznawana zbyt rzadko, zbyt późno (zwłaszcza postacie
� Choroba o podłoży genetycznym
� Chorują mężczyźni i kobiety
Choroba jest rozpoznawana zbyt rzadko, zbyt późno (zwłaszcza postacie łagodne).
� W większości przypadków łagodny przebieg
� Zmienny obraz kliniczny, nawet w obrębie tej samej rodziny
� 70% - postacie łagodne
OBJAWY CHOROBY VON WILLEBRANDASKAZA SKÓRNO -ŚLUZÓWKOWA
� przedłużone krwawienia po zranieniu,
pobraniu krwi
� łatwe siniaczenie, krwiaki
� krwawienia z nosa
� krwawienia z dziąseł
� obfite miesiączki, krwotoki po porodach� obfite miesiączki, krwotoki po porodach
� krwawienia z p. pokarmowego
(angiodysplazja jelitowa – do 6% chorych)
OBJAWY CHOROBY VON WILLEBRANDASKAZA SKÓRNO -ŚLUZÓWKOWA
� nadmierne krwawienia po ekstrakcjach
zębów
� krwotoki w okresie okołooperacyjnym
� anemia z niedoboru żelaza
� krwawienia do stawów i mięśni – tylko
postać ciężkapostać ciężka
Objawy inne niż w hemofilii!
CHOROBA VON WILLEBRANDA ROZPOZNANIE
Rozpoznanie często dopiero w wieku dorosłym, niekiedy zbyt późno (np. po usunięciu macicy)zbyt późno (np. po usunięciu macicy)
� uporczywe, nawracające krwawienia (np. z nosa)
� krwotok po operacji, porodzie, ekstrakcji zęba
�Przewlekła anemia z niedoboru żelaza (często leczona nieskutecznie preparatami żelaza)nieskutecznie preparatami żelaza)
�Kieruje: LARYNGOLOG, GINEKOLOG, CHIRURG, STOMATOLOG ...
CHOROBA VON WILLEBRANDAPODEJRZENIE
� Wywiad krwotoczny (min. 2 epizody krwotoczne)
� krwawienia o nieustalonej przyczynie miejscowej (krwotoczne miesiączki, krwawienia z nosa)
� Wywiad rodzinny!
� RÓŻNICOWANIE: skazy płytkowe, naczyniowe, niedobory innych czynników, skazy nabyte
CHOROBA VON WILLEBRANDA DIAGNOSTYKA LABORATORYJNA
PODSTAWOWE BADANIA DIAGNOSTYCZNE:
� morfologia, APTT, INR, czas krwawienia
� stężenie czynnika von Willebranda (vWF:Ag)
� aktywno ść czynnika von Willebranda ( vWF:RCo)
� aktywno ść czynnika VIII
BADANIA DODATKOWE (rozpoznanie podtypu):
� analiza multimerów, testy agregacji płytek
DIAGNOSTYKA LABORATORYJNATRUDNOŚCI
Badania przesiewowe PRAWIDŁOWEPRAWIDŁOWE
w większości przypadków (typ 1,2)
APTT zwykle w normiePT (czas protrombinowy) – w normieTT (czas trombinowy) – w normieTT (czas trombinowy) – w normieLiczba płytek – w normie (poza podtypem 2B)
DIAGNOSTYKA LABORATORYJNATRUDNOŚCI
� czas krwawienia – mało czuły, mało swoisty
� czas okluzji (PFA-100) – w fazie oceny
� aktywność cz. VIII – może być prawidłowa (wpływ na APTT jeżeli < 30%)
� aktywność vW, cz. VIII – zależy od wielu czynników
(CZĘSTO KONIECZNE WIELOKROTNE OZNACZENIA)
� Gr. krwi 0 – fizjologicznie niższe stężenie vWF (o ok. 20-25%)
ZWIĘKSZENIE AKTYWNOŚCI CZYNNIKA VIII ORAZ CZYNNIKA vW
• stres, zmęczenie• stres, zmęczenie
• ćwiczenia fizyczne• płacz, niepokój (dzieci) • stan zapalny, uraz, zabiegi operacyjne• choroby nerek, wątroby, nowotwory, cukrzyca
• ciąża
CZĘSTO KONIECZNE POBRANIE KRWI KILKA RAZY
LECZENIE CHOROBY VON WILLEBRANDA
�desmopresyna (Minirin)�desmopresyna (Minirin)�preparaty osoczopochodne
(czynniki krzepnięcia)�leczenie wspomagające�leczenie wspomagające
LECZENIE CHOROBY VON WILLEBRANDA
DESMOPRESYNA (MINIRIN)
� analog wazopresyny� analog wazopresyny
� wyrzut FVIII oraz vWF z rezerw tkankowych (2-5-krotny wzrost aktywności w osoczu)
� łagodne postacie choroby (typ 1 i część 2)
� nieskuteczna w typie 3
� postać dożylna (lub podskórna / donosowa)� postać dożylna (lub podskórna / donosowa)� 0,3 mcg/kg, wlew ok. 30-40 min. w 100-250 ml 0,9% NaCl
� zalecenia: ograniczenie podaży płynów, kontrola Na (przy dłuższym leczeniu)
LECZENIE CHOROBY VON WILLEBRANDA
DESMOPRESYNA (MINIRIN)
• Minirin (dożylny, ampułki po 4 µg)• Stimate, Octim Nasal Spray
– Minirin spray – za mała dawka!
� bezpieczniejsza niż koncentraty osoczopochodne (brak ryzyka przeniesienia czynników zakaźnych) oraz tańsza
� po rozpoznaniu choroby przeprowadza się test z� po rozpoznaniu choroby przeprowadza się test zdesmopresyną (ocena wzrostu aktywności czynnika VIII i vW po podaniu leku, ocena tolerancji)
DESMOPRESYNADZIAŁANIA NIEPO ŻĄDANE
• uczucie zmęczenia, uderzenia gorąca, zaczerwienienie twarzy, ból głowy, nudności, ból brzucha (objawy łagodne, przemijające)
• tachykardia, wzrost lub spadek ciśnienia krwi• tachykardia, wzrost lub spadek ciśnienia krwi• reakcje w miejscu wkłucia, reakcje alergiczne
• wzrost masy ciała, retencja wody
• hiponatremia
GŁÓWNE PRZECIWWSKAZANIA:• niestabilna choroba wieńcowa, niewyrównana niewydolność
krążenia• niestabilna choroba wieńcowa, niewyrównana niewydolność
krążenia• znaczne nadciśnienie tętnicze, ryzyko wzrostu ciśnienia śródczaszkowego
• odwodnienie, zaburzenia elektrolitowe, polidypsja, leczenie diuretykami
• dzieci < 2 r. ż.
LECZENIE CHOROBY VON WILLEBRANDA CZYNNIKI KRZEPNIĘCIA
� w przeszłości: osocze, krioprecypitat (obecnie nie)
Nie nale ży stosowa ć osocza świeżo mro żonego ze wzgl ędu na niskie bezpiecze ństwo oraz mał ą zawarto ść FVIII i vWF.
� osoczopochodne koncentraty czynnika VIII zawierające czynnik von Willebranda
LECZENIE CHOROBY VON WILLEBRANDA CZYNNIKI KRZEPNIĘCIA
WSKAZANIA:WSKAZANIA:� typ 3 zawsze� typ 1, 2
� bez odpowiedzi na desmopresynę
� przy niewystarczającej odpowiedzi� po kilku dawkach desmopresyny (np. operacja)� po kilku dawkach desmopresyny (np. operacja)
LECZENIE CHOROBY VON WILLEBRANDAKONCENTRATY – RÓŻNICE
Stosunek vWF:RCo do FVIII:C� Immunate 0,2-0,5� Immunate 0,2-0,5� Fanhdi 1,2-1-6� Haemate P / Humate P 2,4-2,5� Wilate 0,8� Wilfactin 60
→ skuteczność→ skuteczność→ FVIII > 250% - niezależny czynnik ryzyka zakrzepicy
Zawartość dużych multimerów czynnika vW� duże w Haemate P, w krioprecypitacie� mało w Immunate, Fanhdi
DAWKOWANIE KONCENTRATU CZYNNIKA VIII/vW (vWD typ 3)
Krwawienie Dawka Częstość dawkowania
Duży zabieg chirurgiczny
50 j/kg Bolus przed operacją, potem co 12-24 h do
zagojenia rany
Mały zabieg chirurgiczny
Około 40 j/kg Bolus przed operacją, potem co 24-48 h do
zagojenia ranyzagojenia rany
Ekstrakcja zęba Około 30 j/kg Jednorazowo przed zabiegiem
Mniejsze krwawienie 25 j/kg W razie potrzeby co 24 h
PROFILAKTYKA W CHOROBIE VON WILLEBRANDA
Rzadko konieczna (głównie typ 3, rzadko typ 2, wyjątkowo typ 1)
� nawracające krwawienia do stawów� uporczywe krwawienia z nosa/dziąseł (+ leczenie miejscowe!)� angiodysplazja jelitowa� angiodysplazja jelitowa� profilaktyka podczas miesiączki� profilaktyka po zabiegu lub krwawieniu zagrażającym życiu
SCHEMAT: zwykle 2-3 razy w tygodniu
LECZENIE DOMOWE
• indywidualna kwalifikacja do leczenia domowegotyp 3 – prawie wszyscytyp 3 – prawie wszyscytyp 2 – niektórzytyp 1 - rzadko
STANY NAGŁE• krwawienie do centralnego układu nerwowego, do płuc, jamy
brzusznej, gardła i szyi, ostry krwotok z przewodu pokarmowegopokarmowego
• uraz brzucha, uraz głowy
• krwawienie do gałki ocznej
• HOSPITALIZACJA
• JAK NAJSZYBSZE PODANIE CZYNNIKA (zamówienie od • JAK NAJSZYBSZE PODANIE CZYNNIKA (zamówienie od razu, przed badaniami diagnostycznymi, np. tomografią)
• LECZENIE ODPOWIEDNIO DŁUGO (ryzyko późnych krwotoków!)
• NADZÓR SPECJALISTY ORAZ HEMATOLOGA, rola pielęgniarki
LECZENIE CHOROBY VON WILLEBRANDA LECZENIE WSPOMAGAJ ĄCE
� Exacyl doustnie / dożylnie – krwawienia śluzówkowe� czasem Cyklonamina� czasem Cyklonamina� doustne środki antykoncepcyjne� miejscowe środki hemostatyczne (Spongostan)� ucisk� zabiegi miejscowe (laryngologiczne, ginekologiczne)
Przykład - ekstrakcja z ęba: Przykład - ekstrakcja z ęba: � 1 dawka koncentratu lub Minirinu� miejscowe środki hemostatyczne, zeszycie zębodołu� Exacyl 3 x 1 g przez 7-10 dni
EXACYL (kwas traneksamowy)
• lek antyfibrynolityczny (hamuje rozpuszczanie skrzepu)– również EACA, aprotynina
• fibrynoliza – szczególnie aktywna na śluzówkach• fibrynoliza – szczególnie aktywna na śluzówkach– nos, jama ustna, dziąsła, gardło– drogi rodne, przewód pokarmowy
• przeciwwskazanie: krwawienia z dróg moczowych, choroby zakrzepowe, niewydolność nerek
• nieskuteczny w krwawieniach do stawów i mięśni, siniaczeniu• nieskuteczny w krwawieniach do stawów i mięśni, siniaczeniu
• działania uboczne: rzadko nudności/wymioty, ból brzucha, ból głowy (po podaniu i.v.), uczulenie (zmiany skórne)
ZABIEGI CHIRURGICZNE, STANY NAGŁE
• niezbędna konsultacja hematologa
• niezbędny dostęp do laboratorium• niezbędny dostęp do laboratorium
• szybki transport próbek do laboratorium
• koordynacja pracy chirurga, hematologa,
pielęgniarki i laboratorium
OŚRODKI REFERENCYJNE
CHOROBA VON WILLEBRANDA – CI ĄŻA, PORÓD, POŁÓG
• ciąża: ↑ vWF, FVIII (od 2. trymestru) – poza typem 3• ciąża: ↑ vWF, FVIII (od 2. trymestru) – poza typem 3
• zabezpieczenie porodu, rodzaj znieczulenia
• OKRES POPORODOWY (powrót do wartości
wyjściowych w ciągu kilku dni / kilku tygodni → późne
krwotoki położnicze)krwotoki położnicze)
• noworodek (obserwacja, diagnostyka, ew. szczepienia
podskórnie)
POWIKŁANIA LECZENIA CHOROBY VON WILLEBRANDA
• działania niepożądane desmopresyny• zakażenia drogą krwiopochodną• inhibitor czynnika vW (reakcje anafilaktyczne!)
SZCZEGÓLNE ZALECENIA
• nie podawać leków domięśniowo (postacie ciężkie)• nie podawać leków domięśniowo (postacie ciężkie)• szczepienia: podskórnie• unikać leków upośledzających funkcję płytek krwi
(aspiryna i pochodne)• legitymacja chorego na skazę krwotoczną• badania rodziny• badania rodziny
PROBLEMY CODZIENNE
• krwawienia śluzówkowe (nos, dziąsła), siniaczenie• długie, obfite miesiączki• długie, obfite miesiączki• objawy anemii• konieczność częstych wkłuć dożylnych, wizyty w szpitalu• oszczędzający tryb życia, unikanie urazów• problemy psychologiczne (choroba przewlekła)• problemy społeczne (wybór zawodu, nieobecności w
pracy, czasem niepełnosprawność)pracy, czasem niepełnosprawność)• typ 3: leczenie domowe, artropatia• niektórzy: zakażenie wirusem HCV, HBV
OŚRODKI LECZENIA HEMOFILII
OŚRODKI REFERENCYJNE (MAŁOPOLSKA)
Klinika Hematologii Szpitala Uniwersyteckiego w
Klinika Onkologii i Hematologii Dzieci ęcejSzpitala Uniwersyteckiego w
Krakowie
Dzieci ęcejUniwersytecki Szpital Dzieci ęcy w
Prokocimiu
MAŁOPOLSKI KOORDYNATOR ds. LECZENIA HEMOFILIIProf. dr. hab. Aleksander B. Skotnicki
DYSTRYBUCJA CZYNNIKÓW KRZEPNI ĘCIA, LECZENIE DOMOWE:DYSTRYBUCJA CZYNNIKÓW KRZEPNI ĘCIA, LECZENIE DOMOWE:Regionalne Centrum Krwiodawstwa i Krwiolecznictwa
LABORATORIUM:Pracownia Hemostazy II Katedry Chorób Wewn ętrznych
Prof. dr hab. Jacek Musiałdr n. med. Teresa Iwaniec
REJESTR CHORYCH NA WRODZONE SKAZY KRWOTOCZNE
Krajowy rejestr wrodzonych Krajowy rejestr wrodzonych skaz krwotocznych
Instytut Hematologii i Transfuzjologii (lata 80.)
Ś. P. Prof. dr hab. Stanisław Łopaciuk (1935-2003)
Małopolski rejestr wrodzonych skaz krwotocznych Małopolski rejestr wrodzonych skaz krwotocznych Regionalne Centrum Krwiodawstwa i
Krwiolecznictwa (od 1996 r)
Współpraca z ośrodkami hematologicznymiStała aktualizacja danych
KOMPLEKSOWA OPIEKANAD CHORYM NA SKAZĘ KRWOTOCZNĄ
• lekarz z ośrodka leczenia skaz krwotocznych• pielęgniarka• pielęgniarka• lekarz rehabilitacji, zespół fizjoterapeutów• ortopeda• ginekolog, neonatolog• laryngolog• stomatolog• hepatolog
ZABIEG OPERACYJNY• hepatolog• psycholog• diagnosta laboratoryjny• genetyk
PORÓD, KRWOTOCZNE MIESIĄCZKIKRWAWIENIA Z NOSAEKSTRAKCJA Z ĘBA
CHOROBA VON WILLEBRANDA –PRZYSZŁOŚĆ
• Koncentraty FVIII/vW o większej zawartości vW• Koncentraty FVIII/vW o większej zawartości vW
• Koncentrat czystego vW
• Czynniki rekombinowane (trwają wczesne próby kliniczne)
• Większa dostępność metod diagnostycznych (w tym diagnostyka genetyczna)
• Grudzień 2008 – pierwsze polskie wytyczne postępowania w chorobie von Willebranda
• Grupa ds. Hemostazy Polskiego Towarzystwa • Grupa ds. Hemostazy Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów (przewodnicząca: Prof. dr hab. Krystyna Zawilska)
(www.mp.pl, zakładka Wytyczne)
Zdziarska J, Chojnowski K, Klukowska A, Łętowska M, Mital A, Podolak-Dawidziak M, Windyga J, Zawilska K. Postępowanie w chorobie von Willebranda. Zalecenia Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów 2008. Med. Prakt., 2008; wyd. specj. 12