Monografia
Ácidos Gordos Poliinsaturados n-3: Benefícios
para a Saúde
n-3 Polyunsaturated Fatty Acids: Health Benefits
Sofia Cordeiro Rocha
Orientado por: Dra. Rita Costa Brotas de Carvalho
Porto, 2009
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
i
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
Aos meus pais, pelo apoio e amor incondicional
ii
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
Agradecimentos
À Dra. Rita Carvalho, pela orientação, disponibilidade, dedicação e
confiança.
Aos meus pais, irmão e avó, por todos os mimos e por toda a preocupação.
Ao Márcio, pelo carinho, paciência e apoio incondicional.
À Tânia e Sara pela amizade, apoio e companheirismo em todos os
momentos.
iii
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
Índice
Dedicatória ......................................................................................................... i
Agradecimentos ..................................................................................................ii
Lista de Abreviaturas.......................................................................................... v
Resumo ............................................................................................................vii
Abstract ..............................................................................................................ix
Palavras-Chave .................................................................................................xi
Key-words ..........................................................................................................xi
INTRODUÇÃO ................................................................................................... 1
1. ÁCIDOS GORDOS POLIINSATURADOS n-3................................................ 3
1.1 Bioquímica ......................................................................................... 3
1.2 Síntese e Metabolismo ...................................................................... 4
2. SÍNTESE, ESTRUTURA E ALTERAÇÃO NEUROLÓGICA........................... 6
2.1 Desenvolvimento Cerebral................................................................. 6
2.2 Função Visual e Desenvolvimento Cognitivo..................................... 7
2.2.1 Recomendações....................................................................... 9
2.3 Saúde Mental................................................................................... 10
3. DOENÇAS INFLAMATÓRIAS ..................................................................... 12
3.1 Síntese de Eicosanóides ................................................................. 12
3.2 Propriedades anti-inflamatórias dos eicosanóides........................... 13
3.3 Patologias Inflamatórias................................................................... 15
3.3.1 Artrite Reumatóide.................................................................. 15
3.3.2 Asma ...................................................................................... 17
3.3.3 Doenças Inflamatórias do Intestino ........................................ 18
3.3.4 Psoríase ................................................................................. 20
iv
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
3.3.5 Lúpus Eritmatoso Sistémico ................................................... 21
4. DOENÇAS CARDIOVASCULARES............................................................. 22
4.1Estudos Epidemiológicos Observacionais ........................................ 24
4.2 Ensaios Clínicos............................................................................... 28
4.3 Possíveis Mecanismos..................................................................... 29
5. ENVELHECIMENTO .................................................................................... 33
CONSIDERAÇÕES FINAIS E CONCLUSÃO................................................... 34
v
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
Lista de Abreviaturas
AA – ácido araquidónico
AG – ácidos gordos
AGPI – ácidos gordos poliinsaturados
AHA – American Heart Association
ALA – ácido �-linolénico
COX – ciclo-oxigenase
DA – doença de Alzheimer
DCV – doença cardiovascular
DHA – ácido docosahexaenóico
EFA – ácidos gordos essenciais
EPA – ácido eicosapentaenóico
ICAM -1 – molécula de adesão intracelular 1
IL-1� – interleucina 1�
IL-6 – interleucina 6
IL-8 – interleucina 8
KABC – Kaufman Assessment Battery for Children
LA – ácido linoleico
LDL – low density lipoproteins
LES – lúpus eritmatoso sistémico
LOX – lipooxigenase
LT – leucotrienos
NF-�B – factor nuclear – �B
NSAID – medicação anti-inflamatória não esteróide
vi
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
PASI – Índice de Severidade e Área de Psoríase
PG – prostaglandinas
PGI – prostaciclinas
PLA2 – fosfolipase A2
PUFA’s – polyunsaturated fatty acids
TG – triglicéridos
TNF-� – factor de necrose tumoral �
TX – tromboxanos
VCAM -1 – molécula de adesão celular vascular 1
VLDL – very low density lipoproteins
vii
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
Resumo
Os ácidos gordos poliinsaturados (AGPI) n-3 de cadeia longa, nomeadamente o
ácido eicosapentaenóico (EPA) e ácido docosahexaenóico (DHA), são essenciais
ao ser humano, não só como componentes estruturais das membranas celulares
e do cérebro, mas também como precursores de mediadores bioquímicos de
respostas inflamatórias e imunológicas, denominados genericamente de
eicosanóides. Estes compostos bioactivos estão fisiologicamente envolvidos em
patologias como as doenças cardiovasculares, e doenças inflamatórias e
imunológicas, como a artrite reumatóide, asma, doença inflamatória do intestino,
psoríase, e lúpus. A modulação da sua síntese pelos AGPI n-3 parece poder
influenciar beneficamente a evolução de doenças, por mecanismos ainda não
completamente esclarecidos. Nos últimos 100 anos verificaram-se profundas
alterações na alimentação dos povos ocidentais, nomeadamente o enorme
aumento da disponibilidade de gorduras de origem vegetal ricas em AGPI n-6,
com uma alteração da razão de n-6:n-3 de 1:1 para 10-25:1. Esta razão,
associada a baixos consumos de AGPI n-3, têm sido correlacionados com o
aumento de patologias como as atrás referidas, com um menor desenvolvimento
cognitivo em crianças, com a depressão major e com doenças degenerativas do
sistema nervoso central como a doença de Alzheimer. Este trabalho tem como
objectivo, elaborar uma pequena revisão, através da pesquisa bibliográfica de
estudos observacionais ou intervencionais que relacionam o consumo de peixe ou
de AGPI n-3, com possíveis efeitos benéficos para a saúde.
Ao nível da função visual e do desenvolvimento cognitivo na infância, foi
verificado que a suplementação de AGPI n-3 se correlaciona positivamente com
viii
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
melhorias nos parâmetros de avaliação, principalmente em crianças pré-termo.
Na saúde mental, aportes insuficientes de AGPI n-3 revelam estar associados a
maiores prevalências de depressão pós-parto e depressão major, no entanto,
estas evidências baseiam-se maioritariamente em estudos observacionais, que
não permitem estabelecer uma relação de causalidade. Foram também
observadas claras evidências de que ingestões adequadas destes ácidos gordos
(AG) ou a sua suplementação, têm efeitos cardioprotectores, correlacionando-se
inversamente com a prevalência de doenças cardiovasculares, especialmente
doença coronária isquémica e acidente cerebrovascular isquémico. Os AGPI n-3
podem ainda melhorar a evolução de doenças com componentes inflamatórias e
imunológicas, como a artrite reumatóide, a doença de Crohn, a psoríase e lúpus.
Relativamente a patologias como a asma e colite ulcerosa notaram-se algumas
inconsistências em relação ao efeito protector e/ou terapêutico dos AGPI n-3. Por
último, níveis significativamente mais baixos de DHA ao nível dos fosfolípidos
plasmáticos e dos tecidos cerebrais, demonstraram constituir um factor de risco
para o declínio cognitivo e para a demência por doença de Alzheimer.
Dada a importância deste nutriente único, no crescimento, na saúde e na doença,
cuja relevância não me parece suficientemente reconhecida e assumida pelas
sociedades científicas e governamentais, que determinam as necessidades e
recomendações para a alimentação e nutrição humana, parece-me que, sendo o
peixe gordo a única fonte alimentar significativa de AGPI n-3 de cadeia longa, a
necessidade do seu consumo está muito aquém de ser bem divulgada,
aconselhada e promovida junto das populações.
ix
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
Abstract
The long chain n-3 polyunsaturated fatty acids (PUFA’s) namely the
eicosapentaenoic acid (EPA) and the docosahexaenoic acid (DHA), are essential
to humans, not only as structural components of the cell membranes and the
brain, but also as precursors of biochemical mediators of inflammatory and
immunological responses, generally called eicosanoids. These bioactive
compounds are physiologically involved in pathologies such as cardiovascular
disease and inflammatory or immunological diseases as rheumatoid arthritis,
asthma, inflammatory bowel disease, psoriasis and lupus. The modulation of its
synthesis by n-3 PUFA’s seems to be able to beneficially influence the evolution of
diseases, by mechanisms not yet fully understood. In the last 100 years there
have been profound changes in the diet of Western nations, including the huge
increase in the availability of vegetable fats rich in n-6 fatty acids, with a change in
the ratio of n-6:n-3, of 1:1 to 10-25:1. This ratio, associated to low intakes of n-3
PUFA’s, has been correlated with the increase of diseases such as the ones
mentioned above, with a lower cognitive development in children, with major
depression and degenerative diseases of the central nervous system as the
Alzheimer's disease. This work has as an objective, to produce a small review,
through bibiographical research of observational or interventional studies that
relate the intake of fish or n-3 PUFA’s, with possible beneficial effects for health.
At the level of visual function and cognitive development in childhood, it was
observed that supplementation of n-3 PUFA’s is positively correlated with
improvements in parameters of evaluation, especially in preterm children. In
mental health, inadequate intakes of n-3 PUFA’s are associated with greater
x
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
prevalence of postpartum depression and major depression. However, this
evidence is based mostly on observational studies, which do not allow establishing
a causal relation. This research also clearly shows that adequate intake of these
fatty acids or their supplementation, has cardioprotector effects, because it
correlates inversely with the prevalence of cardiovascular diseases, especially
ischemic coronary disease and ischemic stroke. n-3 PUFA’s may also improve the
development of inflammatory and immunological diseases, such as rheumatoid
arthritis, Crohn's disease, the psoriasis and lupus. For diseases such as asthma
and ulcerative colitis were noticed some inconsistencies in the protective and /or
therapeutic effect of n-3 PUFA’s. Finally, significantly lower levels of DHA in the
plasma phospholipids and brain tissues demonstrated to constitute a risk factor to
cognitive decline and dementia in the Alzheimer's disease.
Given the importance of this unique nutrient in growth, in health and in disease,
which relevance does not seem sufficiently recognized and adopted by scientific
and governmental societies, which determine the needs and recommendations for
food and human nutrition, it seems to me that, being the fatty fish the only
significant dietary source of n-3 long chain PUFA’s, the need of their intake is far
from being well divulged, advised and promoted to the public.
xi
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
Palavras-Chave
Ácidos gordos poliinsaturados n-3; ácido eicosapentaenóico; ácido
docosahexaenóico; desenvolvimento cognitivo; função visual; saúde mental;
eicosanóides; doença inflamatória; doença cardiovascular; demência; peixe
gordo.
Key-words
n-3 polyunsaturated fatty acids; eicosapentaenoic acid; docosahexaenoic acid;
cognitive development; visual function; mental health; eicosanoids; inflammatory
disease; cardiovascular disease; dementia; fatty fish.
1
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
INTRODUÇÃO
Os AGPI, nomeadamente o ácido araquidónico (AA 20:4 n-6) e o ácido
docosahexaenóico (DHA 22:6 n-3), são essenciais na alimentação humana (1) e
parte integrante da estrutura lipídica do cérebro (2), mas mais do que isso parecem
ter desempenhado um papel único na evolução da espécie humana,
particularmente no aumento do volume do cérebro. (3)
Dada a especificidade do tecido cerebral para o DHA, em detrimento dos AGPI n-
6 e de acordo com estudos paleontológicos, que demonstram que ao contrário
das espécies extintas Austrolopithecus afarensis ou A africanus, com volumes
cerebrais de 380 e 420 cm3, que viviam em ambientes florestais sem AGPI n-3, o
Homo sapiens, a actual espécie humana, com um volume cerebral de 1250 cm3
viveu sempre perto de costas lacustres ou marítimas, ricas em AGPI n-3, o que
terá estrutural e bioquimicamente possibilitado a expansão do cérebro.(3) De certa
forma, a demonstrada necessidade de DHA na formação do cérebro do feto e do
recém-nascido com implicações na performance cognitiva na infância, e o
possível maior declínio cognitivo ou demência com o avanço da idade, em
pessoas deprivadas de DHA, apoia esta teoria. (2)
No entanto, o papel dos AGPI n-3 não se circunscreve apenas ao cérebro. Nos
últimos 100 anos, a revolução industrial, a agricultura e a aquacultura modernas
causaram marcadas alterações na composição dos alimentos nas sociedades
ocidentais, principalmente no aumento da sua composição em AGPI n-6, e na
diminuição do seu teor em AGPI n-3.(1) Várias fontes de informação sugerem que
evoluímos de uma dieta com aproximadamente iguais proporções em AG n-3 e n-
6, passando actualmente para uma razão n-6:n-3 de 10:1 a 20-25:1.(1)
2
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
O aumento da razão n-6:n-3 nas dietas ocidentais tem sido apontado como uma
causa provável para o aumento da incidência de patologias como as doenças
cardiovasculares e doenças inflamatórias nas suas populações.(4) Na base desta
teoria está o papel desempenhado pelos AGPI, na biossíntese de mediadores
inflamatórios, denominados eicosanóides, com funções fisiológicas distintas
conforme derivem de AG n-3 ou n-6. Enquanto que os eicosanóides sintetizados a
partir dos AG n-6 são potentes agentes pró-inflamatórios, os que derivam dos AG
n-3 exercem uma acção anti-inflamatória (4, 5), com possíveis efeitos favoráveis na
evolução de distúrbios inflamatórios como a artrite reumatóide, a asma, doenças
inflamatórias do intestino, psoríase e lúpus.
Na doença cardiovascular, a 1ª causa de morte em países desenvolvidos (6), o
papel dos AGPI n-3 foi extensivamente investigado, e hoje em dia sugere-se que
estes exercem um efeito cardioprotector, directamente relacionado com
propriedades anti-trombóticas, anti-inflamatórias e hipolipidémicas.(7)
A dimensão da importância dos AGPI n-3 no crescimento, na saúde, na doença e
até na eventual evolução da espécie humana, é fascinante e incentivou
fortemente a realização deste trabalho, que tentou abranger o maior número de
possíveis implicações na saúde humana, tendo apenas conseguido rever uma
pequena parte da imensa pesquisa desenvolvida ao longo das últimas décadas
sobre esta temática.
3
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
1. ÁCIDOS GORDOS POLIINSATURADOS n-3
1.1 Bioquímica
Os AG são constituídos por cadeias hidrocarbonadas de extensão variável, com
duas extremidades distintas compostas por um grupo carboxílico e um grupo
metil. Estes podem ser saturados ou insaturados, respectivamente pela ausência
ou presença de duplas ligações. A presença de duas ou mais duplas ligações
caracteriza os AGPI, enquanto que os monoinsaturados compreendem apenas
uma dupla ligação. (8)
A nomenclatura utilizada para descrever um determinado AG, dá-nos informação
sobre o comprimento da cadeia, o número e posição das duplas ligações,
incluindo a posição da 1ª dupla ligação. Existem dois sistemas distintos de
descrever a localização das duplas ligações: a designação � ou n, na qual a
contagem dos átomos de carbono tem início no carbono metílico terminal, e a
designação Δ cuja contagem dos átomos de carbono é efectuada a partir do
grupo carboxílico. (9)
De acordo com a posição da primeira dupla ligação, e segundo a designação n,
surgem duas grandes classes de AGPI, os AG n-3 e n-6, cujas primeiras ligações
duplas se encontram respectivamente, entre o 3º e 4º e entre o 6º e 7º carbonos.
Figura 1 – Estrutura dos ácidos linoleico (LA 18:2n-6) e α-linolénico (ALA 18:3n-3). Adaptado de
Yaqoob & Calder, 2007 (8)
4
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
Os principais representantes dos AGPI n-3 são o ácido α-linolénico (ALA 18:3n-3),
o ácido eicosapentaenóico (EPA 20:5n-3) e o ácido docosahexaenóico (DHA
22:6n-3). Por sua vez, os AGPI n-6 são sobretudo representados pelo ácido
linoleico (LA 18:2n-6) e pelo ácido araquidónico (AA 20:4n-6).
Os AGPI são componentes estruturais significativos dos fosfolípidos das
membranas celulares, e as suas propriedades físicas influenciam fortemente a
fluidez e flexibilidade das membranas biológicas que incorporam. (9)
Quanto maior o número de duplas ligações com configuração cis, (o átomo de
carbono adjacente encontra-se do mesmo lado da dupla ligação), mais curva e
menos rígida é a sua estrutura, o que influência positivamente a fluidez da
membrana. Os AGPI provenientes de fontes naturais, compreendem normalmente
duplas ligações de configuração cis. Para além disso, apresentam também baixos
pontos de fusão, que os preservam em estado líquido à temperatura interna
corporal, o que também contribui para a optimização do funcionamento das
membranas.(9)
Figura 2 – Diagrama da estrutura do ácido docosahexaenóico (DHA 22:6 n-3). Adaptado de
Ruxton et al., 2004 (12)
1.2 Síntese e Metabolismo
Os AG n-3 e n-6 são considerados ácidos gordos essenciais (EFA) ao ser
humano, porque os mamíferos que têm capacidade de sintetizar AG saturados e
5
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
insaturados n-9, não possuem a capacidade metabólica de os sintetizar, de novo,
e como tal, estes têm de ser providos através da alimentação.(1)
A nossa inaptidão para sintetizar endogenamente AG n-3 e n-6, deve-se a uma
falha na capacidade enzimática, de colocação de duplas ligações para além da
posição Δ-9, nomeadamente das dessaturases Δ-12 e Δ-15, presentes nas
plantas.(9)
Existem fontes de origem vegetal de ALA, que fazem parte da alimentação
humana, como o óleo de linhaça e canola.(10) Depois de ingerido, este ácido gordo
essencial, sofre ao nível do retículo endoplasmático, maioritariamente em células
hepáticas, reacções de dessaturação e alongamento, dando origem a moléculas
de maior comprimento e com maior número de duplas ligações, nomeadamente
EPA e DHA. (5, 8)
Figura 2 – Via metabólica de dessaturação e alongamento do ácido �-linolénico (ALA 18:3n-3) e
do ácido linoleico (LA 18:2n-6). Adaptado de Yaqoob & Calder, 2007 (8)
6
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
A nossa capacidade metabólica de converter o ALA em EPA e DHA é limitada (11,
12) principalmente quando existe abundância e predomínio de LA na dieta. Como
ambos os AG são metabolizados pelo mesmo sistema enzimático, competindo
entre si pela �6 e �5 dessaturases, prevalece a formação do AA a partir do LA
em detrimento da formação de EPA e DHA.(5, 11)
A biossíntese de AGPI n-3 de cadeia longa pelas plantas e algas marinhas, e a
sua transferência pela cadeia alimentar em ambiente marinho, são responsáveis
pela sua grande concentração em peixes gordos, e em óleos de peixes, que do
ponto de vista alimentar, são fontes naturais óptimas, que nos permitem obter
quantidades substancialmente maiores de EPA e DHA.(13)
2. SÍNTESE, ESTRUTURA E ALTERAÇÕES NEUROLÓGICAS
2.1 Desenvolvimento Cerebral
Nos últimos 40 anos, estudos sobre o impacto da nutrição no desenvolvimento do
sistema nervoso central, demonstraram que reduções no fornecimento de
nutrientes essenciais durante a gestação e infância, possuem efeitos profundos
no crescimento somático, e no desenvolvimento estrutural e funcional do
cérebro.(2)
O sistema nervoso é o órgão com a segunda maior concentração de lípidos, só
ultrapassado pelo tecido adiposo. Aproximadamente 35% desses lípidos são
AGPI de cadeia longa, como o AA e DHA, que desempenham um papel essencial
no desenvolvimento e função cerebral. (14)
O DHA, é um importante componente estrutural das membranas neurais e da
retina, podendo este atingir 40% do total de AG nos fosfolípidos destes tecidos. A
7
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
sua estrutura altamente insaturada confere fluidez às membranas biológicas que
incorpora e como tal a sua falta, pode ser responsável por complicações
observadas na deficiência em EFA n-3, que incluem função visual anormal e
neuropatia periférica. (15)
O DHA é o componente major dos fosfolípidos das membranas neuronais
sinápticas, influenciando o microambiente envolvente e modulando a captação e
libertação de neurotransmissores.(2) Em resultado surgem melhorias na eficiência
sináptica e na velocidade de transmissão, o que teoricamente apoia a eficiência
com que a informação é processada. (16)
A gestação e infância são períodos críticos para a obtenção de EFA n-3.(13)
Durante a gestação, o feto e placenta são totalmente dependentes do
fornecimento materno de EFA para o seu crescimento e desenvolvimento (2), e
como tal, as reservas da mãe e a composição da sua dieta em EFA n-3, são
fundamentais e a única forma de assegurar que o feto à nascença possua
quantidades adequadas destes ácidos gordos.(13) Connor et al.(17) demonstrou que
a suplementação da dieta com óleos de peixe ou sardinhas em mulheres grávidas
levou ao aumento das concentrações de DHA no plasma e glóbulos vermelhos
maternos, e nos bebés à nascença.(17)
2.2 Função Visual e Desenvolvimento Cognitivo
Na retina, os segmentos exteriores dos bastonetes fotoreceptores (ROS – rod
outer segment), consistem em milhares de invaginações da membrana
plasmática, com rodopsinas integrantes que necessitam de um microambiente
fluido para a eficaz transmissão de sinais visuais (2), como tal a deficiência em
8
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
EFA n-3 pode resultar na diminuição da visão e em electroretinogramas
anormais.(13)
Após o nascimento, o desenvolvimento bioquímico do cérebro e retina ainda não
está completo, e como tal, o aporte adequado de EFA n-3 nesta fase, através do
aleitamento materno, ou de leites adaptados, é também extremamente
importante, com possíveis implicações no desenvolvimento cognitivo e acuidade
visual da criança.(13)
Vários estudos foram desenvolvidos com o intuito de investigar de que forma os
EFA n-3 de cadeia longa, podem influenciar o desenvolvimento cognitivo e a
acuidade visual na infância. É dedicada uma especial atenção aos recém-
nascidos prematuros, pois a acumulação de DHA nos tecidos fetais ocorre
maioritariamente no último trimestre de gestação (16) e como tal estas crianças,
privadas do ambiente intrauterino neste período, são particularmente vulneráveis
à deficiência e podem mais claramente beneficiar da suplementação em DHA no
início de vida.(2, 16)
Num estudo realizado por Connor et al.(18), que envolveu 427 crianças
prematuras, foi verificado que aos 6 meses, as crianças alimentadas com leites
suplementados em DHA (0,25% da gordura total) apresentavam uma melhoria
significativa no potencial visual evocado (VEP), e que as crianças nascidas com
peso inferior a 1250g, e suplementadas com DHA, apresentavam aos 12 meses,
melhores scores na Escala de Bayley para o desenvolvimento infantil que inclui
componentes motoras, mentais e comportamentais.(18)
Num estudo recente publicado por Clandinin et al. (19) que envolveu 361 recém-
nascidos prematuros, os grupos que receberam leites suplementados com DHA
de óleos de algas e de óleos de peixes, apresentaram aos 18 meses scores de
9
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
desenvolvimento mental e psicomotor da Escala de Bayley, significativamente
superiores em relação ao grupo controlo não suplementado,(19) sugerindo que o
efeito benéfico na função cerebral inerente à suplementação em DHA, não se
cinge ao período de neurogénese mas prolonga-se para além dos primeiros
meses de vida.
A suplementação da dieta materna em AGPI n-3 de cadeia longa parece também
exercer benefícios nas crianças. Num estudo recente realizado na Noruega, e
publicado por Helland et al.(20) foi verificada uma correlação positiva e significativa
entre os scores combinados do Kaufman Assessment Battery for Children
(KABC), e a ingestão materna de AGPI n-3 de cadeia longa. Aos 4 anos de idade,
as crianças cujas mães (n=48) foram suplementadas com óleo de fígado de
bacalhau (�1200mg DHA, �800mg EPA) durante 18 semanas no período de
gestação e nos 3 meses subsequentes ao parto, apresentavam um maior score
combinado do KABC, quando comparadas com crianças cujas mães foram
suplementadas com óleo de milho (n=36).(20)
Um estudo publicado em 2008, por Oken et al.(21) que envolveu 25 446 crianças
nascidas de mães que participaram no Danish National Birth Cohort, investigou a
associação entre o consumo de peixe durante a gravidez e a capacidade de
realização de metas de desenvolvimento mental pelas crianças, concluindo que
uma maior ingestão de peixe pelas mães (58,6g/dia versus 5,4g/dia) estava
associada a scores mais elevados de desenvolvimento nas suas crianças, aos 18
meses de idade.(21)
2.2.1 Recomendações
Com base na necessidade acrescida durante a gravidez imposta pelo aporte fetal
de DHA (22), e nos seus potenciais benefícios no desenvolvimento da criança,
10
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
vários grupos científicos têm sugerido e publicado recomendações, sobre a
ingestão de DHA durante a gravidez e lactação. Apesar de não serem unânimes,
todos eles parecem convergir para uma recomendação de 100 a 300mg/dia de
DHA durante a gravidez.(23-25) Relativamente às crianças, um dos painéis de
especialistas foi mais além, e sugere que uma razão regular de DHA:AA de 1.4:1
a 2:1, pode ser benéfica para o desenvolvimento visual e cognitivo de crianças
nascidas com baixo peso, e provavelmente também em crianças com peso
normal à nascença.(25)
2.3 Saúde Mental
Os AGPI n-3 parecem também exercer um efeito benéfico na prevenção e
tratamento da depressão durante a gravidez e pós-parto.(22) Como já foi referido,
durante a gravidez a mães transferem selectivamente DHA ao feto, de forma a
assegurar seu normal desenvolvimento neurológico. Se a sua ingestão for
insuficiente, a depleção em DHA nas mães pode aumentar o risco da ocorrência
de sintomas de depressão major durante o período pós-parto.(26)
Numa análise publicada por Hibbeln (26) foram incluídos dados sobre a depressão
pós-parto, provenientes de estudos realizados em 23 países que utilizaram a
Edinburgh Postpartum Depression Scale, num total de 14 532 mulheres.
Concentrações mais elevadas de DHA no leite materno (r = -0.84, p <0.0001,
n=16 países) e um maior consumo de pescado (r = -0.81, p <0.0001, n=22
países) estiveram inversamente associados à prevalência de depressão pós-
parto. No entanto este estudo apresenta algumas limitações na medida em que os
potenciais efeito confundidores não estavam disponíveis de forma uniformizada
em todos os países abrangidos.(26)
11
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
De Vriese et al.(27) comparou a composição em AG, num curto espaço de tempo
após o parto, em 10 mulheres que desenvolveram depressão e em 38 mulheres
que não manifestaram sintomas depressivos. A concentração em DHA e do total
de AG n-3 nos fosfolípidos e nos ésteres de colesteril foi significativamente inferior
no grupo de mulheres que desenvolveram depressão pós-parto, e a razão em n-
6:n-3 foi significativamente superior em relação ao grupo controlo. Estes
resultados sugerem que mulheres grávidas em risco de desenvolver depressão
pós-parto podem beneficiar de um tratamento profilático com AGPI n-3,
nomeadamente de uma combinação de DHA e EPA.(27)
Para além das grávidas, na restante população, as baixas ingestões de AGPI n-3,
e o aumento da razão n-6:n-3 da dieta ocidental, têm sido apontadas como
possíveis causas do aumento da prevalência de depressão.(28, 29)
Vários estudos tem demonstrado uma significativa diminuição de AG n-3 e/ou um
aumento da razão n6:n-3 no plasma e/ou nas membranas dos glóbulos vermelhos
em pacientes com depressão major.(30-32)
Um estudo publicado por Tanskanen et al.(33) demonstrou que o risco de
manifestar depressão era 31% superior (OR =1.31, 95% IC: 1.10-1.56, p <0.01)
numa amostra populacional que consumia peixe menos de uma vez por semana,
quando comparada com consumidores frequentes de peixe.(33)
Su et al.(34) demonstraram num ensaio controlado duplamente cego que a
suplementação de diária de 440mg de DHA e 880 mg de EPA durante 8 semanas
em pacientes com depressão major, resultou num decréscimo significativo do
score resultante da aplicação do 21-item Hamilton Rating Scale for Depression
em relação aos controlos (z = -3.34, p <0.001), sugerido que a suplementação de
AG n-3 pode melhorar a curto-prazo a sintomatologia da doença.(34)
12
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
3. DOENÇAS INFLAMATÓRIAS
3.1 Síntese de Eicosanóides
O EPA e o AA são substratos na biossíntese de um conjunto de mediadores
lipídicos bioactivos, denominados eicosanóides, que por sua vez, exercem
funções de regulação e mediação das respostas inflamatórias, constituindo a
ligação chave entre os AGPI e o sistema imune. (5, 35)
A síntese de eicosanóides inicia-se com a libertação dos ácidos gordos
eicosanóicos, que se encontram ao nível da posição sn-2 dos fosfolípidos das
membranas celulares, por acção da fosfolipase A2 (PLA2).(36)
O AA é tipicamente o substrato dominante na síntese de eicosanóides, pois o seu
precursor LA, é o AGPI predominante na dieta ocidental.(4) Quando metabolizado
pela via da ciclo-oxigenase (COX), dá origem a endoperóxidos que por sua vez
originam prostaglandinas (PG), tromboxanos (TX) e prostaciclinas (PGI) de série
2. Pela via da 5-lipoxigenase (LOX), o AA dá origem a leucotrienos (LT) de série
4.(9) O EPA actua também como
substrato das enzimas COX e 5-
LOX, dando origem a eicosanóides
com estruturas ligeiramente
diferentes dos formados a partir do
AA. Quando metabolizado via
COX, o EPA dá origem a PG, TX e
PGI de série 3 e pela via 5-LOX
formam-se LT de série 5.(9)
Figura 3 – Metabolismo oxidativo do AA (20:4n-6) e do EPA (20:5n-3) pela ciclo-oxigenase (COX)
e 5-lipoxigenase (5-LOX). Adaptado de AP Simopoulos, 2002. (4)
13
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
3.2 Propriedades Fisiológicas dos Eicosanóides
A descoberta em 1979, por Needleman e colaboradores de que as
prostaglandinas derivadas do EPA apresentavam diferentes propriedades
fisiológicas das derivadas do AA, estimulou a posterior investigação dos óleos de
peixe, e da possível modulação da síntese de eicosanóides, pelos AG da dieta.(1)
Fisiologicamente os eicosanóides actuam como hormonas locais, pois tem vida
curta, através de processos autócrinos e parócrinos, ligados a proteínas G.(36)
Os eicosanóides sintetizados a partir do AA são na generalidade potentes
agentes pró-inflamatórios, biologicamente activos em pequenas quantidades, dos
quais se salientam a PGE2, o TXA2 e LTB4.
A PGE2, sintetizada principalmente em macrófagos e monócitos, é responsável
pela indução da febre, pelo aumento da permeabilidade vascular, vasodilatação, e
potenciação do aumento da dor e edema, por outros mediadores como a
bradicinina e a histamina. A PGE2 actua ainda na indução da expressão génica da
COX-2 nos fibroblastos, regulando a sua própria produção, e na indução da
produção de interleucina-6 (IL-6) pelos macrófagos, uma citocina pró-inflamatória.
(5) No entanto também lhe estão associadas propriedades anti-inflamatórias, como
a inibição da produção do factor de necrose tumoral – � (TNF-�) e interleucina 1�
(IL-1�), a inibição da 5-LOX e a indução da 15-LOX, promovendo a formação de
lipoxinas, uma outra classe de eicosanóides com potenciais efeitos anti-
inflamatórios. Concluindo-se assim, que a PGE2 pode desempenhar acções, tanto
pró como anti-inflamatórias.(5, 37)
O TXA2 é um potente promotor da agregação plaquetária, e um vaso
broncoconstrictor. É sintetizado em grandes quantidades por plaquetas,
monócitos, macrófagos e em células pulmonares.(38)
14
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
O LTB4 aumenta a permeabilbidade vascular, é um potente agente quimiotático
de leucócitos, é um bronco/vasocontrictor, aumenta a secreção de muco pelos
brônquios, aumenta a formação de espécies reactivas de oxigénio (ROS) e a
produção de citocinas pró-inflamatórias como a TNF-�, IL-1 e IL-6. (5, 38)
O consumo de peixes gordos e óleos de peixe, resulta num aumento da
proporção de EPA nos fosfolípidos de células inflamatórias, que competindo com
o AA, dá origem eicosanóides com menor poder inflamatório.(4) Por exemplo, o
LTB5 é um agente quimiotático 10-100 vezes menos potente quando comparado
com o LTB4.(5)
O DHA não compete directamente com o AA na síntese de eicosanóides, no
entanto, diminui a libertação de AA dos fosfolípidos membranares, pela inibição
da actividade da PLA2.(39)
Foi verificado, que a ingestão de EPA e DHA leva à diminuição da síntese de
PGE2, de TXA2 e LTB4, induz o aumento do TXA3, um fraco agregador plaquetário
e um fraco vasoconstrictor, ao aumento da produção de PGI3, sem prejuízo para a
PGI2, ambas activos vasodilatadores e inibidores da agregação plaquetária, e ao
aumento do LTB5, um fraco indutor da inflamação e um fraco agente
quimiotático.(1)
Em suma, a parcial substituição do AA pelo EPA nos fosfolípidos de células
inflamatórias é por si só um benéfico efeito anti-inflamatório, no entanto, têm sido
investigadas outras propriedades anti-inflamatórias que podem ou não resultar da
alteração na produção de eicosanóides (5), e que apesar de referenciados não
serão abordados neste trabalho. De entre eles salientam-se, a possível
diminuição da produção de citocinas pró-inflamatórias como TNF-�, IL-1 e IL-6,
cuja sobreprodução pode originar respostas patológicas crónicas ou agudas, a
15
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
diminuição da expressão à superfície de células endoteliais de moléculas de
adesão intercelular 1 (ICAM-1), E-selectina e moléculas de adesão celular
vascular 1 (VCAM-1) que permitem a aderência de leucócitos e subsequente
diapedese, e ainda alterações na expressão de genes inflamatórios através de
possíveis acções em vias de sinalização intracelular, que levam à activação de
factores de transcrição como o factor nuclear-�B (NF-�B).(4, 5)
3.3 Patologias Inflamatórias
O aumento da razão n-6:n-3 nas dietas ocidentais contribui para o aumento da
incidência de distúrbios inflamatórios, caracterizados pela produção excessiva ou
inapropriada de mediadores inflamatórios, que incluem eicosanóides e citocinas.(4,
37) O reconhecimento do potencial anti-inflamatório dos AGPI n-3 de cadeia longa
aumentou o interesse sobre o seu papel na prevenção, e do seu uso na
terapêutica, de doenças inflamatórias agudas ou crónicas.
3.3.1 Artrite Reumatóide
A artrite reumatóide (AR) é uma doença inflamatória crónica, caracterizada pela
inflamação das membranas sinoviais das articulações, resultando daí
deformidade articular, que pode levar à incapacitação funcional do doente.(40)
Biopsias ao tecido sinovial em pacientes com artrite reumatóide revelam elevadas
concentrações de TNF-�, IL-1�, IL-6 e IL-8.(37) Com base, no potencial anti-
inflamatório dos AG n-3, vários estudos foram realizados com o intuito de testar o
possível efeito terapêutico destes AG na artrite reumatóide.
Num estudo publicado por Kremer et al.(41) que envolveu 66 pacientes com AR
medicados (75mg diclofenac 2/dia), o grupo suplementado com 130mg/kg/dia de
16
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
AG n-3 evidenciou uma diminuição significativa em relação ao início, do número
de articulações moles (5.3±0.835; p <0.0001), e da duração da rigidez matinal (-
67.7±23.3 minutos; p=0,008), ao contrário do grupo a tomar óleo de milho onde
não foram verificadas alterações. À 18ª semana o diclofenac foi substituído por
um placebo, mantendo-se a suplementação com óleo de peixe por mais 8
semanas. Verificou-se que a redução significativa do número de articulações
moles se manteve após a cessação do diclofenac nos pacientes suplementados
com óleo de peixe (-7.8±2.6; p=0.011), observando-se também nestes pacientes
uma diminuição significativa da IL-1� (-7.7±3.1; p=0.026) em relação ao início.
Concluiu-se assim, que a suplementação com o óleo de peixe em pacientes com
AR levou a uma melhoria dos parâmetros clínicos da doença, associados a uma
redução da IL-1�, e que em alguns doentes foi possível cessar a medicação anti-
inflamatória não esteróide (NSAID) sem agravamento da doença.(41) Calder P.(37)
sumariou os resultados de 18 estudos randomizados, controlados por placebos, e
duplamente cegos, sobre os óleos de peixe na artrite reumatóide. A dose média
de AGPI n-3 de cadeia longa usada foi de 3,5g/dia. Quase todos os estudos
revelaram efeitos benéficos do óleo de peixe, incluindo redução da duração da
rigidez matinal, redução do número de articulações moles ou inchadas, redução
da dor articular, redução da fadiga, aumento da força do pulso, e diminuição do
uso de NSAID.(37) Em suma, é verificada uma melhoria da condição clínica e de
factores bioquímicos, inerente à utilização dos óleos de peixe como terapia
coadjuvante ou alternativa na artrite reumatóide.
17
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
3.3.2 Asma
A asma é uma doença crónica inflamatória caracterizada pela inflamação das vias
respiratórias, por hipersensibilidade brônquica a estímulos não específicos e por
episódios reversíveis de obstrução do fluxo de ar.(42) Vários factores ambientais,
como a poluição do ar, o fumo do cigarro, a exposição a alergénios e a dieta,
foram propostos com o intuito de explicar alterações na prevalência de asma.(43)
Black P.(43) sugere que o aumento do consumo de margarinas e óleos vegetais
ricos em AGPI n-6, e a diminuição do consumo de peixe gordo, uma boa fonte de
AGPI n-3 pode ter contribuído para o notável aumento de doenças alérgicas,
incluindo a asma em países desenvolvidos.(43) Na base desta hipótese estão
alguns eicosanóides que derivam do AA, que são produzidos por células (pe
mastócitos, macrófagos, eosinófilos e linfócitos) que modulam a inflamação
pulmonar na asma, e como tal acredita-se que estes exercem um papel principal
na broncoconstrição asmática.(37) Os LT de série 4 são potentes
broncoconstrictores, induzem o edema nas vias respiratórias, a secreção de muco
e a migração de células inflamatórias, aspectos comuns na sintomatologia
asmática.(4) Para além disso, a PGE2 está envolvida na regulação do
desenvolvimento de células T helper tipo 2 (Th2), que predispõem para a
inflamação alérgica (44) e promovem a produção da imunoglobulina E (IGE) pelos
linfócitos B.(45)
Um estudo publicado por Hodge et al.(46), que envolveu 574 crianças, mostrou que
o consumo de peixe gordo era factor protector para o desenvolvimento de asma,
pois o risco ajustado, apresentado pelas crianças que consumiam peixe gordo era
apenas ¼ do risco apresentado pelas crianças que não consumiam.(46)
18
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
Outros estudos foram realizados com o intuito de testar o uso de óleos de peixe
numa perspectiva terapêutica da doença. Num estudo publicado Broughton et
al.(47), foi verificado que a suplementação da dieta de pacientes asmáticos, com
óleos de peixe, de forma a obter uma razão n-6:n-3 de 2:1, provocou uma
melhoria da função respiratória em mais de 40% da população em estudo, sujeita
a provas de função respiratória. Foi também verificada uma diminuição dos LT
totais (LTB4 e LTB5) excretados na urina, com um aumento da proporção de LT5
em relação ao início, consolidando o potencial anti-inflamatório dos óleos de
peixe.(47) No entanto, uma meta-análise publicada por Thien et al.(48), que incluiu 8
estudos randomizados controlados por placebos, realizados entre 1986 e 2001,
revelou não existirem efeitos consistentes nos vários resultados analisáveis,
decorrentes da suplementação com óleos de peixe de pacientes com asma.(48)
Podemos assim concluir, que os efeitos decorrentes da utilização dos AG n-3,
como potenciais coadjuvantes na terapêutica do doente com asma são ainda
pouco claros, e como tal necessitam de mais investigação.
3.3.3 Doença Inflamatória do Intestino
A colite ulcerosa e a doença de Crohn são doenças inflamatórias crónicas do
tracto gastrointestinal com etiologia ainda desconhecida. Mediadores locais como
metabolitos do AA e mediadores peptídicos (citocinas) parecem contribuir para o
processo da doença.(49) Sharon et al.(50) verificou em 1984, a presença de
quantidades significativas de LTB4 na mucosa do cólon em pacientes com doença
inflamatória do intestino, sugerindo que este poderia constituir um importante
mediador da inflamação na doença inflamatória do intestino.(50)
19
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
Shoda et al.(51) examinou a correlação entre a incidência de doença de Crohn e
alterações na dieta na população Japonesa. Foi verificado que a incidência de
doença de Crohn estava fortemente correlacionada com a ingestão de AGPI n-6 (r
= 0.883 p <0.001) bem como com a razão n-6:n-3 (r =0.792 p <0.001).(51)
O primeiro estudo prospectivo, controlado e duplamente cego sobre os AG n-3 na
doença inflamatória do intestino foi publicado em 1989 por Lorenz et al.(49) onde
39 pacientes foram suplementados com 3.2g/dia de AG n-3 durante 7 meses. Foi
verificada uma redução da formação de prostanóides derivados do AA, no entanto
nos pacientes com doença de Crohn, a actividade clínica não foi alterada. Pelo
contrário, nos pacientes com colite ulcerosa a actividade clínica da doença
diminuiu durante e após a suplementação, mas de forma não significativa. (52)
Hawthorne et al.(53) estudou o efeito da suplementação com 4.5g/dia de EPA
durante um ano, em pacientes com colite ulcerosa, fazendo a distinção entre os
doentes em remissão e em reincidência no início do estudo. Foi verificado um
aumento significativo do conteúdo em EPA na mucosa rectal, para 3,2% do total
de ácidos gordos após 6 meses, comparando com os 0,63% nos pacientes a
receber azeite. O aumento do conteúdo em EPA esteve associado a um aumento
da síntese de LTB5, e à supressão de 54% da síntese de LTB4. Nos pacientes que
iniciaram o estudo em recaída (n=56), verificou-se uma significativa redução da
necessidade de corticosteroides após um ou dois meses de tratamento. Foi
também verificada uma tendência favorável para o mais rápido alcance da
remissão (na ausência de corticosteroides) nos pacientes suplementados com
óleos de peixe, apesar das diferenças não serem significativas.(53)
Num estudo publicado por Belluzi et al.(54), um total de 39 pacientes com doença
de Crohn foram suplementados com 9 cápsulas diárias de óleo de peixe contendo
20
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
2.7g de AG n-3, outros 39 receberam 9 cápsulas placebo. No grupo de pacientes
suplementados foram verificadas 11 recaídas (28%), enquanto que no grupo
placebo 27 pacientes sofreram recaída (69%). Entre ambos os grupos a diferença
na taxa de recaída foi de 41% ([95% IC]: 21 a 61%; p <0.001). Após um ano 59%
dos pacientes no grupo do óleo de peixe continuavam em remissão, contra 26%
do grupo placebo, concluindo-se que a suplementação com óleo de peixe foi
efectiva na redução da taxa de reincidência.(54)
Numa visão global, apesar da existência de alguns estudos favoráveis, a
evidência de que os AG n-3 possuem um efeito clínico benéfico nas doenças
inflamatórias do intestino, é ainda frágil, no entanto parece existir uma aparente
habilidade destes AG na manutenção da remissão na doença de Crohn.
3.3.4 Psoríase
A psoríase é um distúrbio inflamatório da pele, que afecta 2% da população em
países desenvolvidos. A sua patogénese ainda não é totalmente conhecida.(55)
Concentrações elevadas de AA livre, bem como dos seus metabolitos pró-
inflamatórios, têm sido observadas nas lesões psoriáticas, com especial atenção
para o LTB4, que possui um efeito quimiotático dos leucócitos infiltradores da
pele, que favorecem a proliferação exagerada dos queratinócitos, típica na
doença.(56)
Assim sendo, a substituição do AA pelo EPA, dando origem a eicosanóides com
menor poder inflamatório, nomeadamente o LTB5, poderá ser um ponto de partida
para a terapêutica da psoríase.(56)
Num estudo randomizado, duplamente cego e controlado por placebo, publicado
por Bittiner et al.(57), 14 doentes que sofriam de psoríase sujeitos a suplementação
21
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
com óleos de peixe durante 8 semanas, reportaram menor prurido, eritema, e
escamação, e uma tendência para a diminuição da área corporal afectada. (57)
Mayser et al.(56) desenvolveram estudos com o intuito de determinar a eficácia e a
segurança da administração endovenosa de emulsões lipídicas derivadas de
óleos de peixe na psoríase. Os estudos mostraram nos grupos suplementados
com n-3, diminuição significativa da severidade da doença, rápido aumento da
concentração plasmática de EPA livre nos primeiros dias, produção de LTB5 por
neutrófilos 10 vezes superior em relação aos grupos que receberam emulsões
com n-6, e reduções significativas do Índice de Severidade e Área de Psoríase
(PASI). (56)
Embora estes estudos tenham demonstrado efeitos positivos, outros autores,
nomeadamente Soyland et al.(58) obtiveram resultados divergentes. Num estudo
randomizado duplamente cego, publicado por estes autores, a suplementação
com AGPI n-3 de cadeia longa não surtiu melhores efeitos do que a
suplementação com óleo de milho no tratamento da psoríase. O score do PASI
não sofreu qualquer alteração significativa durante o estudo, em ambos os
grupos.(58)
3.3.5 Lúpus Eritmatoso Sistémico
O lúpus eritmatoso sistémico (LES) é uma doença autoimune, inflamatória, de
etiologia desconhecida, onde a glomerulonefrite autoimune representa uma das
principais causas de morbilidade e mortalidade associadas.(40)
Kelley et al.(59) demonstrou que a ingestão de óleos de peixe, levou à redução da
quantidade de PGE2, TXB2 e PGI2 formados, e à promoção da síntese de
pequenas quantidades de PG de série 3 em ratos lúpicos, sugerindo que a
22
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
alteração da síntese de metabolitos da COX, pode directamente suprimir
mediadores inflamatórios da doença.(59)
O efeito da suplementação em AGPI n-3 de cadeia longa, nos vários mecanismos
da inflamação no LES foi estudado por Clark et al.(60) onde foi claramente
demonstrado o aumento da formação de PGI3, a diminuição da síntese por
neutrófilos de LTB4, para além de terem sido também observadas reduções da
ordem dos 40% nos triglicéridos (TG) e VLDL (very low density lipoprotein) em
humanos.(60)
Para além disso, e tendo em conta que a dislipoproteinemia é uma complicação
comum no doente lúpico, Ilowite et al.(61) demonstraram que a suplementação
com óleos de peixe em crianças com LES, revelou ser efectiva no melhoramento
do perfil lipídico, tendo sido constatadas diminuições significativas da
concentração sérica de TG.(61)
Num estudo randomizado intervencional de Wright et al.(62) foi demonstrado que a
suplementação com óleos de peixe em pacientes com LES, para além te ter
revelado um efeito terapêutico na actividade da doença, melhorou também a
função endotelial e reduziu o stress oxidativo.(62)
4. DOENÇAS CARDIOVASCULARES
Os efeitos benéficos para a saúde humana dos AGPI n-3, apenas se tornaram
aparentes com os trabalhos epidemiológicos de Bang e Dyerberg, realizados nos
anos 70. (63) A baixa prevalência de doença cardiovascular (DCV) em esquimós
da Gronelândia, que se alimentavam maioritariamente de peixe e mamíferos
23
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
marinhos (63), levou estes investigadores à realização de uma série de estudos,
com base no padrão alimentar destas populações.
Em 1970, Bang e Dyerberg, analisaram os lípidos séricos e a respectiva
composição em AG, de uma amostra composta por 3 grupos distintos: esquimós
da Gronelândia, esquimós a viverem na Dinamarca e Dinamarqueses, com o
intuito de encontrar uma possível explicação, para na Gronelândia, a morte por
enfarte agudo do miocárdio ser extremamente rara, apesar do semelhante e
elevado conteúdo em gordura da dieta praticada pelos 3 grupos. (64)
Na época, a influência da composição em AG da dieta, nos lípidos plasmáticos e
secundariamente na morbilidade por doença coronária, era alvo de muito
interesse. A elevada ingestão de ácidos gordos saturados associada a uma baixa
ingestão de AGPI, era apontada como a principal causa do aumento da incidência
de aterosclerose nas sociedades industrializadas. (64, 65)
No entanto, nos lípidos séricos dos esquimós da Gronelândia predominavam os
ácidos gordos saturados, pressupondo-se assim, que o efeito protector da dieta,
estaria relacionado com diferenças qualitativas e não quantitativas,
nomeadamente com a presença de alguns AGPI de cadeia longa. (64)
Não foram encontradas diferenças substanciais no perfil lipídico e respectiva
composição em AG, entre o grupo de esquimós a viver na Dinamarca e a
população dinamarquesa, pressupondo-se assim, que as possíveis diferenças em
relação aos esquimós da Gronelândia eram de causa exógena, presumivelmente
por diferenças na dieta.(64)
Valores séricos mais baixos de colesterol, TG, LDL (low density lipoproteins) e
VLDL foram encontrados nos esquimós da Gronelândia, associados a
quantidades substancialmente maiores de AGPI n-3 de cadeia longa, com
24
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
especial atenção para o EPA que correspondia a 16% do total de ácidos gordos
esterificados. (64)
Mais tarde os mesmos investigadores confirmaram, através do estudo da
composição dos alimentos ingeridos pelos esquimós da Gronelândia, que
associado ao seu frequente consumo de peixe e mamíferos marinhos estava uma
elevada ingestão de AGPI n-3 de cadeia longa, nomeadamente de EPA e DHA,
que possivelmente exerceriam um efeito cardioprotector nesta população.(66)
Estimulados por estas evidências, um grande número de investigadores,
desenvolveram estudos epidemiológicos sobre potencial efeito do consumo peixe,
rico em EPA e DHA, na redução do risco de morte por doença coronária. (67-76)
4.1 Estudos Epidemiológicos Observacionais
Vários estudos epidemiológicos demonstram uma associação entre o consumo de
peixe e a redução do risco de mortalidade por doença coronária, no entanto,
outros não. Uma revisão sistemática de 4 coortes prospectivas (67, 70, 72, 77), foi
publicada por Marckmann em 1999.(78) No Health Professionals Follow-up Study e
US Physicians Health Study, não foram encontradas evidências do efeito
protector do consumo de peixe. É de salientar que estes estudos foram realizados
em profissionais de saúde, que à partida teriam um baixo risco de doença
coronária, pois apresentavam uma baixa percentagem de fumadores (8-13%), um
consumo médio de gorduras saturadas inferior a 10% do VET, e concentrações
séricas totais de colesterol desejáveis. (78)
Contrariamente, no Zutphen Study e Chicago Western Electric Study, que
envolveram populações consideradas de alto risco (60% de fumadores, consumo
de gordura saturada de 16-18% do VET e com valores séricos totais de colesterol
25
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
elevados), foi encontrada uma relação inversa entre o consumo de peixe e a
morte por doença coronária, onde um consumo de 40-60g/dia de peixe estava
associado a uma redução do risco da ordem dos 40-60%.(78)
No Chicago Western Electric Study, foi verificado, após um follow-up de 30 anos,
um efeito favorável do consumo de peixe, especialmente na morte não súbita por
enfarte de miocárdio. Comparativamente com os que não comiam peixe, os
indivíduos que consumiam pelo menos 35g por dia apresentavam um risco
relativo de morte por doença coronária de 0.62, e um risco relativo de morte não
súbita por enfarte de miocárdio de 0.33.(72)
Albert et al.(77) sugeriu, que o facto de apenas 3.1% da sua amostra ter referido
não comer ou comer pouco peixe, pode ter motivado a não associação
encontrada no US Physicians Health Study, pois geralmente os estudos que
revelam associação apresentam uma população de tamanho razoável que não
come ou come muito pouco peixe.(10, 77) Outros investigadores consideram, que na
origem da variação dos resultados epidemiológicos, podem estar factores como, a
variabilidade de “end points”, diferenças nas populações em estudo, diferentes
períodos de follow-up, diferentes metodologias de determinação da ingestão,
variações no ajuste de co-variáveis, ou mesmo, a não distinção do tipo de peixe
consumido.(10, 79)
Num estudo realizado por Oomen et al.(73), que envolveu três países europeus
(Finlândia, Itália e Holanda), só o consumo de peixe gordo, revelou estar
associado a uma redução da mortalidade por doença coronária, não se
verificando qualquer associação em relação ao consumo de peixe magro.(73)
Recentemente foi publicada por He K. et al.(80) uma meta-análise de 11 coortes
observacionais, abrangendo no total 222.364 pessoas, e com uma média de
26
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
follow-up de 11.8 anos.(80) A tabela seguinte, mostra os riscos relativos (RR)
conjugados de mortalidade por doença coronária, em relação ao consumo de
peixe.
Tabela 1 – RR’s conjugados (95%IC) de mortalidade por doença coronária, de acordo com o
consumo de peixe. Adaptado de He K. (80)
Em comparação com os que não consomem peixe, ou o fazem menos de 1 vez
por mês, os indivíduos que comem peixe 1 vez por semana apresentaram uma
diminuição significativa do risco relativo de morte por doença coronária da ordem
dos 15% (RR 0.85: 95%IC,0.76-0.96). O efeito benéfico na mortalidade, aumentou
gradualmente em função do consumo de peixe, atingindo o seu máximo nos
indivíduos que consumiam peixe 5 ou mais vezes por semana, onde a
mortalidade foi 38% mais baixa (RR 0.62: 95%IC, 0,46-0.82).(80)
Um grande número de estudos epidemiológicos, investigou também a associação
entre o consumo de peixe e o risco de acidente vascular cerebral (AVC)(71, 81-87).
Uma meta-análise de 9 coortes, abrangendo um total de 200.575 pessoas,
revelou que, em comparação com os indivíduos que não consumiam peixe ou o
faziam menos de uma vez por mês, o risco relativo (RR) conjugado de AVC foi de
0.91 (95%IC; 0.79-1.06) para os indivíduos que consumiam peixe 1-3 vezes por
27
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
mês, 0.87 (95%IC; 0.77-0.98) para os que consumiam 1 vez por semana, 0.82
(95%IC; 0.72-0.94) para um consumo de 2-4 vezes na semana, e 0.69 (95%IC
0,54-0.88) para um consumo superior a 5 vezes por semana (79).
Nessa mesma meta-análise, foi também feita uma análise estratificada aos
estudos que faziam a distinção entre acidente vascular isquémico e hemorrágico
(82, 83, 86). Os riscos relativos (RR) conjugados ao longo das cinco categorias de
consumo de peixe, foram de 1.0, 0.69 (95%IC; 0.48-0.99), 0,68 (95%IC 0.52-
0.88), 0.66 (95%IC; 0.51-0.87), e 0.65 (95%; 0.46-0.93) para o acidente vascular
isquémico, e de 0.1, 1.47 (95%IC; 0.81-2.69), 1.21 (95%IC, 0.78-1.85), 0.89
(95%IC; 0.56-1.40) e de 0.80 (95%IC; 0.44-1.47) para o acidente vascular
hemorrágico, concluindo-se assim, que foi encontrada uma associação inversa
entre o consumo de peixe e o risco de AVC, particularmente em relação ao
acidente vascular isquémico.(79)
Dyerberg e Bang (88) demonstraram, que o aumento do conteúdo em EPA no
plasma e plaquetas dos esquimós da Gronelândia levou a uma diminuição da
agregabilidade plaquetária, e ao aumento do tempo de coagulação, aumentando
o risco de acidente vascular hemorrágico.(88) A não distinção em estudos
epidemiológicos, entre os dois tipos de acidente vascular pode de certa forma
atenuar a verdadeira associação entre o consumo de peixe e o risco de AVC.
Um recente estudo caso-controlo aninhado na coorte Cardiovascular Health
Study, foi realizado por Lemaitre et al.(89), com o intuito de investigar as
associações entre a concentração de EPA, DHA e ALA nos fosfolípidos
plasmáticos, e o risco de morte por doença coronária isquémica, e de enfarte do
miocárdio não fatal, em adultos com mais de 65 anos. Foram considerados casos,
28
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
os indivíduos que sofreram enfarte agudo de miocárdio (fatal ou não), ou qualquer
outra doença coronária esquémica.(89)
Após o ajuste dos factores de risco, uma maior concentração conjunta de EPA e
DHA esteve associada a um menor risco de morte por doença coronária
isquémica (odds ratio: 0.32, 95%IC: 0.13-0.78 p=0.01) e uma maior concentração
de ALA a uma tendência para a diminuição do risco (odds ratio: 0.52, 95%IC:
0,24-1.15 p=0,1). Pelo contrário, não foi encontrada qualquer associação com o
risco de enfarte de miocárdio não fatal. Em suma, uma ingestão combinada de
EPA e DHA, e possivelmente de ALA, demonstrou reduzir o risco de morte por
doença coronária isquémica em adultos mais velhos.(89)
4.2 Ensaios Clínicos
Com o intuito de consolidar as associações provenientes de estudos
epidemiológicos, a hipótese de que a ingestão de AGPI n-3 nos protege da DCV,
foi testada em vários ensaios experimentais.
O GISSI-Prevenzione Trial,(90) testou a eficácia dos ácidos gordos n-3 na
prevenção secundária de doença coronária. Da amostra faziam parte 11324
pacientes que tinham sofrido um enfarte de miocárdio nos últimos 3 meses, e a
partir da qual foram aleatoriamente formados 4 grupos distintos. O primeiro grupo
foi suplementado com �850mg/dia de EPA e DHA numa razão de 2:1, o segundo
foi suplementado com 300mg de vitamina E, o terceiro foi sujeito a ambas as
suplementações, e o quarto grupo não sofreu qualquer suplementação. Após 3,5
anos de follow-up, o grupo suplementado com EPA e DHA revelou uma
significativa diminuição do risco, no primeiro end-point, (enfarte de miocárdio e
AVC não fatal), da ordem dos 15%. Foi também verificada uma diminuição
29
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
significativa do risco de morte por DCV (30%), bem como de morte súbita (45%).
Não foi verificado qualquer benefício estatisticamente significativo no grupo
suplementado com vitamina E.
Com base neste estudo, pode concluir-se, que uma suplementação <1g/dia de
EPA e DHA exerce um efeito benéfico na prevenção secundária de morte por
doença coronária.(90)
Uma meta-análise de 11 estudos experimentais publicada por Bucher et al.(91),
investigou o efeito da ingestão de ácidos gordos n-3 (incluindo EPA, DHA, e ALA),
na doença coronária. A maioria dos estudos abrangidos recorreu à
suplementação, com doses variáveis de EPA (0,3-6,0g/dia) e de DHA (0,6-
3,7g/dia), mas também foram incluídos estudos com base em intervenções
dietéticas. O risco relativo de enfarte de miocárdio não fatal, foi de 0.8 (95%IC:
0.55-1.2) para os grupos suplementados, e de 0.7 (95%IC: 0.1-3.2) para os
grupos sujeitos a intervenção na dieta, em comparação com os grupos controlo.
Por sua vez, o risco relativo de enfarte de miocárdio fatal foi de 0.8 (95%IC: 0.7-
0.9) nos indivíduos suplementados e de 0.5 (95%IC: 0.3-1.1) nos grupos com
intervenção dietética. Apenas um estudo de intervenção dietética apresentava
dados sobre o risco de morte súbita, no entanto, nos estudos com suplementação
o risco relativo conjugado de morte súbita foi de 0.7 (95%IC: 0.6-0.9).(91)
4.3 Possíveis Mecanismos
São vários os mecanismos sugeridos, com o intuito de explicar o provável efeito
benéfico na DCV, do enriquecimento dos fosfolípidos membranares em AGPI n-3
de cadeia longa, nomeadamente do EPA e DHA.
30
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
As hipóteses mais frequentemente apontadas relacionam-se com o seu potencial
efeito na prevenção de arritmias, na diminuição dos TG, na redução da pressão
arterial, na diminuição da agregação plaquetária, na melhoria da reactividade
vascular e diminuição da inflamação.(92)
A taquicardia ou severa fibrilhação ventricular é frequentemente responsável pela
morte súbita.(1) Vários estudos têm demonstrado, uma diminuição do risco de
morte súbita, em populações com concentrações plasmáticas elevadas de EPA e
DHA, ou suplementadas com óleos de peixe. O GISSI-Prevezione Trial (90) é disso
exemplo, bem como um estudo publicado por Albert. et al.(93) onde as
concentrações plasmáticas de AGPI de cadeia longa estavam inversamente
relacionadas com o risco de morte súbita. Em comparação com os indivíduos
cujos níveis se encontravam no 1º quartil, o risco relativo de morte súbita foi
significativamente menor nos indivíduos que se encontravam no 3º (RR 0,28
95%IC: 0.09-0.87) e 4º quartil (RR 0.19 95%IC: 0.05-0.71).(93) O mecanismo
proposto para justificar estas observações, baseia-se num potencial efeito
estabilizador do miocárdio, inerente à presença de EPA e DHA nos
cardiomiócitos, bem como a um aumento da capacidade de enchimento do
ventrículo esquerdo, e redução da frequência cardíaca em repouso.(10)
O efeito hipotrigliceridémico dos AG n-3 provenientes de óleos de peixe é já
pouco discutível. Uma revisão publicada por Harris W.,(94) revelou que �4g/dia de
EPA e DHA induzem uma diminuição da concentração sérica de TG de 25 a 30%,
principalmente em indivíduos que sofriam previamente de hipertrigliceridemia.(94)
Este efeito deve-se principalmente à acção favorável do EPA e DHA na redução
da síntese hepática de triacilgliceróis, e à redução da secreção de VLDL e
31
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
apolipoproteína B-100, bem como a um efeito favorável na actividade lipolítica no
plasma pela modulação da libertação da lipoproteína lipase, e ainda à
estimulação da beta-oxidação hepática de outros AG.(95)
Os AG n-3 de cadeia longa parecem ainda exercer um ligeiro efeito hipotensor
dose-dependente, que parece também variar segundo o grau de hipertensão.(10)
Numa meta-análise publicada por Morris et al.(96) foi verificada uma redução
média de -3.0/-1.5 mmHg (95%IC: pressão arterial sistólica -4.5 a -1.5, e pressão
arterial diastólica -2.2 a -0.8) em indivíduos suplementados com óleos de peixe,
ou sujeitos a enriquecimento dietético. O efeito dose-resposta dos óleos de peixe
na pressão arterial foi de -0.66/-0.35 mmHg/g de AG n-3. (96)
Foi sugerido que o efeito na pressão arterial da suplementação em AG n-3 de
cadeia longa, deve-se principalmente a alterações impostas por estes ácidos
gordos, principalmente pelo EPA, na síntese endógena de eicosanóides
vasoactivos.(1)
Os AG n-3 em óleos de peixe desempenham uma forte acção anti-trombótica.(97)
A diminuição da agregação plaquetária e consequente prevenção de fenómenos
trombóticos pelos AG n-3 de cadeia longa deve-se principalmente à inibição pelo
EPA, da síntese de TXA2 a partir do AA, potentes agregadores plaquetários e
vasoconstrictores, bem como ao aumento da síntese de PGI de classe 3 sem
prejuízo das de classe 2, ambas activos inibidores da agregação plaquetária.(1, 10)
Existe ainda alguma evidência de que a suplementação em óleos de peixes, pode
favorecer a fibrinólise. (10)
32
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
Por fim, o efeito protector dos AGPI n-3 de cadeia longa na DCV, está também
relacionado com a melhoria da função endotelial e de fenómenos inflamatórios
prevenindo o desenvolvimento da aterosclerose.
O EPA e DHA têm demonstrado favorecer a produção de óxido nítrico (NO)
também conhecido como factor de relaxamento endotelial (10), que inibe a
agregação plaquetária, modula a interacção entre os leucócitos e o endotélio pela
alteração da expressão de moléculas de adesão, reduz a aderência dos
monócitos e inibe a proliferação das células do músculo liso.(98) O efeito anti-
aterogénico dos AGPI n-3 também tem sido demonstrada pela redução do
metabolismo de mediadores inflamatórios como o TNF-� e a IL-1� que possuem
uma acção pró-inflamatória, e de moléculas de adesão como a VCAM-1, E-
selectina e ICAM-1 envolvidas no recrutamento de leucócitos durante a
inflamação.(99)
Após décadas de extensiva investigação, a consolidação das evidências que
suportam o efeito benéfico dos ácidos gordos n-3 dos óleos de peixe na DCV e na
diminuição dos triglicéridos, levou à sua inclusão nas recomendações da
American Heart Association (AHA).(100) Num editorial publicado em 2003, a AHA
recomenda o consumo de peixe gordo pelo menos duas vezes por semana por
adultos saudáveis, e a suplementação de �1g/dia de EPA e DHA (combinados)
em indivíduos com doença coronária documentada, através do consumo de óleos
de peixe ou através de cápsulas de AGPI n-3. É também referido que a
suplementação de 2-4g/dia de EPA+DHA pode reduzir os TG em 20-40%.(100)
33
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
5. ENVELHECIMENTO
O declínio cognitivo e demência são apontados como as principais causas de
incapacidade com o avanço da idade.(2, 101)
Vários investigadores têm analisado a possível relação entre as concentrações de
AGPI n-3 de cadeia longa e a demência (101), com base na influência destes AG
nas propriedades biofísicas das membranas nos tecidos cerebrais (102).
Conquer et al.(102) investigaram através de uma análise transversal, a composição
de várias fracções de fosfolípidos em 65 pacientes diagnosticados com demência
ou redução da função cognitiva comparando os resultados com um grupo de 19
indivíduos saudáveis de idade avançada. Foi verificado que os pacientes que
sofriam de demência associada à Doença de Alzheimer (DA), e com outros tipos
de demência ou redução da função cognitiva apresentavam um conteúdo
significativamente mais baixo de DHA, e do total de AGPI n-3 em determinados
fosfolípidos plasmáticos (fosfatidiletanolamina e fosfatidilcolina), sugerindo que
níveis plasmáticos reduzidos de AGPI n-3 poderão constituir um factor de risco
para o declínio cognitivo e/ou demência.(102)
Num estudo realizado por Soderberg et al.(103) que analisou amostras de tecidos
cerebrais, foi verificado que pacientes com DA apresentavam menos 30% de DHA
nos tecidos cerebrais em relação aos controlos com a mesma idade.(101, 103)
Alguns estudos observacionais sugerem também que uma maior ingestão de
peixe gordo e consequentemente de AGPI n-3 de cadeia longa, está associada a
uma redução do risco de declínio cognitivo e de DA.
Kalmijn et al.(104) analisaram uma amostra de homens com idades compreendidas
entre os 69-89 anos que participaram no Zutphen Elderly Study e verificaram que
um consumo de peixe de pelo menos 20g/dia estava inversamente associado a
34
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
níveis cognitivos mais baixos (OR = 0.63, 95% lC 0.33-1.21) e ao declínio
cognitivo (OR = 0.45, 95% lC 0.17-1.16) comparativamente com os que não
consumiam peixe.(104)
Num estudo publicado por Morris et al.(105) que envolveu 815 participantes com
idades compreendidas entre os 65 e os 94 anos, foi verificado após um follow-up
de 3.9 anos, que 131 destes indivíduos tinham desenvolvido DA. Os participantes
que consumiam peixe pelo menos uma vez por semana apresentavam uma
redução do risco de desenvolver DA de 60% (RR 0.4 [95%IC: 0.2-0.9]) num
modelo ajustado para a idade e outros factores de risco, quando comparados com
os indivíduos que nunca consumiam peixe. Verificando-se também que o total de
AGPI n-3 e de DHA ingerido estava associado a uma redução do risco de
desenvolvimento de DA.(105)
CONSIDERAÇÕES FINAIS E CONCLUSÃO
A essencialidade dos AGPI n-3 é clara nos períodos iniciais da vida humana,
altura em que são indispensáveis ao óptimo desenvolvimento estrutural e
funcional do cérebro, mas não se cinge a este período formativo, e prolonga-se
durante toda a vida com possíveis implicações na saúde mental, e manutenção
das nossas capacidades cognitivas com o avanço da idade.
No contexto da saúde humana, existem fortes evidências de que os AGPI n-3 de
cadeia longa exercem um efeito promissor na prevenção e/ou evolução de
algumas patologias revistas neste trabalho, mas necessitam de maior
investigação noutras, não abordadas, como no cancro, na diabetes, e no
síndrome metabólico.
35
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
As características da alimentação ocidental levaram a que a razão entre a
ingestão de AGPI n-6 e n-3 seja actualmente desequilibrada. Têm sido
observados consumos elevados de AG n-6 e insuficientes aportes de AG n-3,
com prováveis danos para a saúde. O consumo elevado de óleos vegetais como
o óleo de milho e de girassol (106), com razões elevadas de LA em relação ao ALA,
e o aumento da disponibilidade de peixe para consumo humano criado em
regimes de aquacultura,(107) que por serem alimentados artificialmente com rações
à base de cereais em vez de algas e pequenos crustáceos marinhos, possuem
menor concentração de n-3,(108) são algumas das causas apontadas para este
desequilíbrio.
Como forma de inverter esta desproporção, várias foram as recomendações
publicadas. A British Nutrition Foundation Task Force on Unsaturated Fatty Acids
recomenda uma ingestão equivalente a 1-2 porções de peixe gordo por semana,
ou uma ingestão diária de 0.5-1.0g de AGPI n-3.(106) Posteriormente a US National
Institutes of Health recomendou a ingestão diária de 650mg de EPA e DHA
combinados.(109)
O peixe rico em gorduras constitui o único alimento fornecedor de EPA e DHA na
alimentação humana e o seu consumo deve ser fortemente aconselhado. Cabe-
nos a nós nutricionistas, conscientes da importância destes nutrientes, exercer o
elo de ligação de forma segura entre conhecimento científico e a prática alimentar
diária das populações. Como tal acredito que a actual promoção do consumo de
peixe gordo é ainda insuficiente e deve ser reforçada, tendo em conta os imensos
benefícios para a saúde que o seu consumo implica.
36
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
Referências Bibliográficas
1. Simopoulos AP. Omega-3 fatty acids in health and disease and growth and
development. Am J Clin Nutr. 1991; 54:438-63.
2. Uauy R, Dangour A. Nutrition in Brain Development and Aging: Role of the
Essential Fatty Acids. Nutr Rev. 2006; 64 no. 5:S24-S33.
3. Crawford M, Bloom M, Broadhurst C, Schmidt W, Cunnane S, Galli C, et al.
Evidence for the Unique Function of Docosahexaenoic Acid During the Evolution
of the Modern Hominid Brain. Lipids. 1999; 34 (suppl):S39-S47.
4. Simopoulos AP. Omega 3 Fatty Acids in Inflammation and Autoimmune
Diseases. J Am Coll Nutr. 2002; 21 No.6:495-505.
5. Calder P. Polyunsaturated fatty acids and inflammation. Prostaglandins,
Leukotrienes and Essential Fatty Acids 2006; 75:197-202.
6. Thom T, Haase N, Rosamond W, Howard V, Rumsfeld J, Manolio T, et al.
Heart Disease and Stroke Statistics—2006 Update: A Report From the American
Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee.
Journal of the American Heart Association. 2006; 113:e85-e151.
7. Simopoulos A. Essential fatty acids in health and chronic disease. Am J Clin
Nutr. 1999; 70 suppl:560S-9S.
8. Yaqoob P, Calder P. Fatty acids and immune function: new insights into
mechanisms. Br J Nutr. 2007; 98 suppl 1:S41-S45.
9. Murray R, Granner D, Mayes P, Rodwell V. Harper's Illustrated
Biochemistry. 26th ed. New York: Lange Medical Books/ McGraw-Hill Medical
Publishing Division; 2003.
37
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
10. Kris-Etherton PN, Harris WS, Appel LJ. Fish Consumption, Fish Oil,
Omega-3 Fatty Acids, and Cardiovascular Disease. Journal of the American Heart
Association. 2003; 23:e20-e31.
11. Burdge G. �- Linolenic acid metabolism in men and women: nutritional and
biological implications. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2004; 7:137-44.
12. Ruxton C, Reed S, Simpson M, Millington K. The health benefits of omega-
3 polyunsaturated fatty acids: a review of the evidence. J Hum Nutr Dietet. 2004;
17:449-59.
13. Connor W. Importance of n-3 fatty acids in health and disease. Am J Clin
Nutr. 2000; 71 (suppl):171(S)-5(S).
14. Vaisman N, Kaysar N, Zaruk-Adasha Y, Pelled D, Brichon G, Zwingelstein
G, et al. Correlation between changes in blood fatty acid composition and visual
sustained attention performance in children with inattention: effect of dietary n-3
fatty acids containing phospholipids. Am J Clin Nutr. 2008; 87:1170-80.
15. Hoffman D, Birch E, Birch D, Uauy R. Effects of supplementation with n-3
long chain polyunsaturated fatty acids on retinal and cortical development in
premature infants. Am J Clin Nutr. 1993; 57 suppl:807S-12S.
16. Cheatham C, Colombo J, Carlson S. n-3 Fatty acids and cognitive and
visual acuity development: methodologic and conceptual considerations. Am J Clin
Nutr. 2006; 83 (suppl):1458S-66S.
17. Connor W, Lowensohn R, Hatcher L. Increased Docosahexaenoic Acid
Levels in Human Newborn Infants by Administration of Sardines and Fish Oil
During Pregnancy. Lipids. 1996; 31 (suppl):S183-7.
18. O'Connor D, Hall R, Adamkin D, Auestad N, Castillo M, Connor W, et al.
Growth and Development in Preterm Infants Fed Long-Chain Polyunsaturated
38
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
Fatty Acids: A Prospective, Randomized Controlled Trial Pediatrics. 2001; 108 No.
2:359-71
19. Clandinin M, Aerde JV, Merkel K, Harris C, Springer M, Hansen J, et al.
Growth and development of preterm infants fed infant formulas containing
docosahexaenoic acid and arachidonic acid. J Pediatr. 2005; 146 (4):461-68.
20. Helland I, Smith L, Saarem K, Saugstad O, Drevon C. Maternal
supplementation with very-long-chain n-3 fatty acids during pregnancy and
lactation augments children's IQ at 4 years of age. Pediatrics. 2003; 111:e39-e44.
21. Oken E, Osterdal M, Gillman M, Knudsen V, Halldorsson T, Strom M, et al.
Associations of maternal fish intake during pregnancy and breastfeeding duration
with attainment of developmental milestones in early childhood: a study from the
Danish National Birth Cohort. Am J Clin Nutr. 2008; 88:789-96.
22. Jensen C. Effects of n-3 fatty acids during pregnacy and lactation. Am J
Clin Nutr. 2006; 83 (suppl):1452(S)-7(S).
23. Simopoulos A, Leaf A, Salem N. Workshop on the Essentiality of and
Recommended Dietary Intakes for Omega-6 and Omega-3 Fatty Acids J Am Coll
Nutr. 1999; 18 No.5:487-89.
24. Koletzkoa B, Cetina I, Brennaa J. Dietary fat intakes for pregnant and
lactating women. Br J Nutr. 2007; 98:873-77
25. Akabas S, Deckelbaum R. Summary of a workshop on the n-3 fatty acids:
current status of recommendations and future directions. Am J Clin Nutr. 2006;
83(suppl):1536(S)-8S.
26. Hibbeln J. Seafood consumption, the DHA content of mothers’ milk and
prevalence rates of postpartum depression: a cross-national, ecological analysis. J
Affect Disord. 2002; 69:15-29.
39
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
27. Vriese SD, Christophe A, Maes M. Lowered serum n-3 polyunsaturated
fatty acid (PUFA) levels predict the occurrence of postpartum depression: Further
evidence that lowered n-PUFAs are related to major depression Life Sci. 2003;
73(25):3181-87.
28. Colin A, Reggers J, Castronovo V, Ansseau M. Lipids, depression and
suicide. Encephale. 2003; 29(1):49-58.
29. Logan A. Omega-3 fatty acids and major depression: A primer for mental
health professional. Lipids in Health and Disease. 2004; 3:25.
30. M Peet, Murphy B, Shay J, Horrobin D. Depletion of Omega-3 Fatty Acid
Levels in Red Blood Cell Membranes of Depressive Patients. Official Journal of
Society of Biological Psychiatry. 1998; 43(5):315-19.
31. Tiemeier H, Tuijl Hv, Hofman A, Kiliaan A, Breteler M. Plasma fatty acids
composition and depression are associated in the elderly: The Rotterdam Study.
Am J Clin Nutr. 2003; 78:40-46.
32. Maes M, Christophe A, Delanghe J, Altamura C, Neels H, Meltzer H.
Lowered omega-3 polyunsaturated fatty acids in serum phospholipids and
cholesteryl esters of depressed patients. . Psychiatry Res. 1999; 85:275-91.
33. Tanskanen A, Hibbeln J, Tuomilehto J, Uutela A, Haukkala A, Viinamäki H,
et al. Fish Consumption and Depressive Symptoms in the General Population in
Finland. Psychiatr Serv. 2001; 52:529-31.
34. Su K, Huang S, Chiub C, Shen W. Omega-3 fatty acids in major depressive
disorder a preliminary double-blind, placebo-controlled trial. Eur
Neuropsychopharmacol. 2003; 13:267-71.
35. Parveen Y, Calder P. Fatty Acids and immune function: new insights into
mechanisms. Br J Nutr. 2007; 98 Suppl 1
40
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
36. Jump DB. The biochemistry of n-3 Polyunsaturated Fatty acids. The Journal
of Biological Chemistry. 2001; 277 No.11:8755-58.
37. Calder P. n-3 Polyunsaturated fatty acids, inflammation, and inflammatory
diseases. Am J Clin Nutr. 2006; 83(suppl):1505S-19S.
38. Cook J. Eicosanoids. Crit Care Med. 2005; 33 No.12 (suppl):S488-S91.
39. Stephensen C. Fish oil and Inflammatory Disease: Is Asthma the Next
Target for the n-3 Fatty Acids Supplements? Nutr Rev. 2004; 62 No.12:486-89.
40. Moreira A, Rodrigues J, Fonseca J, Vaz M. Ácidos gordos pollinsaturados
n-3 e resposta inflamatória. Rev Port Imunoalergol. 2001; 8 No.4:237-50.
41. Kremer J, Lawrence D, Petrillo G, Litts L, Mullaly P, Rynes R, et al. Effects
of high-dose fish oil on rheumatoid arthritis after stopping nonsteroidal
antiinflammatory drugs. Clinical and immune correlates. Arthritis Rheum. 1995; 38
(8):1107-14.
42. Arm J, Horton C, Mencia-Huerta J, House F, Eiser N, Clark T, et al. Effects
of dietary supplementation wit fish oil lipids on mild asthma. Thorax. 1988; 43:84-
92.
43. Black P, Sharpe S. Dietary fat and asthma: is there a connection? Eur
Respir J. 1997; 10:6-12.
44. Miles E, Aston L, Calder P. In vitro effects of eicosanoids derived from
different 20-carbon fatty acids onThelper type 1 and Thelper type2 cytokine
production in human whole-blood cultures. Clin Exp Allergy. 2003; 33:624-32.
45. Roper R, Phipps R. Prostaglandin E2 regulation of the immune response.
Adv Prostaglandin Thromboxane Leukot Res. 1994; 22:101-11.
46. Hodge L, Salome C, Peat J, Haby M, Xuan W, Wollcock A. Consumption of
oily fish and chilhood asthma risk. MJA. 1996; 164:137-40.
41
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
47. Broughton K, Johnson C, Pace B, Liebman M, Kleppinger K. Reduced
asthma symptoms with n-3 fatty acid ingestion are related to 5-series leucotriene
production. Am J Clin Nutr. 1997; 65:1011-7.
48. Thien F, Woods R, DeLuca S, Abramson M. Dietary marine fatty acids (fish
oil) for asthma in adults and children
Cochrane Database Syst Rev 2003; The Cochrane Library(1):Abstract.
49. Endres, Stefan, Lorenz, Reinhard, Loeschke, Klaus. Lipid treatment of
inflammatory bowel disease. Current Opinion in Clinical Nutrition & Metabolic
Care. 1999; 2(2):117-20.
50. Sharon P, Stenson W. Enhanced synthesis of leukotriene B4 by colonic
mucosa in inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 1984; 86 453– 60.
51. Shoda R, Matsueda K, Yamato S, Umeda N. Epidemiologic analysis of
Crohn disease in Japan: increased dietary intake of n-6 polyunsaturated fatty
acids and animal protein relates to the increased incidence of Crohn disease in
Japan. Am J Clin Nutr. 1996; 63:741-5.
52. Lorenz R, Weber P, Szimnau P, Heldwein W, Strasser T, Loeschke K.
Supplementation with n-3 fatty acids form fish oil in chronic inflammatory bowel
disease - a randomized, placebo-controlled, double-blind cross-over trial. J Intern
Med. 1989; 225 suppl:225-32.
53. Hawthorne A, Daneshmend T, Hawkey C, Belluzzi A, Everitt S, Holmes G.
Treatment of ulcerative colitis with fish oil supplementation: a prospective 12
month randomised controlled trial. Gut. 1992; 33:922-28.
54. Belluzzi A, Brignola C, Campieri M, Pera A, Boschi S, Miglioli M. Effect of
an enteric-coated fish-oil preparation on relapses in Crohn's disease. N Eng J
Med. 1996; 334:1557-60.
42
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
55. Christophers E. The immunopathology of psoriasis. Int Arch Allergy
Immuno. 1996; 110 (3):199-206.
56. Mayser P, Grimm H, Grimminger F. n-3 fatty acids in psoriasis. Br J Nutr.
2002; 87 (suppl):S77-S82.
57. Bittiner S, Cartwright I, Tucker W, Bleehen S. A double-Blind, Randomized,
Placebo-Controlled Trial. The Lancet. 1988; (8582):378 3 pgs.
58. Soyland E, Funk J, Rajka G, Sandberg M, Thune P, Rustad L, et al. Effect
of Dietary Supplementation with Very-Long-Chain n-3 Fatty Acids in Patients with
Psoriasis. The New England Journal of Medicine. 1993; 328 No.25:1812-16.
59. Kelley V, Ferretti A, Izui S, Strom T. A fish oil diet rich in eicosapentaenoic
acid reduces cyclooxigenase metabolites, and suppresses lupus in MRL-lpr mice.
The Journal of Immunollogy. 1985; 134(3):1914-19.
60. Clark W, Parbtani A, Huff M, Reid B, Holub B, Falardeau P. Omega-3 fatty
acid dietary supplementation in systemic lupus erythematosus. Kidney Int. 1989;
36:653-60.
61. Ilowite N, Copperman N, Leicht T, Kwong T, Jacobson M. Effects of dietary
modification and fish oil supplementation on dyslipoproteinemia in pediatric
systemic lupus erythematosus. J Rheumatol. 1995; 22 No.7:1347-51.
62. Wright S, O'Prey F, McHenry M, Leahey W, Devine A, Duffy E, et al. A
randomised interventional trial of n-3 polyunsaturated fatty acids on endothelial
function and disease activity in systemic lupus erythematosus. Annals of
Rheumatic Diseases 2007; 67:841-48.
63. Simopoulos AP, Kifer RR, Martin RE. Health Effects of Polyunsaturated
Fatty Acids in Seafoods. Orlando, Florida: Academic Press, INC. Harcourt Brace
Jovanovich, Publishers; 1986.
43
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
64. Dyerberg J, Bang HO, Hjorne N. Fatty acid composition of the plasma lipids
in Greenland Eskimos. Am J Clin Nutr. 1975; 28:958-66.
65. Lands W. Fish and Human Health. Orlando, Florida: Academic Press INC.
Harcourt Brace Jovanovich, Publishers; 1986.
66. Bang HO, Dyerberg J, Sinclair HM. The composition of the Eskimo food in
north western Greenland. Am J Clin Nutr. 1980; 33:2657-61.
67. Kroumhout D, Bosschieter EB, Coulander CdL. The inverse relation
between fish consumption and 20-year mortality from coronary heart disease. N
Eng J Med. 1985; 312:1205-9.
68. Kromhout D, Feskens EJM, Bowles CH. The Protective Effect of a Small
Amount of Fish on Coronary Heart Disease Mortality in an Elderly Population.
Internacional Journal of Epidemiology 1995; 24, No.2:340-45.
69. Shekelle R, Missell L, Paul O, Shryock A, Stamler J. Fish consumption and
mortality from coronary heart disease. [Letter to the editor]. N Eng J Med. 1985;
313:820.
70. Ascherio A, Rimm EB, Stampfer MJ, Giovannucci EL, Willett WC. Dietary
Intake of Marine n-3 Fatty Acids, Fish Intake, and The Risk of Coronary Disease
among Men. N Engl J Med. 1995; 332, No. 15:977-82.
71. Morris MC, Manson JE, Rosner B, Buring JE, Willett WC, Hennekens CH.
Fish Consumption and Cardiovascular Disease in the Physician's Health Study: A
prospective Study. Am J Epidemiol. 1995; 142 No.2:166-75.
72. Daviglus ML, Stamler J, Orencia AJ, Dyer AR, Lu K, Greenland P, et al.
Fish Consumption and the 30-year Risk of Fatal Myocardial Infarction. N Eng J
Med. 1997; 336:1046-53.
44
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
73. Oomen CM, Feskens EJM, Rasanen L, Fidanza F, Nissinen AM, Menotti A,
et al. Fish Consumption and Coronary Heart Disease Mortality in Finland, Italy,
and the Netherlands. Am J Epidemiol. 2000; 151 No.10:999-1006.
74. Hu FB, Bronner L, Willet WC, Stampfer MJ, Rexrode KM, Albert CM, et al.
Fish and Omega-3 Fatty Acid Intake and Risk of Coronary Heart Disease in
Women. JAMA. 2002; 287(14):1815-21.
75. Kyungwon O, Hu FB, Manson JE, Stampfer MJ, Willet WC. Dietary Fat
Intake and Risk of Coronary Heart Disease in Women: 20 Years of Follow-up of
the Nurses Health Study. Am J Epidemiol. 2005; 161:672-79.
76. Erkkila AT, Lehto S, Pyorala K, Uusitupa MIJ. n-3 Fatty acids and 5-y risks
of death and cardiovascular disease events in patients with coronay artery
disease. Am J Clin Nutr. 2003; 78:65-71.
77. Albert CM, Hennekens CH, O'Donnell CJ, Ajani UA, Carey VJ, Willett WC,
et al. Fish consumption and risk of sudden cardiac death. JAMA. 1998; 279:23-28.
78. Marckmann P, Gronbaek M. Fish consumption and coronary heart disease
mortality: a systematic review of prospective cohort studies. Eur J Clin Nutr. 1999;
53:585-90.
79. He K, Song Y, Daviglus ML, Liu K, Horn LV, Dyer AR, et al. Fish
Consumption and Incidence of Stoke: A Meta-Analysis of Cohort Studies. Stoke.
2004; 35:1538-42.
80. He K, Song Y, Daviglus ML, Liu K, Horn LV, Dyer AR, et al. Accumulated
Evidence on Fish Consumption and Coronary Heart Disease Mortality: A Meta-
Analysis of Cohort Studies [Circulation]. Journal of the American Heart
Association. 2004; 109 2705-11.
45
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
81. Gillum RF, Mussolino ME, Madans JH. The relationship between fish
consumption and stroke incidence. The NHANES Epidemiologic Follow-up Study
(National Health and Nutrition Examination Survey) Arch Intern Med. 1996;
156:537-42.
82. Iso H, Rexrode KM, Stamfer MJ, Manson JE, Colditz GA, Speizer FE, et al.
Intake of fish and omega-3 fatty acids and risk of stroke in women. JAMA. 2001;
285:304-12.
83. Sauvaget C, Nagano J, Allen N, Grant EJ, Beral V. Intake of animal produts
and stroke mortality in the Hiroshima/Nagasaki Life Span Study. Int J Epidemiol.
2003; 32:536-43.
84. Orencia AJ, Daviglus ML, Dyer AR, Shekelle RB, Stamler J. Fish
consumption and stroke in men. 30-year findings of the Chicago Western Electric
Study Stroke. 1996; 27:204-09.
85. Keli S, Feskens EJ, Kromhout D. Fish consumption and risk of stroke. The
Zutphen Study. Stroke. 1994; 25:328-32.
86. He K, Rimm EB, Merchant A, Rosner BA, Stampfer MJ, Willett WC, et al.
Fish consumption and risk of stroke in men. JAMA. 2002; 288:3130-36.
87. Yuan JM, Ross RK, Gao YT, Yu MC. Fish and shellfish consumption in
relation to death form myocardial infarction among men in Shanghai, China. Am J
Epidemiol. 2001; 154:809-16.
88. Dyerberg J, Bang HO. Haemostatic function and platelet polyunsaturated
fatty acids in Eskimos. Lancet. 1979; 2:433.
89. Lemaitre RN, King IR, Mozaffarian D, Kuller LH, Tracy RP, Siscovick DS. n-
3 Polyunsaturated fatty acids, fatal ischemic heart disease, and nonfatal
46
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
myocardial infarction in older adults: the Cardiovascular Health Study. Am J Clin
Nutr. 2003; 77:319-25.
90. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico.
Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after
myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. The Lancet. 1999;
354:447-55.
91. Bucher HC, Hengstler P, Schindler C, Meier G. N-3 Polyunsaturated Fatty
Acids in Coronary Heart Disease: A Meta-analysis of Randomized Controlled
Trials. Am J Med. 2002; 112:298-304.
92. Breslow JL. n-3 fatty acids and cardiovascular disease. Am J Clin Nutr.
2006; 83(suppl):1477S-82S.
93. Albert CM, Campos H, Stempfer MJ, Ridker PM, Manson JE, Willett WC, et
al. Blood Levels of Long-Chain n-3 Fatty Acids and The Risk of Sudden Death.
New Engl J Med. 2002; 346 No.15:1113-18.
94. Harris WS. n-3 fatty acids and serum lipoproteins: human studies. Am J Clin
Nutr. 1997; 65(suppl):1645S-54S.
95. Jacobson TA. Role of n–3 fatty acids in the treatment of
hypertriglyceridemia and cardiovascular disease. Am J Clin Nutr. 2008;
87(6):1981(s)-90(s).
96. Morris M, Sacks F, Rosner B. Does fish oil lower blood pressure? A meta-
analysis of controlled trials. Journal of the American Heart Association, Circulation.
1993; 88:523-33.
97. Connor WE. Importance of n-3 fatty acids in health and disease. Am J Clin
Nutr. 2000; 71(suppl):171(S)-5(S).
47
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
98. Brown AA, Hu FB. Dietary modulation of endothelial function: implications
for cardiovascular disease. Am J Clin Nutr. 2001; 73:673-86.
99. James MJ, Gibson RA, Cleland LG. Dietary polyunsaturated fatty acids and
inflamatory mediator production. Am J Clin Nutr. 2000; 71(suppl):343(S)-8(S).
100. Kris-Etherton PM, Harris WS, Appel LJ. Omega-3 Fatty Acids and
Cardiovascular Disease: New Recommendations From the American Heart
Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003; 23:151-52.
101. Johnson E, Schaefer E. Potencial role of dietary n-3 fatty acids in the
prevention of demencia and macular degeneration. Am J Clin Nutr. 2006; 83
(suppl):1494S-8S.
102. Conquer J, Tierneyc M, Zecevica J, Bettgera W, Fisherc R. Fatty Acid
Analysis of Blood Plasma of Patients with Alzheimer’s Disease, Other Types of
Dementia, and Cognitive Impairment. Lipids. 2000; 35:1305-12.
103. Soderberg M, C E, Kristensson K, Dallner G. Fatty acids composition of
brain phospholipids in aging and in Alzheimer's disease. Lipids. 1991; 26:421-5.
104. Kalmijn S, Feskens E, Launer L, Kromhout D. Polyunsaturated Fatty Acids,
Antioxidants, and Cognitive Function in Very Old Men. Am J Epidemiol. 1997;
145:33-41.
105. Morris M, Evans D, Bienias J, Tangney C, Bennett D, Wilson R, et al.
Consumption of Fish and n-3 Fatty Acids and Risk of Incident Alzheimer Disease.
Arch Neurol. 2003; 60:940-46.
106. Sanders T. Polyunsaturated fatty acids in food chain in Europe. Am J Clin
Nutr. 2000; 71 (suppl):176S-8S.
107. Tall A. World Trade Trends for Fishery Products and the Share of Africa.
INFOPECHE. 2002.
48
Sofia Cordeiro Rocha Porto, 2009
108. Vliet T, Katan M. Lower ratio of the n-3 to n-6 fatty acids in cultured than in
wild fish. Am J Clin Nutr. 1990; 51:1-2.
109. Simopoulos A, Leaf A, Salem N. Essentiality of and Recommended Dietary
Intakes for Omega-6 and Omega-3 Fatty Acids. Ann Nutr Metab. 1999; 43:127-30
a1