"Ścieżka leczenia chorych na RZS w Polsce"
Jakie bolączki często dotykają chorych
na RZS w Polsce?
● Długi proces diagnozy i oczekiwania na wizytę u specjalisty reumatologa ● Małe możliwości diagnostyczne na poziome lecznictwa otwartego wynikające z niskiej wyceny świadczeń ● Krótki czas wizyty ● Leczenie: nie zawsze szybkie osiągnięcie remisji
- Dawkowanie LMPCh? - Ocena skuteczności leczenia? - Przestrzeganie zaleceń lekarskich przez chorego?
Nie wszystko można zmienić…
ale na co możemy mieć wpływ?
Leczyć RZS zgodnie z zaleceniami
EULAR
Dla przypomnienia
EULAR – ang. European League Against Rheumatism – Europejska Liga ds. Leczenia Chorób Reumatycznych powstała w 1947 roku jest organizacją reprezentującą pacjentów z chorobami reumatycznymi, lekarzy, personel medyczny oraz środowiska naukowe związane z reumatologią we wszystkich krajach Europy Celem Ligi jest zmniejszenie obciążeń wywołanych chorobami reumatycznymi wśród chorych i społeczeństw a także poprawa leczenia, profilaktyki i rehabilitacji w chorobach reumatycznych EULAR wspiera edukację i badania w dziedzinie reumatologii. Promuje wdrażanie postępów naukowych w codziennej opiece oraz walczy o uznanie potrzeb pacjentów z chorobami reumatycznymi przez lokalne władze w Europie.
http://www.eular.org/eular_mission.cfm
Cel terapeutyczny i częstość wizyt chorego wg zaleceń
EULAR 2013
Cel leczenia:
Remisja po 6 miesiącach leczenia (jeżeli nie jest to możliwe to co
najmniej niska aktywność choroby) u każdego chorego – celu tego
nie należy rozwadniać
Częstość monitorowania chorego:
- w okresie dużej i umiarkowanej aktywności co 1-3 miesiace
- u chorych z utrzymującą się małą aktywnością choroby lub remisją
monitorowanie rzadziej (co 6-12 miesięcy)
Smolen JS et al. Ann Rheum Dis 2014;73:492–509.
Cel terapeutyczny w leczeniu RZS wg zaleceń EULAR 2013
– jak osiągnąć
jeżeli chory po 3 miesiącach leczenia nie uzyskał poprawy,
czyli zmniejszenia aktywności choroby z dużej na umiarkowaną,
bądź cel nie zostaje osiągnięty po 6 miesiącach, leczenie
powinno być zmodyfikowane lub zmienione.
podejmowanie decyzji terapeutycznych w praktyce klinicznej
powinno być oparte na stosowaniu walidowanych, złożonych
metod oceny aktywności choroby, obejmujących ocenę
stawów.
Smolen JS et al. Ann Rheum Dis 2014;73:492–509.
Wg zaleceń EULAR leczenie chorego na RZS przy
zastosowaniu sLMPCh powinno zostać podjęte natychmiast
po ustaleniu rozpoznania.
Metotreksat (MTX) powinien być częścią strategii leczenia
pierwszego rzutu u chorych z aktywnym RZS
oznacza to także, że MTX choć jest skuteczny w monoterapii,
można go łączyć z innymi lekami (glikokortykosteroidy, inne
sLMPCh, bLMPCh)
Jeżeli występują przeciwskazania do podawania MTX, należy
rozpocząć podawanie leflunomidu (20mg/d) lub sulfasalazyny (3-4
g/d) w monoterapii lub w skojarzeniu
sLMPCh – syntetyczne leki modyfikujące przebieg choroby
Smolen JS et al. Ann Rheum Dis 2014;73:492–509.
ETAP I leczenia RZS wg rekomendacji EULAR 2013
Niepowodzenie
fazy I: przejść do
fazy II
Nie Osiągnięcie celu w
ciągu 6 miesięcy Tak Kontynuować
Smolen JS et. al. Ann Rheum Dis. 2014;73(3):492-509
ETAP II
Rozpocząć
podawanie
metotreksatu
lub skojarzenie
klasycznych
LMPCh
Skojarzenie z
glikokortykosteroidami
w małej dawce przez
krótki czas
Rozpocząć
podawanie leflunomidu
lub sulfasalazyny w
monoterapii
lub w skojarzeniu
Celem leczenia jest remisja kliniczna
wg definicji ACR/EULAR lub mała aktywność
choroby kiedy uzyskanie remisji jest mało
prawdopodobne.
W przypadku braku poprawy klinicznej po 3
miesiącach konieczne jest skorygowanie leczenia.
LMPCh - leki modyfikujace przebieg choroby
brak przeciwskazań
do stosowania metotreksatu
Kliniczne rozpoznanie RZS
Wg kryteriów klasyfikacji
EUALR/ACR 2010
przeciwskazania
do stosowania metotreksatu
Stosowanie metotreksatu w RZS zgodnie
międzynarodowymi wytycznymi
Dawkowanie MTX w RZS: praktyczne zalecenia kliniczne wg
międzynarodowych wytycznych
EULAR w swoich rekomendacjach opiera się na międzynarodowych wytycznych
dotyczących stosowania MTX w chorobach reumatycznych - Inicjatywa 3E
(Evidence, Expertise, Exchange) i podkreśla optymalizację efektu terapeutycznego 1,2
rozpoczęcie od dawek 10–15 mg/tyg. 2
jednoczesna substytucja kwasu foliowego 1
uzyskanie optymalnej dawki MTX: 25–30 mg/ tyg. w ciągu kilku tygodni,
która powinna być utrzymana przez co najmniej 8 tygodni (lub dawka nieco
mniejsza jeśli wystąpią działania niepożądane), co jest bardzo ważne dla osiągnięcia
ostatecznego sukcesu terpeutycznego1,2
formę pozajelitową należy rozważyć w przypadku nieadekwatnej odpowiedzi
klinicznej lub nietolerancji MTX w formie doustnej.2
1. Smolen JS et. al. Ann Rheum Dis. 2014;73(3):492-509 2. Visser K., van der Heijde D. Ann Rheum Dis 2009;68:1094–1099.
Metotreksat w RZS – skuteczność leczenia zależy od
dawki
Przegląd systematyczny RBK oceniających różne dawki MTX
u chorych na RZS nie leczonych wcześniej MTX
Liczba
obrzękniętych
stawów
Liczba bolesnych
stawów Ból
0
0.5
1.0
1.5
2.0
Eff
ect
siz
e (
95%
CI)
Wynik łączny
2.5
–0.5
–1.0
12.5–20 mg/tyg 5–10 mg/tyg. Placebo
RBK – randomizowane badania kliniczne
Visser K & van der Heijde D. Ann Rheum Dis 2009; 68:1094–1099.
Metotreksat – profil bezpieczeństwa
W terapii przewlekłej – najczęstsze działania niepożądane to:
– nietolerancja pokarmowa i zwiększenie aktywności
aminotransferaz, przy niskim ryzyku progresywnego
włóknienia i marskości wątroby
– przewlekła terapia MTX nie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem
infekcji, łącznie z półpaścem.
Chorzy leczeni MTX odznaczają się niższym wskaźnikiem
umieralności, także z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego
Visser K. i wsp. Ann Rheum Dis 2009; 68: 1086-1093.
Czynniki mające istotne znaczenie dla osiągnięcia ostatecznego sukcesu terapeutycznego w stosowaniu MTX w RZS wg EULAR 2013
maksymalizacja efektu terapeutycznego, poprzez stopniowe dochodzenie do dawki optymalnej
jednoczesne stosowanie kwasu foliowego
utrzymanie dawki optymalnej przez co najmniej 8 tygodni
Smolen JS et. al. Ann Rheum Dis. 2014;73(3):492-509 .
Większość chorych na RZS może osiągnąć remisję dzięki zastosowaniu
Ale:
• U ~20% do 40% chorych, którzy rozpoczęli leczenie występuje
niepełna odpowiedź na leczenie lub działania niepożądane1
• Część chorych na RZS nigdy nie rozpoczyna leczenia MTX z
powodu przeciwwskazań lub innych przyczyn (np. odmowa)2
• Niektórzy pacjenci przerywają leczenie MTX pomimo tego iż
uzyskali maksymalny efekt terapeutyczny lub zbliżyli się do niego,
co sugeruje że w codziennej praktyce przerwanie leczenia MTX
może być „zależne od pacjenta” i jego nie stosowaniem się do
zaleceń lekarskich (‚non-compliance’)3,4,5
1. Pincus T et al. Clin Exp Rheumatol. 2010;28 (suppl 61):S68-S79.
2. Emery P et al. Ann Rheum Dis. 2013;72:1897-1904.
3. de Turach A. Scand Rheumatol 2010; 39: 197-205.
4. de Turach A. i wsp. Rheumatol Int 2010; 30: 1441–1448.
5. Ortendahl M i wsp. J Rheumatol 2000; 27: 1139–47.
Glikokortykosteroidy w leczeniu RZS
Stosowanie glikokotykosteroidów (GSK) wg zaleceń EULAR 2013
W ramach leczenia początkowego należy rozważyć stosowanie
GKS w małej dawce (łącznie z jednym lub z kilkoma ksLMPCh)
przez okres do 6 miesięcy, ale trzeba GKS odstawić tak
szybko, jak to klinicznie możliwe.
⇒ Mała dawka GKS oznacza nie więcej niż 7,5 mg
prednizonu lub ekwiwalentu prednizonu na dobę
Monoterapię GKS zaleca się jedynie w wyjątkowych
przypadkach, gdy wszystkie inne LMPCh są przeciwwskazane.
Smolen JS et al. Ann Rheum Dis 2014;73:492–509.
Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych GKS wiąże się z dawką dobową i wydłużeniem czasu leczenia. Najczęściej występujące działania niepożądane przy stosowaniu niskich dawek (≤10 mg ekwiwalentu prednizonu na dobę): - zwiększenie masy ciała - zwiększenie ciśnienia tętniczego - nietolerancja glukozy i zwiększone ryzyko cukrzycy i powikłań - zaćma i jaskra -zwiększona częstość zakażeń - hiperlipidemia - zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (choroba wrzodowa, krwawienia, perforacje) - osteoporoza, osteonekroza - zmiana wyglądu (e.g. otyłość cushingoidalna, hirsutyzm, rozstępy)
Pacjenci powinni być poinformowani przez lekarza o ryzyku
działań niepożądanych związanych z GKS
Kavanaugh A., Wells A.F. Rheumatology 2014;53:1742-1751.
W PRAKTYCE CODZIENNEJ WARTO SIĘGAĆ PO OBIEKTYWNE WSKAŹNIKI
OCENY AKTYWNOŚCI RZS
Ocena aktywności choroby według skali DAS i
DAS28
REMISJA mała
aktywność
umiarkowana
aktywność duża
aktywność
1,6 – 2,4
DAS
>2,4 – 3,7 >3,7 <1,6
<2,6 2,6 – 3,2 >3,2 – 5,1 >5,1
DAS 28
http://www.das-score.nl/
Wiland P. i wsp. Monitorownie stanu pacjenta w chorobach reumatycznych. Górnicki Wydawnictwo Medyczne, Wrocław 2008.
Ścieżka dla chorych na RZS którzy nie
odpowiadają lub nie tolerują LMPCh
Leczenie biologiczne chorych na RZS w
Polsce
i na świecie
Wprowadzenie leków biologicznych było przełomowym
wydarzeniem w badaniach nad RZS i jego leczeniem.
ERA LEKÓW
BIOLOGICZNYCH
lata 50-te - wprowadzenie glikokortykosteroidów do leczenia chorób autoimmunologicznych
1900 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010
wprowadzenie leków biologicznych o innym mechanizmie działania (abatacept, rytuksymab, tocilizumab)
1897 - Bayer odkrycie aspiriny
1941 – wyodrębnienie RZS jako jednostki chorobowej
1948 - okrycie czynnika reumatoidalnego
1988 - wprowadzenie metotreksatu
wprowadzenie inhibitorów TNFα
Mócsai et al. BMC Medicine 2014, 12:4; http://www.biomedcentral.com/1741-7015/12/43
Leki biologiczne – przełom w leczeniu RZS dla chorych nie odpowiadających na leczenie LMPCh
• wprowadzenie leczenia biologicznego
stanowiło istotny postęp w leczeniu tej
choroby
⇒ remisja lub niska aktywność choroby
stały się możliwe do osiągnięcia przez
większą liczbę chorych na RZS u
których leki podstawowe okazały się
niewystarczające
Leczenie biologiczne w leczeniu RZS na świecie
skuteczność i bezpieczeństwo leków biologicznych sprawdzono w licznych
badaniach klinicznych w ciągu ostatnich 20 lat
stosowane w praktyce klinicznej od końca lat 90-tych
profil bezpieczeństwa leków biologicznych u chorych na RZS jest stale
monitorowany
ponad 3 milliony chorych na RZS było leczonych lekami biologicznymi na
świecie
Drug Safety Quarterly 2012; 8; 1-7.
Leki biologiczne stosowane w RZS w Polsce
Inhibitory TNF-α
Leki o innym mechanizmie działania
Adalimumab (Humira®) Tocilizumab (RoActemra®) – bloker receptorów dla IL-6
Infliksymab (Remicade®) Rytuksymab (Mabthera®) - selektywny czynnik skierowany przeciw limfocytom B
Etanercept (Enbrel®)
Golimumab (Simponi®) Certolizumab (Cimzia®)
Korzyści leczenia biologicznego
- większa szansa na uzyskanie celu terapeutycznego
- spowalniają (mogą zatrzymać) postęp uszkodzenia stawów
- powodują poprawę sprawności fizycznej
- zmniejszają zmęczenie
- korzystnie wpływają na pozastawowe manifestacje choroby (np. niedokrwistość, miażdżyca – główna przyczyna zgonów w RZS)
- niektóre z nich pozwalają na zmniejszenie dawek lub odstawienie GKS (np. tocilizumab)
- umożliwiają pacjentom zachowanie aktywności zawodowej
Mócsai et al. BMC Medicine 2014, 12:4; http://www.biomedcentral.com/1741-7015/12/43 Raport Uniwersytetu w Lund: Kobelt G., Kasteng F. Access to innovative treatments in rheumatoid arthritis in Europe, Oct 2009.
Lek biologiczny pozwala na zmniejszenie dawek
lub odstawienie GKS na przykładzie leku RoActemra®
Wyniki analizy okresowej badania nieinterwencyjnego ICHIBAN
Porównanie odsetka pacjentów ze zmniejszoną dawką GKS / brakiem GKS na
początku i po 104 tygodniach leczenia tocilizumabem (n=589)
% chorych bez GKS zwiększył się do
29.0%
% chorych z dawką GKS < 5 mg/d
zwiększył się do 76.5%
Brak
GKS
GKS
>0–5 mg/d
GKS
>5–10 mg/d
GKS
>10 mg/d
* W przypadku przerwania leczenia zastosowano metodę przeniesienia ostatniej obserwacji (LOCF – last observation carried forward) GKS - glikokortykosteroidy
Specker C.J. i wsp. Ann. Rheum. Dis. 2014; 73 (Suppl 2).
Lek biologiczny :efekt terapeutyczny pojawia się szybko
Lek RoActemra® ,badanie ROSE
Istotny spadek aktywności choroby (DAS28) już po 1. tygodniu leczenia
Produkt RoActemra, w skojarzeniu z metotreksatem, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub nietolerancję dotychczasowego leczenia jednym lub kilkoma lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby lub inhibitorami czynnika martwicy nowotworu .
Yazici J. et. al. Ann Rheum Dis 2010;69 (Suppl3): 547. Poster presented at EULAR 2010, abstract: SAT0181.
Yazici J. et. al. Ann Rheum Dis 2012;71:198–205. doi:10.1136/ard.2010.148700
Lek biologiczny :wysokie odsetki chorych na RZS z remisją
Lek RoActemra® - badanie LITHE – chorzy po niepowodzeniu leczenia MTX
Częstość remisji (DAS28<2,6) w 24., 52. i 104. tygodniu terapii lekiem RoActemra®
Co drugi chory ma szansę na remisję już po 12 miesiącach leczenia
MTX – metotreksat 10–25 mg tygodniowo; średnia ok. 15 mg tygodniowo
Charakterystyka Produktu Leczniczego RoActemra, Fleischmann R et al. Arthritis & Rheumatism 2009; 60 (10 suppl.): S731. Fleischmann R et al. J Rheumatol 2013;40;113–126.
Lek biologiczny: możliwość zastosowania u chorych nietolerujących MTX
Lek RoActemra® - badanie AMBITION – jedyne badanie kliniczne które wykazało wyższą skuteczność leku biologicznego vs MTX w monoterapii
RoActemra® w monoterapii – większa częstość remisji (DAS28<2,6) vs MTX
w 24. tygodniu
*Dawkowanie metotreksatu:
– zakres od 7,5 do 20 mg/tydzień: początkową dawkę MTX
(7,5 mg/tydzień) zwiększano do 20 mg/tydzień w ciągu 8
tyg. (po); – przy czym 73,5% pacjentów osiągnęło dawkę
20 mg/tyg. w 8 tyg. leczenia
– średnia tygodniowa dawka MTX w czasie 24 tyg.= 15,5 mg,
Jones G. et al. Ann Rheum Dis 2010 69: 88-96., Jones G. et al. Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl II):89.
Lek biologiczny pozwala opanować objawy ogólnoustrojowe RZS
Lek RoActemra® – normalizacja stężenie hemoglobiny
U pacjentów leczonych tocilizumabem zwiększenie stężenia w 24 tyg. leczenia
było istotnie większe niż w grupie kontrolnej (0,98 vs 0,13 g/dl; p< 0,0001 )
Poprawa stężenia hemoglobiny u leczonych tocilizumabem już od 2 tyg. leczenia
U pacjentów z obniżonym stężeniem Hb wyjściowo, zwiększenie stężenia Hb
było większe u leczonych tocilizumabem niż w grupie kontrolnej (1,7 vs 0,2 g/dl)
Produkt RoActemra, w skojarzeniu z metotreksatem, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub nietolerancję dotychczasowego leczenia jednym lub kilkoma lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby lub inhibitorami czynnika martwicy nowotworu .
Genovese MC et al. Arthritis & Rheumatism 2008; 58: 2068-2980.
Jakie są możliwości leczenia biologicznego
chorych na RZS w Polsce ?
Leczenie biologiczne RZS w Polsce RZS
W Polsce leczenie biologiczne jest
prowadzone od ponad 16 lat
Liczba pacjentów aktywnie leczonych
biologicznie w Polsce (2007-2013) –
2569, co stanowi jedynie 0,66 -1.33
% populacji leczonej na RZS
http://www.reumatologia.ptr.net.pl/?raport-leczenie-biologiczne-w-chorobach-reumatycznych-2013,123
Odsetek chorych na RZS leczonych biologicznie w Polsce jest
europejskich
Kraj Populacja Populacja
(0,5%-1%)
Liczba
pacjentów
% leczonej
pacjentów
Polska* 38 540 000 192 700 - 385 2569 1,33 - 0,66
Czechy* 10 512 782 52 564 - 105 128 2295 4,36 - 2,18
Szwecja** 9 500 000 47 500 – 95 000 10 816 22,76 - 11,38
Niemcy** 80 327 900 401 640 – 803 80 965 20,16 - 10,08
Włochy** 59 520 464 297 602 – 595 37 407 12,56 - 6,28
Hiszpania** 47 265 321 236 325 – 472 44 363 18,76 - 9,38
Anglia** 53 012 000 265 060 – 530 60 783 22,92 - 11,46
Francja** 65 800 000 329 000 – 658 19 907 6,04 - 3,02
Dane dla Polski – SMPT; dane dla Czech i Szwecji – rejestry krajowe; dane dla pozostałych krajów Europy Zachodniej – Raport
Data MonitorHealthcare
* dane dla Polski i Czech z 2013 r. ** dane dla pozostałych krajów z 2012 r.
http://www.reumatologia.ptr.net.pl/?raport-leczenie-biologiczne-w-chorobach-reumatycznych-2013,123
Programy lekowe Ministerstwa Zdrowia (B33 i B45)
Załącznik B.33.
LECZENIE REUMATOIDALNEGO ZAPALENIA STAWÓW I
MŁODZIEŃCZEGO IDIOPATYCZNEGO ZAPALENIA STAWÓW O
PRZEBIEGU AGRESYWNYM (ICD-10 M 05, M 06, M 08)
etanercept, adalimumab, infliksymab, golimumab, rytuksymab
Załącznik B.45.
LECZENIE REUMATOIDALNEGO ZAPALENIA STAWÓW O PRZEBIEGU
AGRESYWNYM (ICD-10: M 05, M 06)
tocilizumab, certolizumab
Załącznik do obwieszczenia Ministra Zdrowia z dnia 19 grudnia 2014 r. http://www.bip.mz.gov.pl/__data/assets/pdf_file/0008/23795/Zalacznik-do-
obwieszczenia.pdf , strony: 583 – 591, 627-632
Kryteria kwalifikacji do programów lekowych
RZS
B.45
pacjenci z rozpoznaniem RZS, u których nastąpiło niepowodzenie
terapii co najmniej dwoma ksLMPCh w dawkach wskazanych w
obowiązujących zaleceniach EULAR, przez okres co najmniej 6
miesięcy każdym (w tym terapii optymalnymi dawkami metotreksatu
przez okres co najmniej 2 miesięcy)
B.33
róznice vs. B45 – dawki metotreksatu określone – 25 mg/tyg. , jeżeli
jest tolerowana, przez co najmniej 3 miesiące
ksLMPCh - konwencjonalne, syntetyczne leki modyfikujące przebieg choroby
Załącznik do obwieszczenia Ministra Zdrowia z dnia 19 grudnia 2014 r. http://www.bip.mz.gov.pl/__data/assets/pdf_file/0008/23795/Zalacznik-do-
obwieszczenia.pdf , strony : 583 – 591, 627-632
Kryteria kwalifikacji do programów lekowych
RZS
a) z ciężką postacią choroby, udokumentowaną w trakcie dwóch
badań lekarskich w odstępie 1 miesiąca.
Ciężką postać choroby stwierdza się gdy jest spełnione jedno z
poniższych kryteriów:
-wartość DAS 28 – większa niż 5.1 albo
-wartość DAS - większa niż 3,7, albo
-wartość SDAI - większa niż 26 (tylko B.45)
lub
b) z innymi postaciami RZS, niezależnie od wartości DAS28,
DAS, SDAI, tj:
- z postacią uogólnioną (Zespół Stilla u dorosłych),
- z RZS powikłanym krioglobulinemią, amyloidozą (tylko B.45) lub
zapaleniem naczyń (tylko B.45);
Załącznik do obwieszczenia Ministra Zdrowia z dnia 19 grudnia 2014 r. http://www.bip.mz.gov.pl/__data/assets/pdf_file/0008/23795/Zalacznik-do-
obwieszczenia.pdf , strony : 583 – 591, 627-632
Jakie elementy powinno zawierać skierowanie
chorego na RZS do leczenia biologicznego w ramach
lecznictwa zamkniętego?
• Zaznaczyć jakie przebył leczenie, dawki, czas leczenia
( daty od-do!), jego skuteczność
• Czy chory przyjmował metotreksat i w jakich dawkach- uwaga
tylko nieskuteczność dawki 20-25 mg /tydzień pozwala na
kwalifikację (lub udowodniona nietolerancja)
• Ostatnia aktywność choroby DAS28, DAS lub składowe
pozwalające jego obliczenie
Co może pomóc w zakwalifikowaniu chorego
na RZS do leczenia biologicznego?
właściwa dokumentacja przebiegu leczenia
prawidłowe napisane skierowanie chorego na RZS
do leczenia biologicznego
najważniejszą rolę w ścieżce
leczenia chorego na RZS odgrywa
lekarz reumatolog z poradni
specjalistycznej