Cirrhose biliaire primitive
C. Corpechot,Centre de référence des maladies inflammatoires des voies biliaires,
INSERM U680Hôpital Saint-Antoine,
Université Pierre et Marie Curie (Paris 6), Paris
Enseignement DES janvier 2008
CBP
Epidémiologie
AMA2
CBP10 cas / 105
10000 cas en France
500 nouveaux cas /an
1 femme > 40 ans / 103
Physiopathologie
Cholangite, apoptosePerte d’immuno-
tolérance
APCCD4
CD8
LB
Xénobiotiques,infections
PDC-E2 modifiéPDC-E2
Réaction ciblée
Physiopathologie
Cholangite, apoptosePerte d’immuno-
tolérance
APCCD4
CD8
LB
Xénobiotiques,infections
PDC-E2 modifiéPDC-E2
Réaction ciblée
Facteurs génétiques
Physiopathologie
CBP Témoins
Serum 22% 8%
Ganglions 73% 20%
Foie 29% 7%
Rétrovirus MMTV?
PhysiopathologieLésion inflammatoire primitive
Aggravation des lésions biliairessous l’effet des acides biliaires (AB)
Accumulation des AB dans les hépatocytes
Nécrose, apoptose, fibrose
Insuffisance hépatique
Physiopathologie
Cofacteurs de risque
Modes de révélation
Bilan systématique 50%
Prurit 30-40%
Ictère 10%HTP < 5%
Diagnostic
Pose peu de problème en pratique clinique.
Une seule règle:« toute cholestase biologique intra-hépatique, en particulier chez une femme d’age moyen, doit faire rechercher l’existence d’anticorps anti-mitochondries (AMA2) »
Diagnostic
AMA2
Précoce
Sensible(90%)
Spécifique(>95%)
Constant
Diagnostic
Classiquement :
• Cholestase biologique (PAL > 1,5 N)
• Antimitochondries M2 ≥ 1/40 (± IgM augmentées)
• Cholangite lymphocytaire destructrice
2 critères: diagnostic probable
3 critères: diagnostic certain
• AMA2 en immunofluorescence indirecte :• Foie, rein, estomac de rat, cellules Hep2
• Seuil de signification: dilution ≥ 1/40
• Sensibilité : 90%
• Spécificité : > 95%
• AMA2 en Blot, Elisa
Diagnostic
• La PBH participe au diagnostic, au « staging »
et à l’évaluation du pronostique
• Cholangite destructrice :
• Granulomateuse ou lymphocytaire
• Sensibilité de la PBH: 30%
• Autres signes :• Inflammation portale/périportale
• Prolifération néoductulaire
• Ductopénie
• Cholestase
Diagnostic
• Anticorps antinucléaires: 50-70% des cas
• Anticorps antinucléaires spécifiques de la CBP:
• IFI de type cerclé (25%)
anticorps anti-gp210 (ELISA)
• IFI de type « nuclear dots » (10%)
anticorps anti-sp100 (ELISA)
Diagnostic
SarcoïdoseCholangites médicamenteusesHépatite autoimmuneLymphome de HodgkinVHC, CMVDuctopénie idiopathiqueSAMRejet d’allogreffeMaladie du greffon contre l’hôte
Diagnostics différentiels
CSP28%
Autres7%
CBP65%
des lésions des petites voies biliaires
Scheuer LudwigStade 1 Lésions canalaires Inflammation portale
Stade 2 Prolifération ductulaire Inflammation périportale
Stade 3 Fibrose septale Fibrose ou nécrose en pont
Stade 4 Cirrhose Cirrhose
Evaluer le stadepar la PBH
Evaluer le stade
Bilirubinémie
Acide hyaluronique
Elastométrie
par les marqueurs non invasifs
Evaluer le stadeElastométrie
• CBP sans AMA2
• AMA2 sans cholestase
• Overlap syndrome (CBP+HAI)
Formes atypiques
Fréquence: 10-15%
Mode de présentation:
• Le plus souvent synchrone
• Parfois consécutif
Diagnostic:
• ALAT ≥ 5N
• Antimuscle lisse ≥ 1/80 ou IgG ≥ 2N
• Hépatite d’interface modérée à sévère
Intérêt thérapeutique: corticosensible
AUDC
Corticoïdes Corticoïdes ± Imurel
AMIT +AML –
++
+–
0
20
40
Act
ivité
s P
AL
– A
LA
T (
xN)
0 12 24 36
MoisALATPAL
Overlap syndrome
Médiane de survie spontanée :
• Globale: 9 à 12 ans
• Patients asymptomatiques: 14 à 18 ans
• Patients symptomatiques: 5 à 8 ans
• Bilirubine > 100 moles/L: 2 ans
Progression histologique :Stade 1 Stade 2 Stade 3
Pronostic spontané
Traitement
Effets bénéfiques Effets indésirables
Biochimie Histologie Survie
D-pénicillamine - - - +Azathioprine - - ? ±
Ciclosporine + ± ? +Methotrexate + ± - +Prednisolone + + ? +Colchicine + - - -AUDC + + + -
Monothérapies testées contre placebo
AUDC et survie
AUDC et fibrose
• Seul médicament ayant une AMM pour la CBP
• Ursolvan® (gel 200 mg), Delursan® (gel 250 mg)
• Posologie recommandée: 13 à 15 mg/kg/j
• Plus efficace au stade précoce
• Inefficace voire délétère au stade terminal
• Peu d’effets secondaires (diarrhée)
• Contre-indication relative: 1er trimestre grossesse
AUDC en pratique
Facteurs associés:
• Cirrhose ou fibrose extensive (stades 3-4)
• Hyperbilirubinémie
• Hépatite d’interface (avec ou sans overlap)
• Mauvaise réponse biochimique
• Anticorps anti-gp210/anti-sp100
• Hyperplasie nodulaire régénérative
• Maladie coeliaque, dysthyroïdie
Résistance à l’AUDC
Stade 1-2
Stade 3-4
Impact du stade
Bilirubine ≤ 17 mol/l
Bilirubine > 17 mol/l
Impact de la bilirubine
Impact de la piecemeal
Picemeal necrosis absente/minime
Piecemeal necrosis modérée/sévère
Impact de la réponse
PAL >3N ou AST >2N ou Bili >17 mol/l
PAL ≤3N et AST ≤2N et Bili ≤17 mol/l
PAL, AST et Bilirubine à 1 an
Impact des AANs
Anti-gp210 et anti-sp100 négatifs
Anti-gp210 et anti-sp100 positifs
Type d’étude(patients)
Suivi(mois)
Effets bénéfiques(vs AUDC seul)
Raedsch (1991) CR (22) 24 0
Ikeda (1996) CR (22) 24 Biochimie
Poupon (1996) CR (74) 24 0
Almasio (2000) CR (90) 36 Biochimie
Battezzati (2001) CR (44) 7 ans 0
AUDC + Colchicine
Traitements combinés
AUDC + MethotrexateType d’étude(patients)
Suivi(mois)
Effets bénéfiques(vs AUDC seul)
Buscher (1993) Ouvert (8) 6 Biochimie
Lindor (1995) Ouvert (32) 24 0
Steenbergen (1996) CR (14) 24 0
Gonzalez-Koch (1996) CR (25) 11 0
Bonis (1999) Ouvert (10) 18-48 Biochimie, histologie
Hendrickse (1999) CR (60) 4 ans Biochimie
Combes (2005) CR (265) 7,6 ans 0
Traitements combinés
AUDC + Corticoïdes
Type d’étude(patients)
Type de traitement
Suivi(mois)
Effets(vs AUDC seul)
Leuschner (1996) CR (30) Prednisolone 9 Histologie, ostéopénie
Wolfhagen (1998) CR (50) Prednisolone+ azathioprine
12 Biochimie, histologie
Leuschner (1999) CR (39) Budésonide 24 Biochimie, histologie
Angulo (2000) Ouvert (22) Budésonide 12 Biochimie, ostéopénie
Rautiainen (2005) CR (77) Budésonide 36 Biochimie, histologie
Traitements combinés
Rautiainen et al. Hepatology 2005Leuschner et al. Gastroenterology 1999
AUDC+budésonide
Agonistes FXR/PXR?
Transplantation
Critères propres à la CBP :
Bilirubinémie > 100 moles/L (6 mg/dl)
Prurit rebelle
Critères classiques de TH :
Complications de la cirrhose (ascite, RVO, EH, CHC)
Insuffisance hépatocellulaire (Child-Pugh , MELD)
Survie vs. Mayo model Survie vs. autres indications
Transplantation
Transplantation
CBP CSP
Démographie
TransplantationRécidives
Arrêt des CT 44% vs 0%IgM (xN) 1,8 vs 0,7
<.05 <.05
Facteurs associés
Conclusion• 1ère cause de cholestase chronique de l’adulte
• Diagnostic facile (AMA2)
• Evaluation du stade: PBH, Elastométrie, Bilirubine
• Forme atypique: overlap syndrome
• Facteurs pronostiques: Bilirubine, Stade, Hépatite
d’interface, Réponse biochimique, Anti-gp210
• Deux traitements validés: AUDC, Transplantation
• Survie des répondeurs à l’AUDC excellente
• Résistance à l’AUDC: 30-40% des cas
• Traitement de 2ème ligne ? (AUDC+budésonide)
• Récidive après TH non rare mais peu sévère