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Patogénesis de lasinfecciones causadas porPseudomonas aeruginosa
Dra. Marisa GómezDpto. de Microbiología, Parasitología e Inmunología
Facultad de Medicina, UBA-CONICET
Pseudomonas aeruginosa
Bacilo gram negativo no fermentador
Aerobio estricto
Ambiental ubicuo -- Patógeno Oportunista
Tamaño y complejidad del genoma
Versatilidad metabólica
Capacidad de adaptación al microambiente
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2
P. aeruginosa – Infecciones
NeumoníaNosocomialComunidad – Condición predisponente (EPOC)
Infecciones del Tracto Urinario
Infecciones de piel y partes blandas (Heridas, quemaduras)
Sepsis
P. aeruginosa – Grupos de riesgo
Pacientes hospitalizados (ARM, sondas)
Individuos inmunosuprimidos (neutropénicos)
Personas con quemaduras graves extensas
Individuos con condiciones predisponentesEPOCPacientes Fibroquísticos
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3
P. aeruginosa – Factores de Virulencia
Adherencia – Flagelo y fimbrias (o pili), matriz exopolisacárida
Daño e invasión – Acción directa de Toxinas y exoenzimas
– Mediado por la respuesta inflamatoria
Persistencia – Biofilms / Adaptación al microambiente
GANCHO
FILAMENTO
FLAGELINA
MEMBRANA EXTERNA
PERIPLASMA
MEMBRANA CITOPLASMÁTICA
PEPTIDOGLICANO
GANCHO
FILAMENTO
FLAGELINA
MEMBRANA EXTERNA
PERIPLASMA
MEMBRANA CITOPLASMÁTICA
PEPTIDOGLICANO
P. aeruginosa – Factores de Virulencia
FIMBRINA PILINA
FLAGELO FIMBRIA
FUNCIONESTRUCTURAL MOTILIDAD ADHERENCIA
FUNCION ENRECONOCIMIENTO Unión a TLR2/TLR5 Unión a aGM1
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4
P. aeruginosaUnión a receptores del epitelio respiratorio
Fimbria (Pili) – asialoGM1 (aGM1)
Flagelina – Toll Like Receptor 5 (TLR5)
Neuraminidasa – Exposición de aGM1
Células polarizadas
Uniones estrechas
Producción de mucus
Epitelio ciliado
ADHERENCIA
Neuraminidasa – Acción sobre receptores del epitelio y consecuencias en patogénesis
PAO1: P. aeruginosa∆2794: NanA-
Expresión de aGM1
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5
Implicancias en la inducción de respuesta inflamatoria
Fimbria (Pili) – asialoGM1 (aGM1)Flagelina – Toll Like Receptor 5 (TLR5)
Pseudomonas aeruginosaReconocimiento por TLRs
Pilina - Flagelina– aGM1-TLR2
Flagelina – TLR5
LPS – TLR4 – Efecto sistémico
TLR: Toll Like ReceptorReconocimiento de PatronesMoleculares Conservados en Microorganismos
Gómez MI, Curr Opin Pharmacol, 2007
Expresados por células epiteliales, endoteliales y macrófagos
Factores de transcripción
Citoquinas y QuimioquinasPro-inflamatorias (IL-1, TNF-α, IL-6, IL-8)
Moléculas adaptadoras
ProteínasQuinasas
Reclutamiento de neutrófilos – Rol dual durante la infección
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6
Pseudomonas aeruginosaRespuesta Inflamatoria
Flagelina intranasal
24 h luego del desafíocon P. aeruginosa
0
10
20
30
40
50
Media Flagella
% IL
-6 p
ositi
ve c
ells
0
10
20
30
40
50
Media Flagella
% IL
-6 p
ositi
ve c
ells
050
100150200250300350
C 0.01 0.1 1 10IL-6
(pg/
150
µg
prot
ein)
Flagella (µg/ml)
*****
**
050
100150200250300350
C 0.01 0.1 1 10IL-6
(pg/
150
µg
prot
ein)
Flagella (µg/ml)
050
100150200250300350
C 0.01 0.1 1 10IL-6
(pg/
150
µg
prot
ein)
Flagella (µg/ml)
*****
**
Macrófagos Células Epiteliales
01020304050607080
Control Flagelina
% P
MN
01020304050607080
Control Flagelina
% P
MN
P. aeruginosaDaño e invasión del epitelio respiratorio
Exoenzimas (Elastasa, hialuronidasa, neuraminidasa)
Exotoxina A - Citotoxina
Exo T, Exo S, Exo U, Exo Y – Funciones diversasExpresadas en >80%aislamientos de infecciones agudas
Ruptura de la barrera epitelial
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7
P. aeruginosaCómo se libera la Exotoxina A?
Sistema de Secreción de tipo II
SECRETOMA
SECRETINA
P. aeruginosa – Exotoxina A
A: alcanza el citoplasma
Endocitosis
Dominio T se inserta en la membrana de
la vacuola
B: unión al receptor
ADP-R: ADP-Ribosila al factor E2Muerte celular
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8
P. aeruginosaCómo se liberan las toxinas Exo?
Joanne Engel – University of California, San Francisco
Sistema de Secreción de Tipo III (TTSS)
P. aeruginosa - Toxinas Exo
Exo U – Fosfolipasa – Expresada en 1/3 aislamientos
Exo Y - Adenilato Ciclasa - AMPc – Rearreglos del citoesqueleto
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9
P. aeruginosa - Toxinas Exo
Toxinas bi-funcionales – Presentes en la mayoría de los aislamientos
Inhibe internalización de bacterias – EvasiónInduce apoptosis – Evasión y daño
Acción sobre citoesqueleto yproteínas de las uniones intercelulares
P. aeruginosa – Rol de ExoSTY en patogénesis
Proteínas que forman las unionesintercelulares estrechasZO-1, Occludin, Ezrin
PAK: P. aeruginosa∆STYMutante que no expresa ExoS, ExoT, ExoY
T3SS
Invasióncelular
ExoS
ExoT
Muertecelular
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Occludin
Ezrin
ZO-1
aGM1/TLR2/TLR5
IL-1, IL-6, IL-8, TNF
P. aeruginosaP. aeruginosa
P. aeruginosa - Infección Aguda
Respuesta inflamatoria - Daño
Ruptura de barrera epitelial - Daño
Formación de Biofilms – Desarrollo de infección crónica
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P. aeruginosa - Biofilms
Fibrosis Quística
Enfermedad hereditaria autosómica recesiva
CFTR (Canal de Cloro dependiente de AMPc) no funcional
Menor secreción de cloro y mayor reabsorción de sodio
Mayor viscosidad de mucus que recubre el epitelio respiratorio
Menor funcionalidad de las cilias
Persistencia bacteriana
P. aeruginosaAdaptación - Persistencia
Intensa pero ineficiente respuesta inflamatoriaDaño pulmonar progresivo
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Fibrosis QuísticaModelos de estudio in vivo
FQ - Modelos de estudio in vivo
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Fibrosis QuísticaModelos de estudio in vivo
ENaC Tg ENaC TgWT
P. aeruginosaPersistencia en Pacientes Fibroquísticos
Adaptación al microambiente del pulmón
Implicancias en patogénesis y diagnóstico
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Patogénesis de las infeccionespulmonares por P. aeruginosa
Algunos nombres para mencionar…
Joseph Barbieri
Carol Bausbam
Pamela Davis
Joanne Engel
Barbara Iglewski
Alice Prince
P. aeruginosa
Células epiteliales
Rol en inmunidad innata
MUCHAS GRACIAS!