CLASSIFICAZIONE DEI CALCOLI BILIARI
0Bilirubinato di calcio,
palmitato di calcio
< 25%Vie biliariPigmentari marroni
60Bilirubinato di calcio, calcio
fosfato e carbonato
< 10%Colecisti, Vie biliari
Pigmentari neri
15Colesterolo, bilirubina,
calcio
> 25% - < 75% Colecisti, Vie biliari
Colesterolo misti
0Colesterolo> 75%Colecisti, Vie biliari
Colesterolo puro
% RADIOOPACHI
PRINCIPALI COSTITUENTI
CONTENUTO IN COLESTEROLO
LOCALIZZAZ.TIPI DI CALCOLI
RELAZIONE TRA ASPETTO RADIOLOGICO E COMPOSIZIONE
CHIMICA DEI CALCOLI BILIARI
Calcoli
Radioopachi Radiotrasparenti
Pigmentari Colesterolo Pigmentari
75% 25% 80% 20%
10% 90%
FREQUENZA DEI VARI TIPI DI CALCOLI BILIARI
10%
75%15%
Pigmentari
Colesterolo puro
Colesterolo misto
EPIDEMIOLOGIA DELLA CALCOLOSI COLESTEROLICA
• In Italia, circa il 10% degli uomini ed il 20% delle donne (popolazione adulta) ha i calcoli o è già stato colecistectomizzato
• Il 70-80% delle persone con i calcoli è asintomatico (non ha mai avuto coliche biliari)
• La prevalenza della calcolosi aumenta progressivamente con l’età
EPIDEMIOLOGIA DELLA CALCOLOSI COLESTEROLICA
• L’1.5-3% dei soggetti con colelitiasi inizialmente asintomatica presenta coliche biliari
• Solo lo 0.3% della calcolosi asintomatica sviluppa una complicanza
• Quando la calcolosi diventa sintomatica vi è un’elevata frequenza di recidive e complicanze
PATOGENESI DELLA COLELITIASI COLESTEROLICA
Patogenesi multifattoriale
Dieta, obesità, ormoni
Secrezione di bile eccessivamente
satura in colesterolo da parte del fegato
Predisposizione genetica
Alterata funzionalità colecistica
Cristalli di colesterolo monoidrato
nella bile colecistica
LITIASI BILIARE COLESTEROLICA
• La bile è una soluzione acquosa in cui il colesterolo è veicolato all’interno di micelle e vescicole.
• Le micelle rendono solubile il colesterolo poichè sono costituite da colesterolo, fosfolipidi e acidi biliari.
• Le vescicole contengono colesterolo non solubile poiché sono costituite da colesterolo e fosfolipidi
• Il diverso rapporto tra micelle e vescicole dipende da: - diluizione della bile - composizione in acidi biliari.
LITIASI BILIARE COLESTEROLICA
• Esiste una capacità critica di solubilizzazione del colesterolo da parte degli acidi biliari e dei fosfolipidi, superata la quale la bile diventa soprasatura di colesterolo
• Quando il colesterolo è in eccesso nella bile, si formano cristalli di colesterolo monoidrato
STRUTTURE DI TRASPORTO DEL COLESTEROLO NELLA BILE
=Quantità nella bile dei pazienti con calcolosi
rispetto ai controlli
NotevoleBassaTendenza a formare cristalli di colesterolo
SfericheDiscoidale? Cilindrica?
Forma
20-802-12Diametro (nm)
Colesterolo + Fosfolipidi
Colesterolo + Fosfolipidi +
Sali biliari
Composizione lipidica
VESCICOLEMICELLE MISTE
LITIASI BILIARE COLESTEROLICA
Vescicole
Micelle
Cristalli di colesterolo monoidrato
Colesterolo non solubilizzato
LITIASI BILIARE COLESTEROLICA Ruolo degli acidi biliari
Nei pazienti con calcolosi colesterolica
Il pool totale degli acidi biliari nel circolo
entero-epatico è diminuito
La concentrazione biliare dell’acido
desossicolico è aumentata
LITIASI BILIARE COLESTEROLICA Ruolo dell’acido desossicolico
• L’acido desossicolico (secondario), particolarmente idrofobo, è in grado di legare maggiori quantità di colesterolo, rispetto agli altri acidi aumento colesterolo nella bile
• L’aumentata concentrazione di acido desossicolico è correlata ad un prolungamento del tempo di transito intestinale che favorisce il catabolismo dell’acido colico (primario) a desossicolico, ad opera di deidrossilazione batterica
• La dieta ricca di zuccheri e povera di fibre induce flora batterica fermentativa e rallenta il tempo di transito aumentata sintesi di acido desossicolico
SOPRASATURAZIONE COLESTEROLICA DELLA BILE
Percentuali molari di colesterolo, sali biliari e fosfatidilcolina
Contenuto in acqua della bile
Bile soprasatura
Micelle +
vescicole
Solo se presente un altro cofattore patogenetico
Cristalli di colesterolo monoidrato nella bile
Bile sottosatura
Micelle
No cristalli
Modificazione
LITIASI BILIARE COLESTEROLICA
Bile soprasatura prodotta dall’epatocita
Cristalli di colesterolo in soluzione
Aggregazione dei cristalli di colesterolo (fango biliare, microlitiasi = diametro < 2 mm)
Formazione di calcolo di colesterolo puro all’interno della colecisti
Deposito di sali di calcio nel calcolo (calcoli calcificati)
CALCOLO DI COLESTEROLO MISTO
PATOGENESI DELLA COLELITIASI COLESTEROLICA
Sopra-saturazione colesterolica
della bile
Ipomotilità colecistica
Aumentata quantità di vescicole nella
bile colecistica
Proteine antinucleanti o proteine pronucleanti
nella bile colecistica
CRISTALLI
CALCOLOSI COLECISTICA Ruolo della contrattilità della colecisti
I pazienti con calcoli presentano:• volume della colecisti a digiuno
(basale) maggiore rispetto a quelli non litiasici
• difetto di svuotamento in circa il 30% dei casi
Stasi biliare endo-colecistica
CONTRATTILITA’ COLECISTICA NEI PAZIENTI CON COLELITIASI DI
COLESTEROLO
Normocontrattori
Ipocontrattori
Normocontrattori (72%)
Ipocontrattori (28%)
PROTEINE ANTINUCLEANTI NELLA BILE COLECISTICA
• I fattori antinucleanti ritardano la formazione e riducono la velocità di crescita dei cristalli di colesterolo
• Dati a sostegno dell’esistenza di proteine “Anti-nucleanti” / “Pro-nucleanti” (muco e proteine della flogosi) nella bile colecistica:– Circa il 60-70% dei soggetti senza calcoli, nonostante abbia la
bile colecistica soprasatura, non forma cristalli di colesterolo
– Nella bile di soggetti portatori di calcoli il colesterolo tende a formare calcoli più rapidamente (6-7 gg) che nei soggetti non portatori di calcoli (15-20 gg)
• Non vi è tuttavia alcuna dimostrazione che i soggetti senza calcoli, ma con la bile soprasatura, abbiano nella bile più proteine antinucleanti dei calcolotici
FATTORI DI RISCHIO DELLA COLELITIASI COLESTEROLICA
• Fattori che si associano alla colelitiasi colesterolica :
– Obesità
– Sesso femminile
– Invecchiamento
– Numero di gravidanze
– Ipertrigliceridemia
– Ipocolesterolemia
– Farmaci ipolipemizzanti (clorofibrato, colestiramina)
– Familiarità
– Diete a basso contenuto calorico / di fibre
PATOLOGIE ASSOCIATE ALLA COLELITIASI COLESTEROLICA
Diabete Cirrosi epatica Angina pectoris Infarto del miocardio Ulcera peptica
Patologia / Resezione dell’ileo terminale (mancato riassorbimento dei sali biliari)
Patologie che richiedono NTP (mancata contrazione della colecisti)
PATOGENESI DELLA CALCOLOSI PIGMENTARIA
Carico di bilirubina al fegato (iperemolisi)
Idrolisi della bilirubina coniugata nella bile (Glicuronidasi batteriche e non; idrolisi non enzimatica)
Funzionalità della mucosa colecistica (difetto di acidificazione della bile)
Idrolisi della fosfatidilcolina nella bile (Fosfolipasi batteriche e non; idrolisi non enzimatica)
Bilirubina non coniugata nella bile
Calcio libero nella bile
Ac. Palmitico libero nella bile
Calcoli Pigmentari
Neri
Calcoli Pigmentari
Marroni
CALCOLI PIGMENTARI NERI
FATTORI DI RISCHIO DELLA CALCOLOSI PIGMENTARIA
• Le patologie che si associano alla calcolosi pigmentaria sono:
–Malattie emolitiche
– Cirrosi epatica
– Fibrosi cistica
– Infezioni delle vie biliari
calcoli neri
calcoli marroni
CLINICA DELLA COLELITIASI
• La colica biliare è il sintomo caratteristico della calcolosi colecistica
• Dolore all’epigastrio e/o all’ipocondrio destro di durata non inferiore ai 30 minuti
• Dolore irradiato al dorso, per lo più a destra, in sede sotto-scapolare
• La dispepsia non dolorosa non è in genere causata dalla colelitiasi, bensì da patologie / disturbi funzionali del tratto digestivo superiore
DIAGNOSTICA DELLA CALCOLOSI DELLA COLECISTI
• ECOGRAFIA : accurata valutazione di calcoli e fango biliare valutazione della contrattilità e della parete della colecisti (Colecistochinina / Ceruleina)
• CT SCAN:– Dimensioni dei calcoli
– Grado di calcificazione dei calcoli
– Natura dei calcoli (scarsa accuratezza)
DIAGNOSTICA DELLA CALCOLOSI DELLE VIE BILIARI
• ECOGRAFIA : - documentazione di calcolo - dilatazione biliare
• MRCP : - morfologia delle vie biliari intra- / extra-epatiche - scarsa accuratezza per calcoli < 5 mm e pre-papillari
• EUS : - microlitiasi / fango biliare - calcolosi pre- / intra-papillare
• ERCP : - accurata morfologia biliare e della giunzione bilio-pancreatica - rischio di complicanze
LITIASI DELLA VIA BILIARE
Calcoli di piccole dimensioni, microcalcoli (< 2 mm) e fango biliare sovente non sono visibili con ecografia / MRCP / TC / ERCP ma solo con EUS
La calcolosi non documentata del coledoco determina nel tempo la disfunzione dello sfintere di Oddi
La presenza di dolore biliare recidivante associato a colestasi è indicativa di microlitiasi/ fango biliare e/o disfunzione dello sfintere di Oddi, anche se non documentati
Sensibilità 98% 94%
Specificità 95% 72%
PPV 90% 62%
NPV 100% 96%
Bassa probabilità per calcolosi del coledoco
Materne R et al. Endoscopy 2000
EUS MRCP
COMPLICANZE DELLA COLELITIASI
Calcoli nella colecisti
Colecistite acuta
Fistole bilio-digestive
Perforazione colecisti
Ileo biiare
Peritonite
Ostruzione dotto cistico
Idrope Empiema
Migrazione nel dotto cistico
Migrazione nel coledoco
Ostruzione coledoco
Compressione epatico comune
Colestasi
Colangite acuta
Pancreatite acuta
Colestasi
Colangite acuta
Emobilia
COMPLICANZE DELLA COLELITIASI
• Presenza di calcoli nella colecisti
– Colecistite Acuta: nel 90-95% dei casi è associata alla calcolosi. Può essere flemmonosa o gangrenosa (favorita dal decubito dei calcoli sulla parete)
– Perforazione: possibile grave sequela della colecistite acuta. Mortalità del 30% per peritonite
– Fistole Bilio-Digestive: secondarie ad aderenze pericolecistiche da colecistiti ricorrenti. Se migrano calcoli grandi, si ha ileo biliare
COMPLICANZE DELLA COLELITIASI
• Ostruzione del dotto cistico
– Idrope della colecisti: l’ostruzione del dotto cistico provoca aumento del volume dell’organo per accumulo di liquido trasparente con mucina ed elettroliti
– Empiema della colecisti: eventuale complicanza ulteriore dell’idrope per suppurazione del liquido endoluminale
COMPLICANZE DELLA COLELITIASI
• Migrazione di calcoli nel dotto cistico con compressione sull’epatico comune (Sindrome di Mirizzi)
– Colestasi extraepatica
– Colangite acuta: se non trattata precocemente provoca grave stato settico
– Emobilia: erosione della parete della via biliare principale con rottura di un vaso sanguigno ed emorragia nel canale intestinale
COMPLICANZE DELLA COLELITIASI • Migrazione di calcoli nella via biliare principale
– In più del 70% dei casi i calcoli del coledoco sono di origine colecistica. Talora possono passare spontaneamente in duodeno
– Pancreatite acuta: la calcolosi del coledoco è la causa più frequente di pancreatite acuta
– Colangite acuta
– Ittero ostruttivo
CANCRO DELLA COLECISTI
• La prevalenza autoptica è dello 0,43% nei non litisiaci e dell’1,8% nei portatori di colelitiasi
• Diagnosi tardiva (già metastasi per contiguità ed a distanza). Il 75% dei carcinomi della colecisti sono diagnosticati quando sono inoperabili.
• La mortalità ad un anno dalla diagnosi è di oltre il 90%. Solo il 5% di sopravvivenza a 5 anni
TRATTAMENTO DELLA CALCOLOSI BILIARE
• Trattamento dei sintomi (colica biliare)
• Trattamento della calcolosi della colecisti
• Trattamento delle complicanze: - colecisti - vie biliari
TRATTAMENTO DELLA COLICA BILIARE
TERAPIA
• La terapia si basa su antispatici e antidolorifici per via parenterale– Antispatici
– Analgesici ad azione centrale (Non la morfina perché provoca spasmo dello Sfintere di Oddi)
– FANS (potenti inibitori della prostaglandine)
NON ESISTE UNA TERAPIA PREVENTIVA
TRATTAMENTO DELLA CALCOLOSI DELLA COLECISTI
Sintomatica (coliche)
Sintomatica (coliche) Asintomatica
Colecistectomia (urgenza/elezione)
- calcoli radiotrasparenti - fango biliare - assenza di calcificazioni - colecisti funzionante
- diabetici giovani - donne che vogliono gravidanze - richiesta del paziente
Dissoluzione orale (acidi biliari)
Insuccesso o recidiva
Colecistectomia
Attesa
SI
TRATTAMENTO DELLE COMPLICANZE DELLA LITIASI BILIARE
Colecistite acuta Empiema della
colecisti
Calcolosi del coledoco Ostruzione del dotto cistico
Colecistectomia (urgenza/elezione)
- ERCP - PTC
- Chirurgia
Disfunzione dello sfintere di Oddi
ERCP
SI
Colecistectomia ERCP
LITIASI DELLA VIA BILIARE Fattori predittivi di calcolosi del
coledoco
Età > 55 aa Documentazione / sospetto US di calcoli Diametro del coledoco > 6 mm (con colecisti) Bilirubina diretta > 51 micromol/l Colestasi persistente 72 ore dopo la colica
Tutti i fattori presenti: probabilità di litiasi = 95%
Assenza di un fattore: probabilità di litiasi = 20%
COLESTASI Sospetta calcolosi del coledoco
In presenza di fattori di rischio :
ERCP procedura di prima scelta - terapeutica - costo / efficace
In assenza di fattori di rischio :
MRCP procedura di prima scelta ma ridotta sensibilità e specificità - calcoli < 5 mm - vie biliari non dilatate EUS / ERCP
ERCP Colangio-pancreatografia retrograda transpapillare
Papilla di Vater
Papilla di Vater Anatomia
endoscopica
Caruncula
Orifizio
Plica semicircolare trasversa
Frenulo
Sfintere di Oddi
Sfintere proprio: - extra-duodenale - parete duodenale
Sfintere comune: - sottomucosa - papilla di Vater
Infundibulo biliare: - parete duodenale - sottomucosa
Papillosfinterotomia endoscopica Sezione dello sfintere biliare
Papillosfinterotomia Endoscopica Estensione della
sezione sfinteriale
Endoscopic biliary
sphincterotomy
Precut papillotomy
Precut papillotomy
Time 0 3 months later
Common bile duct stone extraction
Mechanical lithotripsy
Mechanical lithotripsy
Giant stones
Stone above CBD stricture
Papillary fibrosis
Multiple impacted stones
CALCOLOSI DEL COLEDOCO Approccio diagnostico
Costo efficacia di MRCP, ERCP, EUS, IOC
Procedura meno costosa : probabilità di litiasi < 15% = IOC probabilità di litiasi 15-58% = EUS probabilità di litiasi > 58% = ERCP
Miglior rapporto costo / efficacia : probabilità di litiasi 7-45% = EUS probabilità di litiasi > 45% = ERCP
Arguedas et al. Am J Gastroentrol 2001
LA COLECISTECTOMIA
• La mortalità per colecistectomia è variabile tra lo 0,3 e l’1,8%
• In elezione può essere eseguita sia per via laparotomica che laparoscopica
• Nei casi complicati è preferibile la via laparotomica
TRATTAMENTO DELLA CALCOLOSI DELLE VIE BILIARI INTRAEPATICHE ED EXTREPATICHE
Vie biliari extraepatiche
• I calcoli della via biliare principale sono asintomatici solo in una minoranza dei casi e comunque non tendono a restare tali nel tempo
• Se non vi sono controindicazioni (lunga stenosi del coledoco terminale, gravi coagulopatie, calcoli troppo grandi) la terapia di prima scelta è la papillosfinterotomia endoscopica con estrazione dei calcoli
• La colangite acuta e la pancreatite acuta biliare sono un’indicazione alla terapia endoscopica in urgenza
TRATTAMENTO DELLA CALCOLOSI DELLE VIE BILIARI INTRAEPATICHE ED EXTREPATICHE
Vie biliari intraepatiche
• Nella maggior parte dei casi la calcolosi delle vie biliari intraepatiche è asintomatica, in tal caso non è indicata alcuna terapia
• Qualora sia sintomatica si deve tentare litotrissia in corso di colangiografia percutanea transepatica
• In caso di insuccesso è indicata la chirurgia
TRATTAMENTO DELLA CALCOLOSI DELLE VIE BILIARI INTRAEPATICHE ED EXTREPATICHE
Vie biliari extraepatiche
• E’ indicata comunque una terapia anche nei rari casi in cui essa sia asintomatica poiché difficilmente rimane tale
• La terapia di scelta è la colangiografia retrograda endoscopica con sfinterotomia e estrazione dei calcoli
• Qualora questa manovra non abbia successo, prima di avviare il paziente alla chirurgia, è indicato tentare la litotrissia
LITIASI BILIAREIndicazione ad ERCP operativa pre-VLC
(841 ERCP ; 95 ERCP pre-VLC)
- Documentazione / sospetto di calcoli US - Diametro del coledoco > 10 mm - Bilirubina diretta > 3 mg / dL
- ALT, Fosfatasi alcalina, gamma-GT > 30% v.n. persistenti dopo 72 ore
COLEDOCOLITIASI / SOD TIPO 1 96.8% DEI CASI
Masci et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 1999
ERCP Indicazioni diagnostiche biliari
colestasi / ittero ostruttivo con MRCP normale
colestasi / ittero ostruttivo con vie biliari dilatate e MRCP non diagnostica
dolore ricorrente biliare, in asssenza di colestasi, con MRCP-S normale
citologia / istologia di stenosi organiche o patologia della papilla di Vater
Colestasi intra-epatica
Colangite sclerosante Small duct disease
Colangite sclerosante Localizzazione al lobo epatico destro
Calcolosi del coledoco con stenosi del segmento biliare dello sfintere di Oddi
Microlitiasi del coledoco
Colestasi extra-epatica
Sindrome di Mirizzi
Calcolosi a stampo del coledoco
SPHINCTER OF ODDI DYSFUNCTION (Milwaukee classification, Modified ‘91)
BILIARY TYPE PANCREATIC TYPE
Type I Biliary-type pain Pancreatic-type pain
LFT Amylase/Lipase
CBD dilatation MPD dilatation
Delayed drainage Delayed drainage
Type II Biliary-type pain Pancreatic-type pain
One or two of above items
Type III Bilary-type pain Pancreatic-type pain
+
Disfunzione
dello sfintere di
OddiSegmento
biliareSegmento biliare e pancreatico
Segmento pancreatico
ERCP Indicazioni terapeutiche biliari
calcolosi / microlitiasi delle vie biliari intra- ed extra-epatiche
stenosi organiche delle vie biliari intra- ed extra-epatiche
drenaggio biliare in presenza di colangite acuta
patologia organica della papilla di Vater
patologia funzionale dello sfintere di Oddi
Sensibilità 98%
Specificità 99%
PPV 99%
NPV 98%
Calcolosi del coledoco EUS
Costo medio per paziente EUS € 374, 50
ERCP € 443,80 p< 0.001 Buscarini E et al. GE 2003