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Cáncer de cérvix. Nuevos avances en la enfermedad localmente avanzada y metastásica
Amalia Gómez Bernal
Hospital Universitario Salamanca
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Las tasas de cáncer de cérvix han disminuido en países desarrollados
debido
Los cribados y los tests de Papiloma virus
Debido a la vacuna se espera un descenso progresivo
Datos estadísticos
INCIDENCIA
Es el 3º tumor más frecuente en las mujeres en el mundo y el 7º del total
El 85% aparecen en lo países en desarrollo. Es el tumor más frecuente en Africa
MORTALIDAD
El 7.5 % de muertes de todos los tumores en mujeres
En las regiones en desarrollo fallecerán 9 de cada 10 casos
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Tratamientos estándar
Los estadios localizados (I-IIA) se tratan con Cirugía y Radioterapia con altas tasas de curación.
Los estadios localmente avanzados (IIb-IVa) se tratan con Radioterapia y Quimioterapia concomitante con tasas moderadas de curación.
Los estadios recurrentes o metastásicos necesitan formas sistémicas de tratamiento, con un 25% de respuestas y una SV media de 12 meses
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Indice
1. Quimioterapia
2. Antiangiogénicos
1. Bevacizumab
2. Pazopanib
3. Inhibidores Tirosin-Kinasa
3. Anti EGFR
1. Cetuximab
2. Erlotinib
3. Gefitinib
4. Lapatinib
4. Otros tratamientos moleculares
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La combinación es superior a cisplatino en monoterapia respecto a Respuestas, ILP y calidad de vida
No hay mejoría en la supervivencia
Quimioterapia en Ca recurrentes y metastásicos
1º estudio que demuestra aumento de SV con combinación
Activo en tratados y no tratados previamente
No existe diferencia en las respuestas entre los 4 grupos Cisplatino + Gemcitabina es el más tóxico El más recomendado es el Cisplatino + Paclitaxel
Tratamiento quimioterápico recomendado
Combinación de cisplatino + Paclitaxel Gemcitabina Topotecan Vinorelbina
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Tratamientos
1. Quimioterapia
2. Antiangiogénicos
1. Bevacizumab
2. Pazopanib
3. Inhibidores Tirosin-Kinasa
3. Anti EGFR
1. Cetuximab
2. Erlotinib
3. Gefitinib
4. Lapatinib
4. Otros tratamientos moleculares
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Cáncer de cérvix
HPV Hipoxia aumentada
VEGF aumentado
Bachtiari B Clin Cancer Res 2003;9(6):2234
Toussaint-Smith E
Oncogene 2004;23(17):2988
Oncoproteína E6 HIF-1α
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VEGF en cáncer de cérvix
• Los niveles de proteínas intratumorales de VEGF están incrementados en los pacientes con cáncer de cérvix comparados con el tejido normal de cérvix (1)
• Niveles intratumorales de VEGF aumentados están correlacionados con (1): – Estadio mayor – Mayor riesgo de Invasión VL – Riesgo aumentado de ganglios metastásicos
• La expresión elevada de VEGF es un factor pronóstico independiente para peor SLP y SG (2)
(1) Cheng et al. Obstet Gynecol 2000;96:721-6 (2) Loncaster et al. Br J Cancer 2000;83(5):620-5
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Antiangiogénicos: Bevacizumab
Antiduerpo monoclonal recombinante humanizado frente a VEGF
Reconoce todas las isoformas
Vida media estimada de 20 días (11-50 días)
Actividad en cáncer de colon, mama, pulmón y renal, ovario
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• 6 pacientes con cáncer de cérvix recurrente
• Todos habían recibido QT previas en recaída (2-4 líneas)
Combinación de FU + Bevacizumab 5 pacientes
Capecitabina + Bevacizumab 1 paciente
1º estudio con Bevacizumab
RC RP EE B. Clínico
1 (17%) 1 (17%) 2 (33%) 67% ILP m 4.3 meses
SV m 5 meses
Toxicidad aceptable
4 escamosos
1 adenocarcinoma
1 Indiferenciado
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Bevacizumab 15 mg/kg c 21 días, monoterapia
• 46 pacientes con cáncer de cérvix persistente/recurrente
• (83% con RT previa y 1-2 lineas de QT)
• Toxicidad moderada: HTA 15.2%, TVP 5 y TEP 1 , gastrointestinal 4, 1 fístula, GU en 4 T hematologica G3 en 8
Bevacizumab en monoterapia
RP EE > 6 m SLP m SV m DR m
10.9% 23.9% 3.4 m 7.9 m 6.21 m
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Objetivo primario: Supevivencia y Efectos adversos
Objetivos secundarios: I Libre de Progresión, Tasa de Respuesta
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Krishnansu S et al. NEJM 2014 370:734-43
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Según tipo de quimioterapia
SLP m HR SV m HR
Platino-Taxol ± BVZ 7.6 m 1.39
15 m 1.18 Topotecan-Taxol ± BVZ 5.7 m 12.5 m
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QT + BVZ versus QT sola
RO SLPm HR SVm HR
QT + BVZ 48% 8.2 m 0.67 17 m 0.71
QT 36% 5.9 m 13.3 m
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Supervivencia según tipo de QT y BVZ
Platino Topotecan
RO SVm HR
Platino QT + BVZ 50% 17.5 m 0.68
QT 45% 14.3 m
Topotecan QT + BVZ 47% 16.2 m 0.74
QT 27% 12.7 m
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Análisis por subgrupos
Bevacizumab
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Efectos adversos
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• La asociación de BVZ mejora la supervivencia global (Objetivo principal)
• La combinación de Topotecan-Paclitaxel no supera a la combinación de platino
• Los efectos adversos son similares a otros tumores
Conclusiones
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Estudio en marcha (GOG GSK 107278)
Phase II Trial of Topotecan, Cisplatin and Bevacizumab for Recurrent/Persistent
Cervical Cancer en 1º línea
• Cisplatin 50 mg/m2 IV day 1 of a 21 day cycle
• Topotecan 0.75 mg/m2 IV Days 1, 2, 3 of a 21 day cycle
• Bevacizumab 15 mg/kg day 1 of a 21 day cycle
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Antiangiogénicos: Pazopanib
Inhibidor multikinasa de VEGFR 1, 2 y 3,
PDGFR y cKit, que inhibe la
angiogénesis y el crecimiento tumoral
Inhibe selectivamente la proliferación
celular endotelial mediada por VEGF
Administración oral en una toma diaria
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Multicéntrico
Randomizado
Abierto
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Ensayo VEG105281
228 pacientes evaluables con Ca epidermoide, adenocarcinoma y adenoescamoso metastásico
Con al menos una línea previa de tratamiento
Objetivo Primario:
Supervivencia Libre de Progresión
Objetivos Secundarios:
Supervivencia global
Beneficio clínico
Tasa de Respuestas
Duración de respuestas
Seguridad y efectos adversos
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Análisis Interino de dos ramas
Pazopanib Lapatinib HR
SLPm 18.1 sem 17.1 sem 0.66
SGm 50.7 sem 39.1 sem 0.67
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SV global final
Pazopanib Lapatinib HR
49.7 sem 44.1 sem 0.96
El estudio cumple su primer objetivo
en SLP pero no en SV global
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Efectos adversos
Pazopanib lapatinib Combinación
Diarrea 54% 58% 72%
Náusea 36% 33% 42% (Vómitos)
Anorexia 28% 32% 38%
Hipertensión 30%
Discontinuación 19% 14% 22%
Descenso de FEVI 0% 1% 1%
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Antiangiogénicos ITKinasa: Sunitinib
•Inhibidor tirosin kinasa multidiana oral contra
• VEGFR 1, 2 y 3 y
• PDGF a y b y
• c-Kit
Estudio Fase II, multicéntrico en 19 mujeres, en 2º línea
Cáncer de cervix irresecable, localmente avanzado o metastásico
Tratadas previamente con QT y RT
Objetivo primario: Actividad tumoral
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Antiangiogénicos ITK: Sunitinib
Toxicidad habitual la mayoría grado 1-2
Destaca 9 pacientes con fístula
N Estabilización DR m
TTP m
19 84% 4.4 m 3.5 m
50 mg /día durante 4 semanas con 2 semanas de descanso
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Antiangiogénicos ITKinasa: Cediranid
CEDIRANIB NCT 01229930
Paclitaxel + Carboplatino + Cediranib
Paclitaxel + Carboplatino
Fase II
Carboplatin and Paclitaxel with or without Cediranib Maleate in treating
patients with metastatic or recurrent cervical cancer that cannot be removed
by surgery
Pendiente de Resultados
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Tratamientos
1. Quimioterapia
2. Antiangiogénicos
1. Bevacizumab
2. Pazopanib
3. Inhibidores Tirosin-Kinasa
3. Anti EGFR
1. Cetuximab
2. Erlotinib
3. Gefitinib
4. Lapatinib
4. Otros tratamientos moleculares
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Terapia Anti EGFR
El 54%-71% de los cánceres de cérvix muestran
moderada o fuerte expresión de EGFR
La expresión de EGFR y Her2 está ligada a un peor
pronóstico y a una resistencia al tratamiento
Lapatinib
Anticuerpos anti EGFR
Cetuximab Matuzumab
Inhibidores Tirosin-kinasa anti EGFR
Gefitinib Erlotinib
Terapia anti Her2
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Anti EGFR: Cetuximab
Actividad en cáncer de cérvix
Estudios:
Monoterapia
Con cisplatino
Con cisplatino+Topotecan
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Estudio Fase II en Cáncer de cérvix recurrente/metastásico, resistente a QT con platino
En monoterapia semanal 250 mg/m2 IV (1º dosis 400 mg/m2)
Objetivo Primario: Objetivos secundarios:
PFS a 6 meses OS, Duración de Respuesta, Toxicidad
35 pacientes con cáncer escamoso y no escamoso
Estudio GOG 277E
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Cetuximab en monoterapia
Toxicidad grado 3-4:
Dermatológica 5, gastrointestinal 4, anemia 2, infección 2 , dolor 2, pulmonar 1 y neurológica 1
31 pacientes discontinuaron por progresión y 4 por toxicidad
SLPm SV m
1.97 m 6.7 m
ILP > 6 m: 14%
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76 mujeres con cáncer avanzado, persistente o recurrente (69 evaluables)
EGFR expresado en el 98% de los analizados
Cetuximab: 250 mg/m2 semanal, 1º, 8º, 15º Cisplatino: 30 mg/m2, 1º y 8º IV Cada 21 días
Cetuximab + Platino
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SLP m SV m
3.91 m 8.77 m
Resultados similares a Cisplatino en monoterapia
Cetuximab + Platino
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19 mujeres de 44 planeadas
Cetuximab 400 mg/m2 IV 1º sem, seguido de 250 mg/m2 semanal
Cisplatino 50 mg/m2 día 1 cada 21 días
Topotecan 0.75 mg/m2 IV 1º, 2º y 3º día cada 21 días
Fase II abierto
RP EE
6 (32%) 6 (32%)
ILPm SV m
172 días 220 días
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AntiEGFR: Cetuximab MITO Cervix 2 NCT 00997009
En marcha
Study of Adding Cetuximab to Chemotherapy for the Treatment of
Advanced and/or Recurrent Cervical Cancer (MITO CERV 2)
Paclitaxel 175 mg/m2 IV, 1º cada 21 días
Carboplatino AUC 5 IV, 1º cada 21 días
Cetuximab 250 mg/m2 (400 mg/m2 1º dosis), semanal
Paclitaxel 175 mg/m2 IV, 1º cada 21 días
Carboplatino AUC 5 IV, 1º cada 21 días
Fase II randomizado
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Anti EGFR: Matuzumab
Es un anticuerpo monoclonal humanizado
con alta especificidad y afinidad por EGFR1
Estudio Fase II. 41 pacientes
Progresión a 1º línea de tratamiento
basada en platino
Expresión EGFR en 85%
N RP EE TTP
38 2 (5.2%) 7 (17%) 7 sem
•Toxicidad dérmica grado 1-2 en 68%.
•Actividad en término a respuestas y control de crecimiento tumoral en estos
pacientes tras tratamientos de platino
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Anti EGFR: Erlotinib
Erlotinib 150 mg día, oral
N RO EE EE > 6 m ILP m SV m
28 0% 16% 4% 1.87 m 4.96 m
Toxicidad aceptable
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AntiEGFR: Gefitinib
Gefitinib 500 mg, oral
Pacientes en 2º-3º línea de recurrentes o
metastásicos
N RO EE TTP m SV m
30 0% 20% 37 días 107 días
Alta EGFR
86.7%
No existe correlación entre la expresión de EGFR y las respuestas
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Lapatinib Anti Her2: Lapatinib
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Tratamientos
1. Quimioterapia
2. Antiangiogénicos
1. Bevacizumab
2. Pazopanib
3. Inhibidores Tirosin-Kinasa
3. Anti EGFR
1. Cetuximab
2. Erlotinib
3. Gefitinib
4. Lapatinib
4. Otros tratamientos moleculares
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Moléculas en cáncer de cervix en ensayos Fase I-II
• Inhibidores m-TOR: Temsirolimus
• Inhibición de la ciclooxigenasa-2: Celecoxib
• Inhibidores de histona dexacetilasa: Entinostat
• Acido Valproico
• Hidralacina
• Mesilato de Imatinib
• Inmunoterapia: Ipilimumab
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Conclusiones
Cisplatino
Topotecan Paclitaxel
Antiangiogénicos
Bevacizumab
Pazopanib
Anti-EGFR
Cetuximab
Erlotinib Gefitinib
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Cáncer de cérvix. Nuevos avances en la enfermedad localmente avanzada y metastásica
Amalia Gómez Bernal
Hospital Universitario Salamanca