15-3-2010
1
LUTS en incontinentie
Praktische aanpak
11© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
pProf Dr K. Everaert
Functionele urologieContinentiekliniekDienst Urologie
Universitair Ziekenhuis GentGent, Belgium
http://www.kareleveraert.be/
Voorwaarden Continentie
Alle urine komt in de blaasBlaas voldoende groot
22© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
gVolledige plas zonder residuUrethra met voldoende weerstandGeen fistels
Blaas
Vullingsfaze:blaasspier ontspantplaskanaal dicht
Ledigingsfaze:bl i t kt
Continentie
33© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
Sluitspierurethra
blaasspier trekt samenplaskanaal open
Vanals iets verstoord krijgen we symptomen van de lagere urinewegen (LUTS) zoals:
incontinentieaandrang, nicturietrage straal, nadruppelen
15-3-2010
2
Vullings en ledigingsfaze van de blaasStoornissen van de ledigingsfaze:
BPH, bekkenbodemhypertonieHypo/acontractiele detrusor (bv diabetes)
symptomen: startproblemen, trage straal, moeizaam plassen,
44© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
y p p g pgevoel niet leeg te plassen, nadruppelen
Stoornissen van de vullingsfaze:
OAB (overactieve blaas)symptomen: urge, vele kleine plasjes, nicturie, bedplassen,
drang incontinentie
SI (stress-incontinentie of inspanningsgebonden verlies)symptomen: verliezen bij hoesten, niezen, springen, etc…
EPIC – LUTS are highly prevalent
80
100 Prevalence of LUTS
Men Women n=19,165
55© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
Irwin DE et al. Eur Urol 2006;50:1306–15
51.3
25.716.9
66.659.2
19.514.2
62.5
0
20
40
60
LUTS Storage Voiding Post-micturition
%
Wij behandelen dus eerder symptomen dan ziekten:
Vullingsfaze symptomen: Inspanning gebonden urineverlies
“SHIFT from disease oriented towards symptom oriented therapy”
66© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
Overactive blaasNicturie
Verminderen van de blaascontractiliteitVerbeteren van de outflow
Ledigingssymptomen: Slechte straal, nadruppelen, overloop incontinentie
Verbeteren van de blaascontractiliteitVerminderen van de outflow
15-3-2010
3
Symptoms of BPH:
Until eighties:Disease oriented approach of LUTS (BPH)
77© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
Voiding difficultiesPostmicturition dribbleStarting problemsUrgencyNocturia
Nocturia/OAB are as frequent in men as women
TURP – does not always decrease nocturia68% did t d t i i d 1
“SHIFT from disease oriented towards symptom oriented therapy”
88© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
68% did not decrease nocturia episodes1
OAB is aging disease of the bladder, improves but rarely dissapears after TURp
CONCLUSION: 1) 60% ⇓ need for TURp from 1968 -19982) treat nocturia; OAB instead of prostate
1. Yoshimura et al. Urology 2003;614:786; 2. Asplund. Can J Urol2002;9:1588–1591; 3. Borth et al. Urology 2001;57:1082–1085
Incontinentie prevalentie
Tussen 15 en 64 jaar1,5 – 5 % voor mannen
99© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
1,5 5 % voor mannen10 – 25 % voor vrouwen
Boven de 60 jaar prevalentie 15 – 30 %
15-3-2010
4
Prevalentie naargelang ernst van verlies
Dagelijks verlies: 5 – 9 % van de bevolking
1010© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
Dagelijks verlies: 5 9 % van de bevolkingMan/vrouw verhouding van ¼Veroudering doet incontinentie toenemen vooral bij slechtere algemene toestand
Incontinentie behandelen ?
Hoeveel gaan raadplegen: 54 % bij erge graad 30 % voor de ganse groep!!!
1111© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
30 % voor de ganse groep!!!
Nogal wat wensen niet behandeld te worden vooral vrouwen en ouderen
Vrouw Man
Inspanningsincontinentie 53 % 7 %
Drangincontinentie 14 % 40 %
1212© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
Drangincontinentie 14 % 40 %
Gemengde 10 % 3%
Overloopsincontinentie, continue incontinentie,nadruppelen,….
23 % 50 %
15-3-2010
5
2° Prevalence of OAB in Patients Over 65 Years Old
32 3130%
40%MenWomen
1313© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
23
912
19
0%
10%
20%
Overall Prevalence Prevalence OABWet
Prevalence OABDryData From the National Overactive BLadder Evaluation (NOBLE) Research Program.
NeurophysiologyEFFERENTS
1414© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent Yoshimura N 2004
Graduele verwittiging van volheid van de blaasEerste drang (40% van de capaciteit)- 30 min ophouden kan
Sterke drang (70% van de capaciteit) – 15 min ophouden kan
Neurophysiology: Afferents
1515© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
Volle blaas gevoel (vol is vol) - < 5 min tijd
15-3-2010
6
AFFERENTS
1616© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
Steers W 2002
AFFERENTS : interstitial cells (Cajal like cells)Superficial network of IC: the sensing network (valinoied receptors), connect urothelium – nerve fibers – IC-cells off detrusor - detrusorDetrusor network of IC: modulators of autonomous activity, rather then pacemakers
1717© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
y, p
- Purinergic P2Y receptor- Cholinergic M2-3 receptors- Vallinoied receptors
Van Der Aa Fr, 2007
Stress Urinary Incontinence
1818© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
Treatment is surgery
15-3-2010
7
Pelvische reeducatie = een specialisatie in de kinesitherapie
1919© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
Kine
Aanleren gevoel en bewustwordingElectrostimulatieBiofeedbackOefeningenCoordinatietraining
2020© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
20
Drugtherapy of SI?
2121© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
Chancellor M 2004
15-3-2010
8
Neural regulation of the innervation of the EUsphincter
2222© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
Chancellor M 2004
NauseaDry MouthFatigueInsomniaConstipation
TEAEa
23.213.412.712.611.0
Discontinuationb
5.0c
0.21.4c
1.7c
0.3
2323© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
HeadacheDizzinessSomnolenceDiarrhea
9.79.56.85.1
0.72.1c
1.0c
0.2
a Treatment Emergent Adverse Events with >5% incidence with duloxetine and significantly more common with duloxetine than placebo
b Discontinuations due to TEAEsc Significantly more common with duloxetine than placebo
Chirurgie inspanningsincontinentie
Burch, TVT, TOT, kunstsfincter,…)Resultaten korte termijn 80 90 %
2424© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
Resultaten korte termijn 80 – 90 %Resultaten lange termijn 70 – 80 %
Let op incontinentie behandeling is veel meer dan Let op incontinentie behandeling is veel meer dan operatie alleenoperatie alleen
15-3-2010
9
TVT
2525© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
TOT
2626© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
Het netje voor de man
2727© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
- lichte tot matige incontinentie
- 50-70% verbetering
15-3-2010
10
AS 800“Kunstsfincter”
Mechanisch systeem voor weerstandige
2828© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
y gstressincontinentieDynamisch> 30 jaar bestaande
Stress Urinary Incontinence
Alpha-mimetics (Clarinase, Actifed)Imipramine (tricyclic antidepressant: anticholinergic, alphamimetic?): Tofranyl
2929© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
alphamimetic?): TofranylDuloxetin (SNRI): Cymbalta, YentrevePhysiotherapy: increase sphincter/pelvic floor tone and strength, improve proprioception and reflexesEstrogens, no evidence-based effectSurgery (restore anatomical defect)
EPIC – LUTS are highly prevalent
80
100 Prevalence of LUTS
Men Women n=19,165
3030© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
Irwin DE et al. Eur Urol 2006;50:1306–15
51.3
25.716.9
66.659.2
19.514.2
62.5
0
20
40
60
LUTS Storage Voiding Post-micturition
%
15-3-2010
11
EPIC – nocturia was the most common LUTS identified
54.548.6
40
50
60Prevalence of storage symptoms
n=19,165
Men Women
3131© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent Irwin DE et al. Eur Urol 2006;50:1306–15
5.4
13.110.8
12.86.8 7.4
0
10
20
30
40
NocturiaIncontinenceUrgency Frequency
%
Overactive Bladder Symptoms (OAB)
3232© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
Yoshimura N 2004
Overactive Bladder Symptoms (OAB)
3333© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent Yoshimura N 2004
15-3-2010
12
Pharmacotherapy and OAB:
Antimuscarinic therapy:
T ti i t i b ti i t lt di
3434© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
Tertiary amines: atropine, oxybutinine, tolterodine, darifenacine, fesoterodine, propiverine, solifenacineWell absorbed in GIT, diffusion in CNS depending on charge, size, etc…
Quaternary amines: probantheline, trospium chlorideLittle absorption in GIT, little diffusion in CNS
Passive Diffusion Across the BBB
↑ Lipophilicity,↑ diffusion
↑ Charge/polarity,
Vasculature CNSBBB
++
3535© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
g p y,hydrogen bonding, ↓ diffusion
↓ Molecular size,↑ diffusion
Pardridge WM. J Neurochem. 1998;70:1781-92. Habgood MD, et al. Cell Mol Neurobiol. 2000;20:231-52.
-+ --
---++
+
+
Receptor Selectivity of Antimuscarinic Agents
SubtypeTolterodine
Ki (nM)Oxybutynin
Ki (nM)Darifenacin
Ki (nM)
M1 3.0 2.4 35.0
3636© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
M2 3.8 6.7 56.0M3 3.4 0.67 1.2M4 5.0 2.0 18.0M5 3.4 11.0 9.0
*Adapted from Gillberg et al., 1998; Nilvebrant et al., 1997.
Lower number = greater receptor selectivity
15-3-2010
13
Oxybutinine TDSKentera (UCB)Minder bijwerkingen door minder N-deoxymetabolietenKlinische studies minder spectaculairOp de markt in België, geen terubetaling NDOHuidirritatie
3737© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
Huidirritatie
DarifenacineEmselex (Ipsen), uitgesproken receptorspecifiekBest bestudeerd anticholinergicum bij de bejaarde
Regurin (Madaus), orgaanspecifiek, goedkoop!!!!Niet beschikbaar in België
Trospium chloride
Organ Selectivity of Antimuscarinic AgentsTolterodine:
Detrusitol 2mg 2/d
3838© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
- Detrusitol 2mg, 2/dgeen terugbetalingduidelijk minder bijwerkingen en betere
compliance dan oxybutinineideaal voor kinderen, « indien-nodig indicatie »
- Detrusitol Retard (4mg), 1/dterugbetaling bij neurogeen blaaslijdenefficiënter en minder bijwerkingen dan
Detrusitol IR
Receptor/organ Selectivity of Antimuscarinic AgentsSolifenacin (Vesicare):
5 10 mg once daily
3939© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
- 5-10 mg, once daily- M 2-3 selectivity (x 2 vs oxy, x 4 vs tolter, << darif)- bladder versus salivary glands (3 x higher vs all others)
selectivity in animals and humans (phase 2-3)- in animals no CNS symptoms up to 3 mg/kg- some more constipation- More efficaceous then tolterodine
15-3-2010
14
Fesoterodine5-HMTEsterases
Ubiquitous
Fesoterodine Conversion to 5-HMT Is Simple and Predictable
What Links Fesoterodine (ToviazR, Phizer) to Tolterodine?
4040© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
CYP2D6
Liver, gut Tolterodine
PoorMetabolisers7%
Tolt
ExtensiveMetabolisers78%
Tolt
5-HMT
+
Tolt
Intermediate Metabolisers15%
5-HMT
+
Tolterodine Metabolism Is More Complex and Less Predictable
“Organ Selectivity”:5-HM Tolt is Less Lipophilic than Tolterodine
Tolterodine is a tertiary amine with minimal BBB penetration
The hyroxylation of tolterodine makes the molecule even less
4141© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
The hyroxylation of tolterodine makes the molecule even less lipophilic, i.e., less able to enter the CNS
LogD value 0.74 for 5-HM tolterodine, vs. 1.83 for tolterodine
In the in vitro model of porcine brain endothelial cells, representative of human BBB, the permeability was found to be approximately 3-fold lower for 5-HM tolterodine compared to tolterodine
Pharmacotherapy and OAB: Considerations in the Elderly
Adverse events may occur more frequently, are present at lower doses, are more pronounced, and have a greater impact in the elderly:
4242© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
Constipationfecal impaction
Blurred visionDry mouth
tooth decayCognitive impairment
Antimuscarinic therapy:
Lamy PP. Drugs and Aging. 1991;1:385-404.Mintzer and Burns. J R Soc Med. 2000;93:457-462.
15-3-2010
15
Anticholinergics and Potential Cognitive Impairment
Acetylcholine is a pivotal mediator of short-term memory Drugs from several therapeutic classes (eg, antihistamines antispasmodics antips chotics)
4343© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
antihistamines, antispasmodics, antipsychotics) may cause cognitive impairmentOxybutinin, highly lipophyllic, tertiary amineA plead for darifenacine, fesoteridine, tolterodine, solifenacin or quaternary amines (trospium)combined use of donepezil, a central acetylcholinesterase inhibitor, and propiverine, a peripheral muscarine receptor antagonist
Drachman DA, et al. Neurobiol Aging. 1980;1:39-43. Sakakibara R. J Am Geriatr Soc. 2009, Katz IR, et al. J Am Geriatr Soc.1998;46:8-13.
Anticholinergics and Potential Cognitive Impairment
Antimuscarinics and Alzheimer: can we associate with cholinesterase inhibitors (donezepil – Aricept)
Does it decrease efficacy of donezepil?
4444© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
y pIt seems feasable in certain patients with mild Alzheimer, but is not proven to be safe
Does donezepil increase incontinence? Yes, probably but not in all patients
Could adding donezepil to antimuscarinics prevent CNS side-effects? No information
Pharmacotherapy and OAB: Considerations in the Elderly
Antimuscarinic therapy:- Glaucoma: rarely an absolute contraindication, even not in narrow angle type!
4545© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
not in narrow angle type!- Cytochrome P450 metabolisation in the liver- Secretion by renal tubules: trospium (not metabolised by P450 in liver)- Prolongation QT interval: not with available drugs in normal dosage- Increase hearth rate: tolterodine
15-3-2010
16
Therapie nicturie, bedplassen
4646© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
1. Nachtelijke polyurie
2. Nicturie en OAB
3. Slaapstoornissen
Reduction in Nocturia Episodes During Treatment With Solifenacin: nocturia & OAB
00 10 20 30 40 50 60
Solifenacin Exposure Time (weeks)
Median baseline = 1.7 episodes/day
4747© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
-60
-50
-40
-30
-20
-10
Med
ian
Cha
nge
(%)
-50%
Yamanouchi Data on File
LEVEL 2 evidence
Idem Toviaz
Als patiënten met nycturie en nachtelijke polyurie worden behandeld met desmopressine:
D i F i 0 5 1 l
Desmopressine en nycturie en bedplassen
4848© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
• Desmopressine Ferring 0,5 -1 compr voor slapengaan
• verbeteren de symptomen in 75-80% van de gevallen• duurt de eerste periode van onverstoorde slaap langer• kan > 1 patiënt op de 3 weer normaal slapen• ontwikkelt slechts 5% van de patiënten een significante
hyponatriëmie1
1. Middelkoop H et al. J Gerontol 1996;51A:108–115 2. Cardozo L et al. J Urol 2004;172:1919–1924
3. Rudy D et al. Urology 2006;67:275–280
ICI, International Consultation on Incontinence*Nadien is aangetoond dat ook muscarineantagonisten een significant effect hebben2,3
LEVEL 1 evidence
15-3-2010
17
AnobotulinetoxineA of Botox® injecties
Met naald door een cystoscoop in de blaasspier inspuiten
4949© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
blaasspier inspuiten(100-300 units)
Botuline Toxine in detrusor te herhalen na gem. 5-10 m
The Emerging Role of Botox:
- LE 1b, Graad A advies voor NDO door ICI
- LE 1b, graad B advies voor IDO door ICI
5050© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
- Herinjecties om de 5-10 maand
- Lokale of algemene narcose
- maar off-label
- cave retentie en veralgemeende spierzwakte
Implantation
6-48 h hospitallocal-spinal-general A2 small incisions
5151© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
2 small incisions
Lead site
Pocket site
15-3-2010
18
Future drugs
5252© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
Chancellor M 2004
Beta-3 agonists actually in phase 3 trialsNO (Phosphodiesterase inhibitors), phase 2 trials
Purinergic system (ATP), Tachykinine, TRPV1 (capsaicin, RTX)?
AnticholinergicsAntidepressants (decrease detrusor contractility, increase outflow resistance)
Overactive Bladder Symptoms (OAB)Therapy:
5353© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
Physiotherapy: increase sphincter/pelvic floor tone and strength, improve proprioception and reflexesEstrogens, no evidence-based effectBotulinumtoxin injections in detrusor (cystoscopy)Blocks most neurotransmitters, afferent and efferent!Most efficacious drug treatment availableReinjection's every 5-10 monthsSurgery: - Sacral Nerve Stimulation (see later)
- Bladderaugmentation, derivation
EPIC – LUTS are highly prevalent
80
100 Prevalence of LUTS
Men Women n=19,165
5454© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
Irwin DE et al. Eur Urol 2006;50:1306–15
51.3
25.716.9
66.659.2
19.514.2
62.5
0
20
40
60
LUTS Storage Voiding Post-micturition
%
15-3-2010
19
Functional Voiding DifficultiesNormal uroflow
5555© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
Dysfunctional Obstructive orHypo-Acontractile detrusor
Incontinence in children, a symptom complex
Daytime incontinence (OAB), enuresisDyschezia, incontinence for stoolsPain
5656© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
Pain
15% of the 6 year old children suffer from enuresis1% of the young adults have enuresis30-35% of these children have pelvic floor dysfunction
> 40% overlap in symptoms:
Pelvic Floor Dysfunction in adults
5757© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
OAB wetOAB dry
dysuria/retentionpelvic/perineal pain
constipation/dyscheziafaecal incontinence
15-3-2010
20
Therapy Functional Voiding DifficultiesDecrease outflow resistance:
1) Bladderneck/urethra: alpha-blockers, NO-releasers2) EUS: tetrazepam, baclofen3) Both: botulinum toxin injected in sphincter,
bladderneck and/or prostate (blocks synaptic release of
5858© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
most neurotransmittors)Increase contractility: betanecholchlorideMyocholine GlenwoodPhysiotherapySacral nerve stimulation (see later)
Implantation
6-48 h hospitallocal-spinal-general A2 small incisions
5959© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
2 small incisions
Lead site
Pocket site
Farmaca die incontinentie kunnen VEROORZAKEN
DiureticaAnticholinergica
6060© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
gPsychofarmacaMorfine analgeticaAlfa adrenergicaAlfa lyticaBeta adrenergica-bronchospasmolytica
15-3-2010
21
CONCLUSIE:Niet – Medicamenteus: “holistische aanpak”
1) Pelvische reëducatiea. stoornissen van ledigings en vullingsfaze
6161© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
a. stoornissen van ledigings en vullingsfazeb. pijnklachtenc. stoelgangsincontinentie en dyschezied. naast kiné ook blaastraining
2) Sacrale neuromodulatiea. stoornissen van ledigings en vullingsfazeb. pijnklachtenc. stoelgangsincontinentie en dyschezie
CONCLUSIE:Medicamenteus: Symptoom georiënteerde therapie:
1) Stoornissen van de vullingsfazea. overactieve blaas: anticholinergica, botulinetoxine
6262© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
a. overactieve blaas: anticholinergica, botulinetoxineb. inspanning gebonden urineverlies: epinefrine, duloxetinec. nicturie-bedplassen: desmopressine, anticholinergica
2) Stoornissen van de ledigingsfazea. benigne prostaathypertrofie: alfa-blokkers en
5-alfa reductase remmersb. hypocontractiele blaas, sfincterhypertonie: alfa-blolkkers,
Myocholine Glenwood, botulinetoxine