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Congrès annuel de la Société Française de ToxicologieCassis, 16 et 17 Octobre 2003
B. JÉGOU
TOXIQUES ET DEVELOPPEMENT DE LA SPHERE GENITALE
ENFANT ET TOXIQUES
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Groupe d'Etude sur la Reproduction chez l'Homme et les Mammifères
GERHM
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1
2
3
GERHM & ENDOCRINE DISRUPTION
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?ENFANT & TOXIQUES
![Page 5: Congrès annuel de la Société Française de Toxicologie ... · Congrès annuel de la Société Française de Toxicologie Cassis, 16 et 17 Octobre 2003 B. JÉGOU TOXIQUES ET DEVELOPPEMENT](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040614/5f0a3d407e708231d42aaf99/html5/thumbnails/5.jpg)
The testis is vulnerable !!!
![Page 6: Congrès annuel de la Société Française de Toxicologie ... · Congrès annuel de la Société Française de Toxicologie Cassis, 16 et 17 Octobre 2003 B. JÉGOU TOXIQUES ET DEVELOPPEMENT](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040614/5f0a3d407e708231d42aaf99/html5/thumbnails/6.jpg)
LA TRAGEDIE DU DIETHYLSTIBESTROL
hypospadias cryptorchidie•Anomalies du spermogramme•Cancer du testicule ?
•Anatomie du développement de l'appareil reproducteur
•Stérilité•Cancers de l'appareil reproducteur
DES
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THE ENDOCRINE DISRUPTION CONCEPT…
![Page 8: Congrès annuel de la Société Française de Toxicologie ... · Congrès annuel de la Société Française de Toxicologie Cassis, 16 et 17 Octobre 2003 B. JÉGOU TOXIQUES ET DEVELOPPEMENT](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040614/5f0a3d407e708231d42aaf99/html5/thumbnails/8.jpg)
DEFINITION“An endocrine disruptor is an exogenous substance that causes adverse health effects in an intact organism, or its progeny, consequent to changes in endocrine function”Waybridge, UK, 1996
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THE ENDOCRINE DISRUPTION SINGULARITY
Effects occurring through normal signaling pathways
rather than through "classical" toxicological
damage
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ENDOCRINE DISRUPTION
• Female hormone• Male hormone• Thyroid hormone
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ENDOCRINE DISRUPTORS• Natural mammalian hormones• Natural phytohormones• Synthetic hormones• Environmental contaminants• Agricultural chemicals• Industrial chemicals
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EXAMPLES OF CONTAMINATIONS
1976 : 45 000 tons of p-nonylphenol (weak oestrogen)
1982 : 14 0000 tons of alkyl phenol polyethoxylates
1993 : 64 0000 tons of BPA (USA) (weak oestrogen)
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EXAMPLES OF POLLUTIONSLABORATORY ANIMAL HUMAN
1986. Contamination by phenol red (cells in culture; Berthois et al)
1991. Plastic/alkyl phenol (cells in culture; Soto et al)
1993. Bisphenol A (yeasts ; Feldman et al)
1946. Sheep œstrogenized by phytoœstrogens (Bennets et al.)
1987. Cheetahs in zoo ; daidzein & genistein (Setchell et al.)
1970-1971. Turkeys, swines & cattle œstrogenized by Fusarum sp (Meronuck et al; Roine et al; Bristol et al)
60’s-1971. DES
1977. Gynecomastia epidemy in child (meat & hormones)
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•Dysgénesie de l'appareil reproducteur•Cancer du sein•Endomètrioses•Puberté précoce
•Dysgénesie de l'appareil reproducteur•Cancers du testicule & prostate•Altération du spermogramme
& : sex ratio
PERTURBATION ENDOCRINIENNE
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ENDOCRINE DISRUPTION=
SCIENCE FRICTION
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TERMINOLOGY•Hormone Disrupting Chemicals (HDC)•Hormonally Active Agents (HAA)•Endocrine Disrupting Compounds (EDC)
•Endocrine Active Compounds (EAC)
Hormone-mimics/Endocrine disruptors/ Endocrine impostors...
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PAS DE PREUVEMAIS DES
PRÉSOMPTIONS FONDÉES
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?WHY
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Spermdecline
1992
Endocrine disruption
1991
EUROPE USA
THE « BIG BANG »
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![Page 21: Congrès annuel de la Société Française de Toxicologie ... · Congrès annuel de la Société Française de Toxicologie Cassis, 16 et 17 Octobre 2003 B. JÉGOU TOXIQUES ET DEVELOPPEMENT](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040614/5f0a3d407e708231d42aaf99/html5/thumbnails/21.jpg)
1938-1990 : 61 publications
15 000 men
SECULAR TREND IN SPERM QUALITY : A META-ANALYSIS
1940113x106/ml
199066x106/ml
(Carlsen and al., 92)
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THE LOCHNESS SPERM
![Page 23: Congrès annuel de la Société Française de Toxicologie ... · Congrès annuel de la Société Française de Toxicologie Cassis, 16 et 17 Octobre 2003 B. JÉGOU TOXIQUES ET DEVELOPPEMENT](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040614/5f0a3d407e708231d42aaf99/html5/thumbnails/23.jpg)
INTERNATIONAL TRENDS OF HYPOSPADIAS
(L. J. PAULOZZI , 1999)
CanadaCanada (Alberta)Canada (Ontario)U.S. (Atlanta,GA)United States
Atlanta, GAAtlanta (severe)California (severe)Nationwide
Year of birth
Rate
per
10
000
t ot a
l birt
hs
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INTERNATIONAL TRENDS IN RATES OF CRYPTORCHIDISM
(L. J. PAULOZZI , 1999)Year of birth
CanadaCanada (Alberta)Canada (Ontario)U.S. (Atlanta,GA)United States
Rate
pe r
10
0 00
t ota
l bi rt
hs
![Page 25: Congrès annuel de la Société Française de Toxicologie ... · Congrès annuel de la Société Française de Toxicologie Cassis, 16 et 17 Octobre 2003 B. JÉGOU TOXIQUES ET DEVELOPPEMENT](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040614/5f0a3d407e708231d42aaf99/html5/thumbnails/25.jpg)
TRENDS IN AGE-STANDARDIZED INCIDENCE RATES OF TESTICULAR
CANCER
0.0
2.5
5.0
10.0
7.5
1943 1958 1973 1988
Incidence per 100.000
(Adami et al, 1994)
![Page 26: Congrès annuel de la Société Française de Toxicologie ... · Congrès annuel de la Société Française de Toxicologie Cassis, 16 et 17 Octobre 2003 B. JÉGOU TOXIQUES ET DEVELOPPEMENT](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040614/5f0a3d407e708231d42aaf99/html5/thumbnails/26.jpg)
PATERNAL CONCENTRATION OF DIOXIN AND SEX RATIO OF OFFSPRING
Concentration of TCCD ( ppt)to the father
Number ofchildren Sex Ratio ( 95 % CI )
Non-exposed 271 0.557 ( 0.49 – 0.61 )
15.1 – 31.3 80 0.438 ( 0.33 – 0.55 )
31.9 – 60.7 81 0.506 ( 0.40 – 0.61 )
61.4 – 117.0 81 0.469 ( 0.36 – 0.58 )
118.0 – 264.0 80 0.400* ( 0.29 – 0.51 )
281.0 – 26400.0 81 0.383* ( 0.28 – 0.44 )
MOCARELLY et al., Lancet 2000, 355, 1858-63
![Page 27: Congrès annuel de la Société Française de Toxicologie ... · Congrès annuel de la Société Française de Toxicologie Cassis, 16 et 17 Octobre 2003 B. JÉGOU TOXIQUES ET DEVELOPPEMENT](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040614/5f0a3d407e708231d42aaf99/html5/thumbnails/27.jpg)
« Les anomalies observées résultent d'une altération du développement gonadique pendant la vie fœtale »
LE POSTULAT DE SHARPE & SKAKKEBAEK
![Page 28: Congrès annuel de la Société Française de Toxicologie ... · Congrès annuel de la Société Française de Toxicologie Cassis, 16 et 17 Octobre 2003 B. JÉGOU TOXIQUES ET DEVELOPPEMENT](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040614/5f0a3d407e708231d42aaf99/html5/thumbnails/28.jpg)
Testis cancer
Mild TDS Medium TDS Severe TDS
• Impaired spermatogenesis
• Impaired spermatogenesis
• Undescended testis
• Impairedspermatogenesis
• Undescended testis
• Hypospadias
RELATIVE FREQUENCY OF SYMPTOMS OF THE TESTICULAR DYSGENESIS
SYNDROME
Skakkebaek et al., 2001
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THE TESTICULAR DYSGENESIS SYNDROME
TESTICULAR DYSGENESIS
DISTURBEDSERTOLI CELLFUNCTION
DECREASEDLEYDIG CELLFUNCTION
Environmental factorsincl. Endocrine disrupters
Genetic defectsincl. 45,X/46,XY and point mutations
IMPAIREDGERM CELLDIFFEREN-TIATION
ANDROGENINSUFFICIENCY
REDUCED SEMEN QUALITY
TESTICULAR
CANCER
HYPOSPADIAS
TESTICULAR MALDESCENT
CIS
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1
2
FŒTUS
3
POPULATIONS
GERHM & ENDOCRINE DISRUPTION
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"PLAYGROUNDS"
FRENCH WEST INDIES
ARGENTINE
BRITTANY
"Intensive agriculture activities (pesticides…)"
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Pour répondre à ces interrogations,il est nécessaire de réaliser des études épidémiologiques
ÉTUDE PÉLAGIE BRETAGNE(Influence de l’Environnement sur la Grossesse)
Quels facteurs environnementaux ? • Pesticides, solvants, métaux lourds, carburants…• Rayonnements ionisants, foyers thermiques…
Quels troubles ?• Atteintes de la fertilité chez l’homme ou chez la femme
• Anomalies du développement intra-utérin ou postnatal de l’enfant
http://www.sedif.com/img_home/fillette.jpg
Quels sont les risques de l’environnement sur la reproduction des populations ?
![Page 33: Congrès annuel de la Société Française de Toxicologie ... · Congrès annuel de la Société Française de Toxicologie Cassis, 16 et 17 Octobre 2003 B. JÉGOU TOXIQUES ET DEVELOPPEMENT](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040614/5f0a3d407e708231d42aaf99/html5/thumbnails/33.jpg)
Pesticides et culture bananière
organophosphorés et carbamates(inhibiteurs de l’Ach)
Pesticides et fertilité masculine
![Page 34: Congrès annuel de la Société Française de Toxicologie ... · Congrès annuel de la Société Française de Toxicologie Cassis, 16 et 17 Octobre 2003 B. JÉGOU TOXIQUES ET DEVELOPPEMENT](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040614/5f0a3d407e708231d42aaf99/html5/thumbnails/34.jpg)
Rattus rattus
Mus musculus
Herpetes javanicus
CANNE ASUCRE
CULTURES BANANIERE
FORET TROPICALE HUMIDE
FORETSECHECOTIER
E
GUADELOUPE
Rattus norvegicus
![Page 35: Congrès annuel de la Société Française de Toxicologie ... · Congrès annuel de la Société Française de Toxicologie Cassis, 16 et 17 Octobre 2003 B. JÉGOU TOXIQUES ET DEVELOPPEMENT](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040614/5f0a3d407e708231d42aaf99/html5/thumbnails/35.jpg)
Action des PE sur la descente testiculaire
?
![Page 36: Congrès annuel de la Société Française de Toxicologie ... · Congrès annuel de la Société Française de Toxicologie Cassis, 16 et 17 Octobre 2003 B. JÉGOU TOXIQUES ET DEVELOPPEMENT](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040614/5f0a3d407e708231d42aaf99/html5/thumbnails/36.jpg)
HORMONES & TESTICULAR DESCENT
PHASE I
Trans-abdominal descent
PHASE II
Trans-abdominal descent
&Inguino-scrotal
descent
Testosterone&
? Œstradiol ?
Insulin-like factor 3 & relaxin ?
![Page 37: Congrès annuel de la Société Française de Toxicologie ... · Congrès annuel de la Société Française de Toxicologie Cassis, 16 et 17 Octobre 2003 B. JÉGOU TOXIQUES ET DEVELOPPEMENT](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040614/5f0a3d407e708231d42aaf99/html5/thumbnails/37.jpg)
ETUDE DES EFFETS DES ŒSTROGENES SUR LE GUBERNACULUM DE RAT?
Effets des œstrogènes sur la descente des testicules
• + DES incidence marquée de cryptorchidie• + E2 bloque la descente testiculaire• ERKO positionnement anormal des testicules
![Page 38: Congrès annuel de la Société Française de Toxicologie ... · Congrès annuel de la Société Française de Toxicologie Cassis, 16 et 17 Octobre 2003 B. JÉGOU TOXIQUES ET DEVELOPPEMENT](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040614/5f0a3d407e708231d42aaf99/html5/thumbnails/38.jpg)
A
ER & GUBERNACULUM TESTIS
Rat testis 21.5 days post-coitum
Epididyme
Caudal genitalligament (CGL)
Bulb of gubernaculum
Efferent duct
![Page 39: Congrès annuel de la Société Française de Toxicologie ... · Congrès annuel de la Société Française de Toxicologie Cassis, 16 et 17 Octobre 2003 B. JÉGOU TOXIQUES ET DEVELOPPEMENT](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040614/5f0a3d407e708231d42aaf99/html5/thumbnails/39.jpg)
B
Caudal genital ligament (18.5 days post-coitum)
Er in mesenchymal cells
ER & GUBERNACULUM TESTIS
![Page 40: Congrès annuel de la Société Française de Toxicologie ... · Congrès annuel de la Société Française de Toxicologie Cassis, 16 et 17 Octobre 2003 B. JÉGOU TOXIQUES ET DEVELOPPEMENT](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040614/5f0a3d407e708231d42aaf99/html5/thumbnails/40.jpg)
Effets directs des hormones & xénohormones
?
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CLASSIC APPROACH
1 2
AutopsyAutopsy3
AutopsyAutopsy
4
![Page 42: Congrès annuel de la Société Française de Toxicologie ... · Congrès annuel de la Société Française de Toxicologie Cassis, 16 et 17 Octobre 2003 B. JÉGOU TOXIQUES ET DEVELOPPEMENT](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040614/5f0a3d407e708231d42aaf99/html5/thumbnails/42.jpg)
Endocrinologie de la mère ?
Endocrinologie fœtale ?Action directe ?
Effets indirects ?
LIMITES DE L'APPROCHE CLASSIQUE
Impossible de :- étudier la cinétique d ’action des substances- identifier les cibles cellulaires primaires- contrôler les concentrations auxquelles les fœtus
sont exposés
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Atmosphère : 37°C, 95% air, 5% CO2
pendant 1, 2 ou 3 jours
♀ gestante de 14,5 jpc
Anesthésie
± DES ou d’E2 à 4.10-6 M, 4.10-8 M ou 4.10-10 MAnalyse cellulaire :
• Comptage cellulaire
• Prolifération cellulaire
• Apoptose cellulaire
Dosage RIA : • Testostérone • AMPc
Détermination du sexe
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TARGETS OF DES IN THE RAT FETAL TESTIS
GONOCYTES
• Number
• Mitotic index
• Apoptosis
LEYDIG CELLS
• Number
• Testosterone- basal- LH-induced
SERTOLI CELLS
• Number
• Mitotic index
• Apoptosis
• AMPc/number
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FEGA« FEtal Gonad Assay »
Culture Microdissection
± molecule of interest± molecule of interest
PROTEOMICS
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C. PineauB. Jégou
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Surface : 350 mSurface : 350 m2 2 including 100 mincluding 100 m2 2 of "dust-free room"of "dust-free room"
Servers NTServers NT Image and data analysis Image and data analysis Database research systemDatabase research system
LWS-LIMSLWS-LIMS
High throughput protein identification platform
2D-PAGE2D-PAGE
++2 nano LC-Q/TOF2 nano LC-Q/TOF
1 Biacore 30001 Biacore 30001 SELDI/TOF1 SELDI/TOF
1 MALDI-TOF/TOF1 MALDI-TOF/TOF
MALDI-TOF MALDI-TOF Autoflex BrukerAutoflex Bruker
Robot target feeder Robot target feeder TwisterTwister
APB Spot handling PlatformAPB Spot handling Platform>1000 protein spots/24 hours>1000 protein spots/24 hours
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FEGA with Estradiol 4.10-6 MFEGA Control
PROTEOMICS APPROACH
107 188 50
Control 295
Estradiol 238
Switch off
Switch on
Matching
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Securised Access
Client/ProjectClient/Project
TESTIS-2DPAGE&
WEST-2DPAGEfederated databases
LWS
Status of analyses in real timeStatus of analyses in real timeRaw data – validated resultsRaw data – validated results
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HISTORICAL MILESTONES
IN REPRODUCTIVE TOXICOLOGY