![Page 1: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/1.jpg)
Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010
A vs B
![Page 2: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/2.jpg)
Valutazione economica: un solo principio fondamentaleA = trattamento innovativo
B = trattamento standard
Confronto clinico A vs B:
se A non è significativamente più efficace di B:
se A è significativamente più efficace di B:
CMA: Paghiamo A non più di quanto stiamo già pagando B
CEA: Paghiamo A più di B (accettando un incremento di spesa purchè proporzionato all’aumento di beneficio*)
*Quindi: il costo per QALY guadagnato per A vs B è stato calcolato ed è accettabile.
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Corso di Statistica elementareMonsummano Terme, 26 Settembre 2009
Esercitazione
Immaginare realisticamente……..
Il nome di due farmaci candidati alla stessa
indicazione terapeutica (uno più nuovo e uno più
vecchio)
Un end-point verosimile per
misurare l’esito che sia dicotomico di
natura (oppure reso dicotomico sulla base di un valore limite o target)
Percentuale di soggetti che
soddisfano l’end-point (e P del
confronto A vs B)
Calcolare il rischio relativo
Calcolare ARR%oppureRRR%
Primo farmaco A
_____________……………%
Per A vs B Per A vs B ……………%
Secondo farmaco B
_____________……………%P = ………….
Per B vs A Per B vs A……………%
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Le fasi della sperimentazione clinica
Maria Pia SormaniSezione di Biostatistica
Dip di Scienze della Salute (DISSAL)Università degli studi di Genova
![Page 7: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/7.jpg)
Il processo di sviluppo di un nuovo farmaco
![Page 8: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/8.jpg)
Le autorità regolatorie
Una parte essenziale del processo di sviluppo di un nuovo farmaco è il rispetto di una serie di regole necessarie all’immissione sul mercato del farmaco in ciascuno stato.
FDA: Food & Drug Administration,USA (1930)
EMEA: European Medicines Agency, Europa (1960)
![Page 9: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/9.jpg)
La ricerca pre-clinica
• Prima di poter sperimentare sugli esseri umani un nuovo farmaco è necessario dimostrare la safety (cioè la non tossicità e la tollerabilità) della molecola
• Questo si ottiene da esperimenti di laboratorio in vitro o su animali
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La ricerca pre-clinica
L’FDA richiede come minimo:• Un profilo farmacologico della sostanza• Lo studio della tossicità acuta del
farmaco in almeno due specie animali (un roditore e un non-roditore)
• Lo studio a breve termine (2-3 settimane) della tossicità del farmaco.
![Page 11: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/11.jpg)
La ricerca clinica
La ricerca di nuove molecole promettenti è un processo lungo e costoso
Una volta che una molecola ha dimostrato una sua attività e la safety in laboratorio può passare sull’uomo
La ricerca clinica è suddivisa in 4 fasi
![Page 12: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/12.jpg)
Le fasi della ricerca clinica
• FASE I• FASE II• FASE III CLINICA
• FASE IV
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Gli studi di fase I
Il farmaco viene dato per la prima volta agli esseri umani.
• Volontari sani• Pazienti con malattie simili in cui è
più semplice condurre la sperimentazione (es. per la SM, malattie autoimmuni)
• Pazienti della malattia in esame che non hanno altre scelte terapeutiche (es. per la SM, pazienti PP)
![Page 14: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/14.jpg)
Gli studi di fase I
OBIETTIVILo scopo è stabilire:• Il metabolismo e il meccanismo di
azione del nuovo farmaco nell’uomo• La tossicità del farmaco • La dose massima tollerata (MTD)• Non servono a stabilire l’efficacia
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Gli studi di fase II
OBIETTIVIStabilire l’attività del farmacoConfrontare le dosiAvere conferme sulla tollerabilità e
sulla tossicità.
![Page 16: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/16.jpg)
Oncologia
Risposta obiettiva
Cardiologia
Ipertensione
HIV
Conte di CD4
SM
Lesioni RNM
ESEMPI DI ENDPOINT DI ATTIVITA’
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Gli studi di fase II
DISEGNONota di Andrea Messori:In genere: studio di un unico gruppo.
Molto raramente: Confronto tra due gruppi (randomizzato) Numero di pazienti 20-100
per braccio (SM), Durata limitata (nella SM: 6-9 mesi)
![Page 18: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/18.jpg)
Esempio: studio di fase II
![Page 19: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/19.jpg)
Gli studi di fase III
OBIETTIVIStabilire l’efficacia del farmacoPermettere la registrazione del
farmaco per l’utilizzo in clinicaRaccogliere tutte le informazioni sulla
tossicità e gli effetti indesiderati
![Page 20: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/20.jpg)
Gli studi di fase III
Paragonano un farmaco nuovo con il trattamento standard
Studiano nuovi dosaggi o combinazioni di farmaci standard
![Page 21: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/21.jpg)
Gli studi di fase III
DISEGNOStudi controllati, randomizzati,
multicentriciNumero di pazienti 200-5000Durata di vari anni
![Page 22: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/22.jpg)
Oncologia mortalità ricaduta
QdV
Cardiologia
mortalità
infarto
HIV disease
mortalità
AIDS
SM
ricadute disabilità
ENDPOINTS DI EFFICACIAENDPOINTS DI EFFICACIA
![Page 23: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/23.jpg)
Gli studi di efficacia (sopravvivenza)
richiedono un gran numero di pazienti (centinaia-migliaia)
e lunghi periodi di osservazione
ENDPOINTS DI EFFICACIAENDPOINTS DI EFFICACIA
![Page 24: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/24.jpg)
Esempio
![Page 25: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/25.jpg)
Gli studi di fase IV
Vengono condotti una volta che è stata stabilita l’efficacia del farmaco e questo è stato registrato ed immesso sul mercato
![Page 26: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/26.jpg)
Gli studi di fase IV
OBIETTIVIStudiare più accuratamente il profilo di
tossicità del farmacoValutarne gli effetti a lungo termineVerificare l’efficacia del farmaco nella
pratica clinica su larga scalaStudi di farmaco-economia
![Page 27: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/27.jpg)
![Page 28: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/28.jpg)
Corso di Statistica elementareMonsummano Terme, 26 Settembre 2009
A vs B
RCT (randomized controlled trial)
![Page 29: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/29.jpg)
ARGOMENTI DA APPROFONDIRE
-RCT (perché R? perché C?)
-studio positivo e studio negativo (o nullo)
-end-point (o indicatore di esito)
-potenza statistica e dimensione minima della casistica di un RCT
-significatività statistica e rilevanza clinica
-perché il RR da solo non spiega a sufficienza il risultato
-metanalisi
-metanalisi della letteratura vs metanalisi dei dati dei singoli pazienti
![Page 30: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/30.jpg)
R.C.T. (Randomised Controlled Trial)R.C.T. (Randomised Controlled Trial)
Randomizzazione
trattamento
controllo
Arruolamento
100 pazienti (di cui 90 gravi e 10 molto gravi)
50 pazienti (di cui 45 gravi e 5 molto gravi)
50 pazienti (di cui 45 gravi e 5 molto gravi)
![Page 31: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/31.jpg)
R.C.T. (Randomised Controlled Trial)R.C.T. (Randomised Controlled Trial)
Randomizzazione
trattamento
controllo
Arruolamento
100 pazienti (di cui 90 gravi e 10 molto gravi)
50 pazienti (di cui 50 gravi e 0 molto gravi)
50 pazienti (di cui 40 gravi e 10 molto gravi)
![Page 32: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/32.jpg)
Corso di Statistica elementareMonsummano Terme, 26 Settembre 2009
Metodi per eseguire la randomizzazione:
-lancio della monetina
-tabelle dei numeri casuali
-buste chiuse pre-riempite
-call center
-sito Internet interattivo
![Page 33: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/33.jpg)
Corso di Statistica elementareMonsummano Terme, 26 Settembre 2009
Metodi per eseguire la randomizzazione:
-tabelle dei numeri casuali
7 5 2 5 6 5 9 4 8 7 2 2 6 3 9 corretto
7 5 2 5 6 5 9 4 8 7 2 2 6 3 9 scorretto
![Page 34: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/34.jpg)
Corso di Statistica elementareMonsummano Terme, 26 Settembre 2009
Metodi per eseguire la randomizzazione:
Metodo delle buste preriempite
![Page 35: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/35.jpg)
R.C.T. (Randomised Controlled Trial)R.C.T. (Randomised Controlled Trial)
Randomizzazione
trattamento
controllo
Arruolamento
![Page 36: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/36.jpg)
RCT = randomized controlled trial (confronto A vs B)
20.3 mesi con BVC vs. 15.6 mesi senza BVC
End point = sopravvivenza mediana (mesi)
![Page 37: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/37.jpg)
N Engl J Med. 2005 Oct 20;353(16):1673-84.
Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer by Romond EH et al.
METHODS: The trial compared doxorubicin+cyclophosphamide+paclitaxel every 3 weeks (group B, N=1679) with the same regimen plus 52 weeks of trastuzumab (group A, N=1672).
RESULTS: Due end points (a 3 anni) = recidiva e mortalità
Recurrence rate at 3 years (AR) = 12.9% con trastuzumab vs 24.6% senza trastuzumab.
Mortality rate at 3 years (AR) = 5.7% con trastuzumab vs 8.3% senza trastuzuamb CONCLUSIONS: Trastuzumab combined with paclitaxel after doxorubicin and cyclophosphamide improves outcomes among women with surgically removed HER2-positive breast cancer.
![Page 38: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/38.jpg)
DISEGNO E ANALISI DEI DATI NEGLI STUDI CLINICI (solo RCT*): STATISTICA E METANALISI
• 1) La statistica degli RCT (RCT = randomized controlled trial):
confronta l’esito osservato con A verso l’esito osservato con B e valuta se la differenza nell’esito tra A e B è statisticamente significativa (p<0.05) oppure no (p>0.05)
--------------------------------------------------------------- *Non si parla della statistica epidemiologica-
osservazionale perché è difficile e non c’è tempo.
![Page 39: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/39.jpg)
RCT = randomized controlled trial (confronto A vs B)
20.3 vs. 15.6 mesi
![Page 40: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/40.jpg)
N Engl J Med. 2005 Oct 20;353(16):1673-84.
Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer by Romond EH et al.
METHODS: The trial compared doxorubicin+cyclophosphamide+paclitaxel every 3 weeks (group B, N=1679) with the same regimen plus 52 weeks of trastuzumab (group B, N=1672).
RESULTS: Due end points (a 3 anni) = recidiva e mortalità
1) Recurrence rate at 3 years (AR) = 12.9% con trastuzumab vs 24.6% senza trastuzumab (P<0.001; SIGNIFICATIVA)
2) Mortality rate at 3 years (AR) = 5.7% con trastuzumab vs 8.3% senza trastuzuamb (P=0.015; SIGNIFICATIVA) CONCLUSIONS: Trastuzumab combined with paclitaxel after doxorubicin and cyclophosphamide improves outcomes among women with surgically removed HER2-positive breast cancer.
![Page 41: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/41.jpg)
La “ p “ (confronta il risultato con A vs il risultato con B, cioè 2
numeri)
Significatività statistica della differenza tra il risultato con A e il risultato con B: espressa
dalla “p”
Esprime la probabilità che Esprime la probabilità che un evento sia avvenuto per un evento sia avvenuto per caso.caso.
1) Se p>0.05: la differenza si considera “dovuta al caso”
2) Se p<0.05: la differenza si considera “reale”
![Page 42: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/42.jpg)
Corso di Statistica elementareMonsummano Terme, 26 Settembre 2009
VALUTAZIONE DELLA SIGNIFICATIVITA’ STATISTICA USANDO IL RISCHIO RELATIVO
(anziché la p)
![Page 43: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/43.jpg)
• RR=1.30 (IC95%: da 1.28 a 1.32): Signif.• RR=1.30 (IC95%: da 1.18 a 1.63): Signif.• RR=1.30 (IC95%: da 1.11 a 2.12): Signif.• RR=1.30 (IC95%: da 1.01 a 2.42): Signif.• RR=1.30 (IC95%: da 0.94 a 3.34): Non Signif.
• RR= 0.70 (IC95%: da 0.67 a 0.74): Signif.• RR= 0.70 (IC95%: da 0.58 a 0.85): Signif.• RR= 0.70 (IC95%: da 0.52 a 0.92): Signif.• RR= 0.70 (IC95%: da 0.49 a 0.99): Signif.• RR= 0.70 (IC95%: da 0.44 a 1.34): Non Signif.
![Page 44: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/44.jpg)
RISCHIO RELATIVO (RR) E
SUO INTERVALLO DI CONFIDENZA
AL 95% (IC95%):
============================================================
RR è un numero “centrale” accompagnato da un estremo inferiore e da un estremo superiore.
Es. RR di A vs B = 1.30 (IC95%: da 1.10 a 2.40)
oppure
RR di A vs B = 2.0 (IC95%: da 1.80 a 2.30)
![Page 45: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/45.jpg)
RISCHIO RELATIVO (RR) E SUO INTERVALLO DI CONFIDENZA AL 95% (IC95%): RR è un numero “centrale” accompagnato da un estremo inferiore e da un estremo superiore; es. RR di A vs B = 1.30 (IC95%: da 1.10 a 2.40) oppure es. RR di A vs B = 2.0 (IC95%: da 1.80 a 2.30)
Il risultato è significativo se il segmento orizzontate dell’IC95% NON attraversa la linea
verticale di identità
![Page 46: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/46.jpg)
Significatività statistica dell’IC95%
Il risultato è significativo se il segmento orizzontate dell’IC95% NON attraversa la linea
verticale di identità
![Page 47: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/47.jpg)
Dalla teoria alla pratica
SUGGERIMENTO OPERATIVO:
ricercare nel trial i valori di “RA% con Trattamento A“ e “RA% con Trattamento B“ e poi costruire l’intera analisi a partire da questi soli due numeri
![Page 48: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/48.jpg)
•DUE NUMERIDUE NUMERI: :
1) RA% con Trattamento A = rischio assoluto espresso come 1) RA% con Trattamento A = rischio assoluto espresso come frequenza percentuale dell’evento osservata nel gruppo che ha frequenza percentuale dell’evento osservata nel gruppo che ha ricevuto il Trattamento A ricevuto il Trattamento A
2) RA% con Trattamento B = rischio assoluto espresso come 2) RA% con Trattamento B = rischio assoluto espresso come frequenza percentuale dell’evento osservata nel gruppo che ha frequenza percentuale dell’evento osservata nel gruppo che ha ricevuto il Trattamento B ricevuto il Trattamento B
-Risultato dell’analisi: RR di A vs B = rischio relativo del verificarsi -Risultato dell’analisi: RR di A vs B = rischio relativo del verificarsi dell’evento dando A anziché B (es. la metà cioè 0.50)dell’evento dando A anziché B (es. la metà cioè 0.50)
OPPURE (è indifferente)OPPURE (è indifferente)
- - Risultato dell’analisi:Risultato dell’analisi: RR di B vs A = rischio relativo del verificarsi RR di B vs A = rischio relativo del verificarsi dell’evento dando B anziché A (es. il doppio cioè 2)dell’evento dando B anziché A (es. il doppio cioè 2)
![Page 49: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/49.jpg)
NOTA BENE:
• Il rischio relativo è numero puro (es. RR è il doppio con A rispetto che con B, quindi è uguale a 2).
• L’aumento del RR (es. ARR = +33%) e la diminuzione del RR (es. RRR = -20%) sono percentuali.
![Page 50: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/50.jpg)
DUE ANALISI ENTRAMBE LEGITTIME E CON “PARI DIGNITÀ”
Analisi 1: interpretazione = Analisi 2: interpretazione =
il rischio è minore con A vs B il rischio è maggiore con B vs A
Fase 1: cercare i due numeri
RA% con A = 4%
RA% con B = 8%
RA% con A = 4%
RA% con B = 8%
Fase 2: costruire il rapporto che esprime il rischio relativo
4%
RR di A vs B = ______ = 0.5
8%
8%
RR di B vs A = ______ = 2
4%
Fase 3: calcolare RRR Fase 3: calcolare ARR
Se RR = 0.50, intuitivamente
RRR = -50%
Se RR = 2, intuitivamente
ARR = +100%
![Page 51: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/51.jpg)
DUE ANALISI ENTRAMBE LEGITTIME E CON “PARI DIGNITÀ”
• Analisi 1: Interpretazione =
il rischio è minore con A vs B
Analisi 2: Interpretazione = il Analisi 2: Interpretazione = il rischio è maggiore con B vs rischio è maggiore con B vs A A
Fase 1) Cercare i due numeriFase 1) Cercare i due numeri
RA% con A = 4%RA% con B = 6%
RA% con A = 4% RA% con B = 6%
Fase 2) Costruire il rapporto che esprime il rischio relativo Fase 2) Costruire il rapporto che esprime il rischio relativo
4% …….= 0,67
6%
6%
……. = 1.50 4%
Fase 3) Calcolare RRRFase 3) Calcolare RRR Fase 3) Calcolare ARR Fase 3) Calcolare ARR
Se RR=0.67, intuitivamente RRR= -33%
Se RR=1.50, intuitivamente ARR= +50%
RR = RR =
![Page 52: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/52.jpg)
DUE ANALISI ENTRAMBE LEGITTIME E CON “PARI DIGNITÀ”
Analisi 1: interpretazione = Analisi 2: interpretazione =
il rischio è minore con A vs B il rischio è maggiore con B vs A
Fase 1: cercare i due numeri
RA% con A = 10%
RA% con B = 12%
RA% con A = 10%
RA% con B = 12%
Fase 2: costruire il rapporto che esprime il rischio relativo
10%
RR di A vs B = ______ = 0.83 12%
12%
RR di B vs A = ______ = 1.2
10%
Fase 3: calcolare RRR Fase 3: calcolare ARR
Se RR = 0.83, intuitivamente
RRR = -17%
Se RR = 1.2, intuitivamente
ARR = +20%
![Page 53: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/53.jpg)
RRR% di A vs BRRR% di A vs B = riduzione del rischio relativo (espressa come %) = riduzione del rischio relativo (espressa come %) dando A anziché B. dando A anziché B. Intuitivamente: Intuitivamente: se RR di A vs B = 0.70 allora RRR% di A vs B se RR di A vs B = 0.70 allora RRR% di A vs B è –è – 30%30% se RR di A vs B se RR di A vs B = 0.50 allora RRR% di A vs B= 0.50 allora RRR% di A vs B è –è – 50%50% se RR di A vs B se RR di A vs B = 0.90 allora RRR% di A vs B= 0.90 allora RRR% di A vs B è – 10%, etc.è – 10%, etc.
========================================================================================================
ARR% di B vs AARR% di B vs A = aumento del rischio relativo (espresso come %) = aumento del rischio relativo (espresso come %) dando B anziché A. dando B anziché A. Intuitivamente: Intuitivamente: se RR di B vs A = 1.30 allora ARR% di B vs A se RR di B vs A = 1.30 allora ARR% di B vs A è +30%è +30% se RR di B vs A se RR di B vs A = 1.10 allora ARR% di B vs A= 1.10 allora ARR% di B vs A è +10%è +10% se RR di B vs A se RR di B vs A = 2.10 allora ARR% di B vs A= 2.10 allora ARR% di B vs A è +110%, etc.è +110%, etc.
![Page 54: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/54.jpg)
N Engl J Med. 2005 Oct 20;353(16):1673-84.
Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer by Romond EH et al.
METHODS: The trial compared doxorubicin+cyclophosphamide+paclitaxel every 3 weeks (group B, N=1679) with the same regimen plus 52 weeks of trastuzumab (group A, N=1672).
RESULTS: Recurrence rate at 3 years (AR) = 12.9% con trastuzumab vs 24.6% senza trastuzumab. Calcolare RR = 0.52 ; RRR = -48 %
Mortality rate at 3 years (AR) = 5.7% con trastuzumab vs 8.3% senza trastuzuamb Calcolare RR = 0.68 ; RRR = -32%
CONCLUSIONS: Trastuzumab combined with paclitaxel after doxorubicin and cyclophosphamide improves outcomes among women with surgically removed HER2-positive breast cancer.
![Page 55: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/55.jpg)
N Engl J Med. 2005 Oct 20;353(16):1673-84.
Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer by Romond EH et al.
METHODS: The trial compared doxorubicin+cyclophosphamide+paclitaxel every 3 weeks (group B, N=1679) with the same regimen plus 52 weeks of trastuzumab (group A, N=1672).
RESULTS: Recurrence rate at 3 years (AR) = 12.9% con trastuzumab vs 24.6% senza trastuzumab. Calcolare RR = 0.52 ; RRR = - 48 %
Mortality rate at 3 years (AR) = 5.7% con trastuzumab vs 8.3% senza trastuzuamb Calcolare RR = 0.68 ; RRR = - 32%
CONCLUSIONS: Trastuzumab combined with paclitaxel after doxorubicin and cyclophosphamide improves outcomes among women with surgically removed HER2-positive breast cancer.
![Page 56: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/56.jpg)
Essendo noti RA% di A e RA% di B ed il loro RR,chi calcola l’IC95% (estremo inferiore di RR e estremo superiore di RR)?
Es. RR= 2.1 (IC95%: da 1.6 a 2.9)
Un programma su computer
![Page 57: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/57.jpg)
IC95%
Esprime la probabilità che Esprime la probabilità che un evento sia avvenuto per un evento sia avvenuto per caso.caso.
1) Se l’IC95% attraversa la linea di identità (differenza non significativa): la differenza è dovuta al caso
2) Se l’IC95% non attraversa la linea di identità (differenza significativa): la differenza è “reale”
![Page 58: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/58.jpg)
La “ p “ e/o l’IC95%
Test di significatività statistica
Esprimono la probabilità Esprimono la probabilità che un evento sia avvenuto che un evento sia avvenuto per caso.per caso.
1) Se p>0.05 e/o IC95% attraversa la linea di identità: la differenza si considera “dovuta al caso”
2) Se p<0.05 e/o IC95% non attraversa la linea di identità: la differenza si considera “reale”
![Page 59: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/59.jpg)
Corso di Statistica elementareSettembre-Ottobre 2010
Esercitazione
Immaginare realisticamente……..
Il nome di due farmaci candidati alla stessa
indicazione terapeutica (uno più nuovo e uno più
vecchio)
Un end-point verosimile per
misurare l’esito che sia dicotomico di
natura (oppure reso dicotomico sulla base di un valore limite o target)
Percentuale di soggetti che
soddisfano l’end-point (e P del
confronto A vs B)
Calcolare il rischio relativo
Calcolare ARR%oppureRRR%
Primo farmaco A
_____________……………%
Per A vs B Per A vs B ……………%
Secondo farmaco B
_____________……………%P = ………….
Per B vs A Per B vs A……………%
![Page 60: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/60.jpg)
Corso di Statistica elementare
Esercitazioni su web-scaricare (da www.osservatorioinnovazione.org/programs/ssize.zip e testare SSIZE.EXE
![Page 61: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/61.jpg)
![Page 62: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/62.jpg)
![Page 63: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/63.jpg)
Programma della giornata
8.15-8.45 Ingresso e presentazione del corso
8,45.10.00 Disegno degli studi clinici come elemento che guida la conduzione
delle analisi statistiche Randomizzazione e sue finalità Potenza statistica e dimensione del campione Studi di superiorità vs studi di non-inferiorità
10.00-11.00 End-point continui vs end-point dicotomici La significatività statistica nella ricerca clinica L’intervallo di confidenza al 95% Denominazione dei principali test statistici e loro situazioni tipiche di
utilizzo
11.00-11.15 Coffee Break
11.15-12.45 Odds-ratio e rischio relativo Riduzione del rischio assoluto, riduzione del rischio relativo, aumento
del rischio assoluto, aumento del rischio relativo Number needed to treat
![Page 64: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/64.jpg)
Programma della giornata
II sessione 3 ore
14.00-17.15 • Analisi intention-to-treat vs analisi by treatment Curve di sopravvivenza e censorizzazione La metanalisi: princìpi elementari
17.00-17.15 Test ECM
Faranno parte integrante del corso esercitazioni individuali e a piccoli gruppi, nei quali saranno analizzate le metodologie statistiche di alcuni studi clinici selezionati su MEDLINE-PubMed (tra i quali lo studio MOSES.
![Page 65: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/65.jpg)
Scegliere tra due spiegazioni..
PRIMA• E’ semplicemente
un caso• Non significa
niente
SECONDA• Non può essere un caso• C’è qualcosa “sotto” che
spiega il risultato• Il dato è “significativo”
![Page 66: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/66.jpg)
Valutazione economica: un solo principio fondamentaleA = trattamento innovativo
B = trattamento standard
Confronto clinico A vs B:
se A non è significativamente più efficace di B:
se A è significativamente più efficace di B:
CMA: Paghiamo A non più di quanto stiamo già pagando B
CEA: Paghiamo A più di B (accettando un incremento di spesa purchè proporzionato all’aumento di beneficio*)
*Quindi: il costo per QALY guadagnato per A vs B è stato calcolato ed è accettabile.
![Page 67: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/67.jpg)
Valutazione economica: un solo principio fondamentaleA = trattamento innovativo
B = trattamento standard
Confronto clinico A vs B:
se A non è significativamente più efficace di B:
se A è significativamente più efficace di B:
pareggio
vittoria di A
*Quindi: il costo per QALY guadagnato per A vs B è stato calcolato ed è accettabile.
![Page 68: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/68.jpg)
![Page 69: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/69.jpg)
Corso di Statistica elementareSettembre-Ottobre 2010
A vs B
![Page 70: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/70.jpg)
![Page 71: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/71.jpg)
![Page 72: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/72.jpg)
Valutazione economica: un solo principio fondamentaleA = trattamento innovativo
B = trattamento standard
Confronto clinico A vs B:
se A non è significativamente più efficace di B:
se A è significativamente più efficace di B:
CMA: Paghiamo A non più di quanto stiamo già pagando B
CEA: Paghiamo A più di B (accettando un incremento di spesa purchè proporzionato all’aumento di beneficio*)
*Quindi: il costo per QALY guadagnato per A vs B è stato calcolato ed è accettabile.
![Page 73: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/73.jpg)
Valutazione economica: un solo principio fondamentaleA = trattamento innovativo
B = trattamento standard
Confronto clinico A vs B:
se A non è significativamente più efficace di B:
se A è significativamente più efficace di B:
pareggio
vittoria di A
*Quindi: il costo per QALY guadagnato per A vs B è stato calcolato ed è accettabile.
![Page 74: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/74.jpg)
![Page 75: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/75.jpg)
Corso di Statistica elementareMonsummano Terme, 26 Settembre 2009
c.v.d.
![Page 76: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/76.jpg)
Corso di Statistica elementareMonsummano Terme, 26 Settembre 2009
Dimostrare la superiorità:
-se p<0.05 (per la superiorità)-se p<0.05-se p è significativa (per la superiorità)-se p è significativa-se IC95% non comprende l’identità
Dimostrare la non-inferiorità:-se p<0.05 (per la non-inferiorità)-se p è significativa (per la non-inferiorità)
Dimostrare
l’equivalenza
![Page 77: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/77.jpg)
A vs. B
c.v.d.
vittoria e pareggio……..
Distinguere “pareggio” per mancata superiorità vs. “pareggio” per dimostrata non-inferiorità
Disegno dello studio finalizzato a dimostrare la
superiorità di A vs. B
Mancata superiorità(essendo p>0.05 per la
superiorità)
c.v.d. fallisce!
Disegno dello studio finalizzato a dimostrare la non-inferiorità di A vs. B
Dimostrata non-inferiorità(essendo p<0.05 per la non-
inferiorità )
c.v.d. !!
Corso di Statistica elementareMonsummano Terme, 26 Settembre 2009
![Page 78: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/78.jpg)
Corso di Statistica elementareMonsummano Terme, 26 Settembre 2009
Matematica Statistica
Analogie c.v.d.(ad es.: 90%>80%)
c.v.d.(ad es.: superiorità
di 90% vs 80%, p<0.001 )
Differenze 90% è sempre maggiore di 80%
talora: 90% = 80% (cioè: non-superiorità,
non-inferiorità, equivalenza, “pareggio”)
![Page 79: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/79.jpg)
Corso di Statistica elementareMonsummano Terme, 26 Settembre 2009
superiorità vs
non-inferiorità
![Page 80: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/80.jpg)
Corso di Statistica elementareMonsummano Terme, 26 Settembre 2009
Dimostrare la superiorità:
-se p<0.05 (per la superiorità)-se p<0.05-se p è significativa (per la superiorità)-se p è significativa-se IC95% non comprende l’identità
Dimostrare la non-inferiorità:-se p<0.05 (per la non-inferiorità)-se p è significativa (per la non-inferiorità)
Dimostrare
l’equivalenza
![Page 81: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/81.jpg)
Disegno di non-inferiorità negli studi randomizzati
![Page 82: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/82.jpg)
Dabigatran nella fibrillazione atrialeN Engl J Med. 2009 Aug 30. [Epub ahead of print]
Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation.
Connolly SJ et al. for the RELY Steering Committee and Investigators.
BACKGROUND: Warfarin reduces the risk of stroke in patients with atrial fibrillation but increases the risk of hemorrhage and is difficult to use. Dabigatran is a new oral direct thrombin inhibitor.
METHODS: In this noninferiority trial, we randomly assigned 18,113 patients who had atrial fibrillation and a risk of stroke to receive, in a blinded fashion, fixed doses of dabigatran - 110 mg or 150 mg twice daily - or, in an unblinded fashion, adjusted-dose warfarin. The primary outcome was stroke or systemic embolism.
RESULTS: Rates of the primary outcome were 1.69% per year in the warfarin group, as compared with 1.53% per year in the group that received 110 mg of dabigatran (relative risk with dabigatran, 0.91; 95% confidence interval [CI], 0.74 to 1.11; P<0.001 for noninferiority) …….and 1.11% per year in the group that received 150 mg of dabigatran (relative risk, 0.66; 95% CI, 0.53 to 0.82; P<0.001 for superiority).
The rate of major bleeding was 3.36% per year in the warfarin group, as compared with 2.71% per year in the group receiving 110 mg of dabigatran (P=0.003) and 3.11% per year in the group receiving 150 mg of dabigatran (P=0.31).
![Page 83: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/83.jpg)
Dabigatran nella fibrillazione atriale
Dabigatran 110 mg
Warfarin Interpretazione del risultato Significatività
Embolismo 1.53% per anno 1.69% per anno “pareggio” (non-inferiorità) P<0.001 for non-inferiority
Sanguinamento 2.71% per anno 3.36% per anno “vittoria” (superiorità) di dabigatran essendo meno frequenti i sanguinamenti
P=0.003 for superiority
Dabigatran 150 mg
Warfarin Interpretazione del risultato Significatività
Embolismo 1.11% per anno 1.69% per anno “vittoria” (superiorità) di dabigatran essendo meno frequenti gli embolismi
P<0.001 for superiority
Sanguinamento 3.11% per anno 3.36% per anno “pareggio” P=0.31 for superiority
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Corso di Statistica elementareMonsummano Terme, 26 Settembre 2009
Esercitazioni su MEDLINE PubMed
-lista degli clinical trials basati sulla non-inferiorità
-esame di alcuni abstract di tali studi
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ACCESSO AI DATI DI PRESCRIZIONE
SUL SINGOLO PAZIENTE (tuttora impossibile)
I dati del singolo paziente (quale farmaco? quali dosi? a quali date?) sono gli unici che permetterebbero di ricostruire:
__________________________________________________________________
A) NEL SINGOLO PAZIENTE:
1) la dose “reale” giornaliera (conoscere ciascuna delle dosi pro/die per stimare la dose media pro/die di “quel “paziente nonchè le eventuali oscillazioni in tale paziente tra dose massima giornaliera e dose minima giornaliera)
2) SOPRATTUTTO la durata del trattamento: Intervallo in giorni che intercorre tra inizio trattamento e fine trattamento
__________________________________________________________________
B) NELLA CASISTICA GLOBALE (dopo aver costruito il dato individuale) :
1) Analizzare la distribuzione statistica delle dosi e delle durate
2) Per quanto riguarda le durate: stimare la durata media, il range (max, min), la distribuzione per fasce di durata e soprattutto costruire la curva di Kaplan Meier riferita alle durate di trattamento
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CURVA DI KAPLAN-MEIER
Si usa quando:
-una popolazione che, a inizio osservazione, è tutta “senza evento” risulta esposta, col passare del tempo, al rischio di sviluppare l’evento in questione.
Es: curva di sopravvivenza: evento = morte
curva disease-free: evento = ricaduta della malattia oncol,
curva progression-free: evento = progressione della malattia
curva di ristenosi post stent coronarico: evento = ristenosi
curva seizure-free evento = ripresentarsi dell’epilessia
etc etc
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Rahimtoola SH. Food for afterthought: reflections from two implantable cardioverter defibrillator trials. Arch Intern Med 2004;164:1835-9
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![Page 106: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/106.jpg)
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![Page 108: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/108.jpg)
![Page 109: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/109.jpg)
CURVA DI KAPLAN-MEIER
Si usa quando:
-una popolazione (che, a inizio osservazione, è tutta “senza evento”) è esposta, col passare del tempo, al rischio di sviluppare l’evento in questione.
Es: curva di sopravvivenza: evento = morte
curva disease-free: evento = ricaduta della malattia oncol,
curva progression-free: evento = progressione della malattia
curva di ristenosi post stent coronarico: evento = ristenosi
curva seizure-free evento = ripresentarsi dell’epilessia
etc etc
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CURVA DI KAPLAN-MEIER per analizzare la durata di un trattamento
Si usa quando:
-una popolazione (che, a inizio-osservazione/inizio-terapia, è tutta “senza evento”/senza interruzione di terapia) è esposta, col passare del tempo, al rischio di sviluppare l’evento in questione (interruzione della terapia).
Es: curva K-M di ritenzione: evento = interruzione della terapia
![Page 111: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/111.jpg)
Karsten Krakow, M. Walker, C. Otoul and J.W.A.S. SanderLong-term continuation of levetiracetam in patients with refractory epilepsy. Neurology 2001;56;1772-1774
![Page 112: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/112.jpg)
A prospective analysis of the outcome of levetiracetam in clinical practice
A Nicolson, SA Lewis, DF Smith NEUROLOGY 2004;63:568–570
![Page 113: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/113.jpg)
VALUTAZIONI DI APPROPRIATEZZA:___________________________________
REGOLARITÀ/IRREGOLARITÀ* NELL’ASSUNZIONE DEI
TRATTAMENTI CRONICI
*drop-out analysis, retention analysis, compliance
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![Page 115: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/115.jpg)
Durata mediana di trattamento (da curva di K-M) = 41 mesi
![Page 116: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/116.jpg)
Durata mediana di trattamento (da curva di K-M) = circa 5 mesi
![Page 117: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/117.jpg)
![Page 118: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/118.jpg)
Mediana = 13 mesi circa
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ALTRI FARMACI ADATTI ALLA ESECUZIONE DELLE ANALISI DI RITENZIONE:
-antiepilettici (es. terapie aggiuntive)
-antipsicotici
-interferoni nella sclerosi multipla
-antidepressivi
-anti-TNF
-anti-Alzheimer
-antiretrovirali
![Page 120: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/120.jpg)
Dati regionali di prescrizione per condurre le analisi di “ritenzione”: informazioni necessarie per
eseguire l’analisi secondo K-M
• Codice identificativo del paziente (es. codice fiscale)
• Codice MINSAN del farmaco• Data della consegna del medicinale• Quantità consegnata (tutte quante estratte da un data-
base pluriennale)
ALTRO MATERIALE e/o STRUMENTI NECESSARI: archivio farmaci CODIFA-MINSAN, database regionale esteso su numerosi anni di prescrizione, un programma di statistica di sopravvivenza (es. Kaplan-Meier sotto SPSS), un “programmino ad hoc” per identificare gli inizi e le conclusioni delle terapie.
![Page 121: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/121.jpg)
DURATA DI UN TRATTAMENTO ANTIBIOTICO: Es., paziente = M.Rossi trattato con ceftriaxone.
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5
days
rete
nti
on
(%
)
4
Un trattamento di 2 gg
Un trattamento di 3 gg
Un trattamento di 4 gg
![Page 122: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/122.jpg)
-Analisi di I° livello: L'elemento-chiave è l’aggregazione dei dati per farmaco (o categoria ATC) e per intervallo di tempo. Esempio: spesa per fluorochinoloni 2006 vs 2005
-Analisi di II° livello (Kaplan-Meier): Si basano sull'accesso ai dati individuali (codice fiscale del paziente, MINSAN del farmaco, data della prescrizione, quantità prescritta). L'elemento-chiave è la durata del trattamento (o compliance o valutazione della irregolarità dell'assunzione dei trattamenti).
-Analisi di III° livello: Sono quelle più "belle e complete". Incrociano i dati di prescrizione con la storia clinica del paziente e consentono valutazioni "globali" di elevata rilevanza clinica. Ancora pochi esempi “svolti”. RISCHIO DI TROVARE TANTI (TROPPI?) “MISSING VALUES”.
![Page 123: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/123.jpg)
![Page 124: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/124.jpg)
![Page 125: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/125.jpg)
![Page 126: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/126.jpg)
![Page 127: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/127.jpg)
![Page 128: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/128.jpg)
![Page 129: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/129.jpg)
![Page 130: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/130.jpg)
![Page 131: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/131.jpg)
![Page 132: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/132.jpg)
![Page 133: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/133.jpg)
![Page 134: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/134.jpg)
![Page 135: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/135.jpg)
![Page 136: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/136.jpg)
![Page 137: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/137.jpg)
![Page 138: Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062702/5542eb73497959361e8da33c/html5/thumbnails/138.jpg)