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CORSO INTEGRATO DI GENETICAa.a.2010-2011
Prof. Pier Franco Pignatti12.10.2010
Lezioni N. 7 e 8Caratteri Autosomici Recessivi (AR)
(Neri-Genuardi cap. 5, 8, 26)Portatore, Eterogeneità genetica,
Consanguineità, Screening
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Counseling aids for geneticists, Greenwood Genetic Center 1995
Albero genealogico ereditarietà AR
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Segregazione di un carattere AR (genitori portatori)
Counseling for geneticists, Greenwood Genetic Center 1995
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Segregazione AR: famiglie diverse
Counseling for geneticists, Greenwood Genetic Center 1995
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Albero genealogico per un carattere AR
Thompson & Thompson, Genetics in Medicine, Saunders 1991
Se vi sono più affetti nell’albero genealogico sono di solito disposti orizzontalmente
![Page 6: CORSO INTEGRATO DI GENETICAmedgen.univr.it/didattica/genetica10/lez07_08_AR_12_10_2010.pdf · Se vi sono più affetti nell’albero genealogico ... Nicoletti et al, Biologia, Grasso](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022721/5c66fbbb09d3f2c14e8cd562/html5/thumbnails/6.jpg)
Criteri per distinguere ereditarietà AR• Se il carattere appare in più di un membro
della famiglia, appare solitamente solo nella fratria
• Maschi e femmine sono egualmente affetti • Il rischio di ricorrenza per ogni figlio di
portatori è 1/4• I genitori della persona affetta possono
essere consanguinei, particolarmente se il gene è raro
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Frequenza di alcune malattie AR
Connor e Ferguson-Smith, Principi di Genetica Medica, Esculapio 1986
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PORTATORI
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RISCHIO DI ESSERE PORTATORE NEI FAMILIARI DI UN AFFETTO DA UNA PATOLOGIA AUTOSOMICA RECESSIVA
* Non ½ dato che in una persona non affetta si può escludere la omozigosi per l’allele malattia
Kingston, ABC of clinical genetics, Br Med J 1989
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PROBABILITA’ DI ESSERE PORTATORE NELLA FRATRIA DI UN OMOZIGOTE
aaAaa
AaAAA
aAallele
Affetto Non affetti
Fra i non affetti (2/4:3/4) 2/3 sono portatori
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Rischio di ricorrenza di malattia AR: esempio di calcolo per Fibrosi Cistica
Kingston, ABC of clinical genetics, Br Med J 1989
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PSEUDODOMINANZA IN ALCAPTONURIA
Vogel e Motulsky, Genetica Umana, McGraw-Hill 1988, Fig 3.11
VI, 9 : sospetto alcaptonurico
Alcaptonuria descritta da Garrod nel 1956. Ereditarietà AR.Nel 1959 è stata descritta questa famiglia con fenotipo simile ma apparentemente AD. Anni dopo gli autori hanno riconosciuto l’errore, dovuto a incrocio fra eterozigote e omozigote. Effetto della CONSANGUINEITA’
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Pseudodominanza
Neri e Genuardi, Gen Um e Med, Fig 5.13, Elsevier Masson 2010
Incrocio fra un affetto da una malattia AR e un portatore: rischio di trasmissione del 50%
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ETEROGENEITA’ GENETICA ed
ETEROGENEITA’FENOTIPICA
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Albinismo AR: famiglie diverse
Stern, Principi di genetica umana, Zanichelli 1977
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Famiglia con sordità AR
Gelehrter Collins Ginsburg, Genetica Medica, Masson 1999
?
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Complementazionedovuta a eterogeneità genetica
Gelehrter Collins Ginsburg, Genetica medica, Masson 1999
aaBB AAbb
tutti AaBbDue alleli complementano se insieme ricostituiscono un fenotipo selvatico
aa bb
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ETEROGENEITA’ GENETICA
Genica o di locus (geni diversi, stessa malattia)Es: sordità congenita, retinite pigmentosa
Allelica (mutazioni diverse nello stesso gene, stessa malattia: eterozigoti composti)Es: Fibrosi cistica, talassemia
Di locus e allelica (geni diversi e serie allelica, stessa malattia)Es: Osteogenesi imperfetta, emocromatosi
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ETEROGENEITA’ FENOTIPICA
Dallapiccola e Novelli, Genetica Medica Essenziale, Il Minotauro 2006
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CONSANGUINEITA’
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CONSANGUINEITA’ in una famiglia con sordità AR
Read e Donnai Genetica clinica, Zanichelli 2007, pg.9
Consanguineità: più frequente manifestazione malattia AR
![Page 22: CORSO INTEGRATO DI GENETICAmedgen.univr.it/didattica/genetica10/lez07_08_AR_12_10_2010.pdf · Se vi sono più affetti nell’albero genealogico ... Nicoletti et al, Biologia, Grasso](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022721/5c66fbbb09d3f2c14e8cd562/html5/thumbnails/22.jpg)
COEFFICIENTE DI CONSANGUINEITA’ r
r indica la frazione di geni in comune
Gelehter Collins Ginsburg, Genetica Medica, Masson 1999
![Page 23: CORSO INTEGRATO DI GENETICAmedgen.univr.it/didattica/genetica10/lez07_08_AR_12_10_2010.pdf · Se vi sono più affetti nell’albero genealogico ... Nicoletti et al, Biologia, Grasso](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022721/5c66fbbb09d3f2c14e8cd562/html5/thumbnails/23.jpg)
ININCROCIO
L’inincrocio, o matrimonio fra parenti stretti, può avere conseguenze negative: la omozigosi per un carattere recessivo in un figlio di un matrimonio fra cugini primi
Nicoletti et al, Biologia, Grasso 1984, Fig. 33.3
Coefficente di inincrocio o di inbreeding: la probabilità che IV 1 sia omozigote per discendenza è(1/8 x 1/8 x 4 alleli = 4/64 o) 1/16
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RISCHIO di MALATTIA in CONSANGUINEI
Dallapiccola e Novelli, Genetica Medica Essenziale, Phoenix 1998
![Page 25: CORSO INTEGRATO DI GENETICAmedgen.univr.it/didattica/genetica10/lez07_08_AR_12_10_2010.pdf · Se vi sono più affetti nell’albero genealogico ... Nicoletti et al, Biologia, Grasso](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022721/5c66fbbb09d3f2c14e8cd562/html5/thumbnails/25.jpg)
MATRIMONI FRA CONSANGUINEI
Dallapiccola e Novelli, Genetica Medica Essenziale, Il Minotauro 2006
![Page 26: CORSO INTEGRATO DI GENETICAmedgen.univr.it/didattica/genetica10/lez07_08_AR_12_10_2010.pdf · Se vi sono più affetti nell’albero genealogico ... Nicoletti et al, Biologia, Grasso](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022721/5c66fbbb09d3f2c14e8cd562/html5/thumbnails/26.jpg)
GRUPPI ETNICI
![Page 27: CORSO INTEGRATO DI GENETICAmedgen.univr.it/didattica/genetica10/lez07_08_AR_12_10_2010.pdf · Se vi sono più affetti nell’albero genealogico ... Nicoletti et al, Biologia, Grasso](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022721/5c66fbbb09d3f2c14e8cd562/html5/thumbnails/27.jpg)
Malattie AR in alcuni gruppi etnici
Emery & Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics, Churchill Livingstone 2002
![Page 28: CORSO INTEGRATO DI GENETICAmedgen.univr.it/didattica/genetica10/lez07_08_AR_12_10_2010.pdf · Se vi sono più affetti nell’albero genealogico ... Nicoletti et al, Biologia, Grasso](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022721/5c66fbbb09d3f2c14e8cd562/html5/thumbnails/28.jpg)
MALATTIA DI TAY-SACHS
Read e Donnai Genetica clinica, Zanichelli 2007
Malattia da accumulo nei lisosomi neuronali di gangliosidi dovuta a difetto di esosaminidasi A
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EFFETTO FONDATORE
Read e Donnai Genetica clinica, Zanichelli 2007
Es: la malattia di Tay-Sachs negli Askenaziti è100 volte più frequente che in altri gruppi etnici
![Page 30: CORSO INTEGRATO DI GENETICAmedgen.univr.it/didattica/genetica10/lez07_08_AR_12_10_2010.pdf · Se vi sono più affetti nell’albero genealogico ... Nicoletti et al, Biologia, Grasso](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022721/5c66fbbb09d3f2c14e8cd562/html5/thumbnails/30.jpg)
SCREENING DEI PORTATORI
![Page 31: CORSO INTEGRATO DI GENETICAmedgen.univr.it/didattica/genetica10/lez07_08_AR_12_10_2010.pdf · Se vi sono più affetti nell’albero genealogico ... Nicoletti et al, Biologia, Grasso](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022721/5c66fbbb09d3f2c14e8cd562/html5/thumbnails/31.jpg)
Incidenza della talassemia in Italia
frequenza dei portatori
Bodmer e Cavalli, Genetica Evoluzione Uomo, vol.2, Mondadori 1977
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Diminuzione dei nati talassemici
SCREENING DEI PORTATORIper Talassemia in Sardegna
Cao A , 1994
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SCREENING NEONATALE
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FENILCHETONURIA• La forma più comune di Fenilchetonuria
(PKU) è dovuta al difetto dell’enzima Fenilalanina Idrossilasi (PAH) che trasforma Phe in Tyr
• L’alto livello di Phe porta a un grave ritardo mentale progressivo se non precocemente diagnosticato e curato con la riduzione della Fenilalanina nella dieta
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SCREENING NEONATALE PER FENILCHETONURIA
Purves,Sadava,Orians Heller Biologia l’informazione e l’ereditarietà Zanichelli 2005
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Test di Guthrie
Ceppo di BacillusSubtilis fenilalaninadipendente cresce solo se il livello di fenilalanina nel sangue è elevato.
Gelehrter Collins Ginsburg, Masson 1999
(Oggi screening PKU ècompreso in screening neonatale allargato eseguito con tandem spettrometria di massa)
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FENILCHETONURIA
Grazie allo screening neonatale la Fenilchetonuria è stata una delle prime malattie genetiche ad entrare nel campo della salute pubblica dimostrando l’efficacia del trattamento
Questo ha causato un cambiamento dell’atteggiamento verso le malattie genetiche
Scriver CR, 2007
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Screening neonatale
In diverse regioni italiane si utilizza lo “screening neonataleallargato” basato sulla tandem spettrometria di massa che permette di rilevare circa 40 diversi errori congeniti del metabolismo