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Universita’ degli Studi di Milano
CorsoCorso di di LaureaLaurea in in ChimicaChimica e e TecnologiaTecnologia FarmaceuticheFarmaceutiche
Fabbricazione Industriale dei MedicinaliFabbricazione Industriale dei Medicinali
slides Dott. Matteo Cerea Prof. Andrea Gazzaniga
FORME FARMACEUTICHE SOLIDE ORALI – compresse, capsule, bustine, pellets, gomme da masticare, pastiglie, cachets … …
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FORME di DOSAGGIO SOLIDE ORALI – SCHEMA di PREPARAZIONE
polvpolveri grossolaneeri grossolaneMACINAZIONE
ripartizione
polvpolveri finieri fini
polvpolveri calibrateeri calibrateVAGLIATURA
polvpolveri mescolateeri mescolateMESCOLAZIONE
granulatogranulato ESSICCAMENTO
compressecompressecapsule capsule bustinebustine
COMPRESSIONEINCAPSULAZIONEIMBUSTINAMENTO
prodotto finito confezionatoprodotto finito confezionato
ppelletsellets/beads/beads
CompresseCompresse rivestite rivestite CapsuleCapsule rivestite rivestite
CONFEZIONAMENTO
GRANULAZIONE SECCO U UMIDO/
Confetti Confetti FILMATURA
CONFETTATURA
PELLETTIZZAZIONE
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Farmacopea Europea
CAPSULECAPSULEForme farmaceutiche solide per uso orale costituite da un involucro di consistenza dura o molle, di forma e capacitàdiversa,contenente, generalmente, una dose singola di attivo.
F.U.
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CAPSULE DUREviene fabbricato l’involucro e successivamente riempito
In funzione della composizione dell'involucro esterno
CAPSULE MOLLIFabbricazione e riempimento (filling) contestuali
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CAPSULE DUREFarmacopea Europea
F.U.
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CAPSULE DURE
MATERIE PRIME
PRODUZIONE (Involucri e riempimento)
CONTROLLI
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CAPSULE DURE
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MATERIE PRIME
GELATINA / altri polimeri
CONSERVANTI: parabenianidride solforosa
PLASTICIZZANTI: glicerolo sorbitolo, propilenglicol …
COLORANTI: solubili, naturali e di sintesipigmenti insolubili (ossido di Ti: opacizzante; ossidi di Fe: nero, rosso, giallo)
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GELATINA
Ottenuta per parziale idrolisi, acida o basica, di collagene (tessuto connettivo animale)
Gelifica dando luogo a soluzioni acquose con diverso grado di viscosita’ in funzione della concentrazione
• non tossica• rapidamente solubile nei fluidi biologici• ottima per l'ottenimento di films
Stabile allo stato secco
MATERIE PRIME
Informazioni in Farmacopee
contaminazione microbica/conservanticontaminazione microbica/conservanticontenuto di umiditcontenuto di umiditàà (13(13--16%)16%)
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MATERIE PRIME
GELATINA/ALTRI POLIMERI
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MATERIE PRIME
GELATINA/ALTRI POLIMERI
HPMCPullulanoAmido… … …
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Capo
volgi
ment
o
rota
zione
Essiccamento
Rimozione
Taglio
Unione testa/corpo
Immersione degli stampi nella soluzione di gelatina (o polimero)
eventualmente stampa
Produzione delle capsule dure (involucri o opercoli)
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Immersione stampi nella soluzione di gelatina
Preparazione della soluzione di gelatina e altri eccipienti
Essiccamento del film depositato a T e RH controllate[http://www.rjengineering.com]
Produzione delle capsule dure (involucri o opercoli)
Capovolgimento degli stampi
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Rimozione degli opercoli dagli stampi
Produzione delle capsule dure (involucri o opercoli)
Rifilatura della lunghezza degli opercoli
[htt
p://
www.
rjen
gine
erin
g.com
]
Unione corpo-testa
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Produzione delle capsule dure (involucri o opercoli)
Controlli
Stampa
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Riempimento [Riempimento [fillingfilling] delle capsule di ] delle capsule di gelatina rigide gelatina rigide (opercoli)(opercoli)
SOLIDI polverigranulatipelletscompresse
LIQUIDI soluzioni non acquose principi attivi liquidi
SEMISOLIDI pastemiscele tissotropichemiscele a diverso assestamento termico (thermosoftening)
no sostanze che reagiscono con la gelatina (aldeidi)no sostanze igroscopiche
… problematicheformulative, eslcudendo
quelle relative allacompattazione,
sostanzialmente simili a quelle delle compresse
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Riempimento [Riempimento [fillingfilling] delle capsule di ] delle capsule di gelatina rigide gelatina rigide (opercoli) con solidi(opercoli) con solidi
SOLIDI polverigranulatipelletscompresse
SceltaScelta del del tipotipo di di capsulacapsula
CapacitaCapacita’’ [volume [volume internointerno]]
Forma Forma
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Riempimento [Riempimento [fillingfilling] delle capsule di ] delle capsule di gelatina rigide gelatina rigide (opercoli) con solidi(opercoli) con solidi
Preliminarmente
-rettificazione (orientamento capsule)-separazione corpo/testa delle singole capsule
-ripartizione polvere (volumetrico dipendente-indipendente, tecniche diverse)
-chiusura ed espulsione delle capsule
Problematiche tecniche di ripartizione analoghe a quelle che siincontrano per il riempimento delle matrici di comprimitrici
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Riempimento [Riempimento [fillingfilling] delle capsule di ] delle capsule di gelatina rigide gelatina rigide (opercoli) con solidi(opercoli) con solidi
Tecnologia di ripartizione/riempimentoTecnologia di ripartizione/riempimento
Dipendenti dal volume della capsula uniformità di peso per riempimento completo del corpo della capsulaManuale (Farmacia), Semiautomatico, a Dischi - vibrazione, coclea, gravitazionale
Indipendenti dal volume della capsula uniformità di peso indipendente dal riempimento del corpo della capsula (riempimento anche parziale)Camera di dosaggio- vibrazione, coclea, gravitazionaleStelo, tubetto dosatore (compatti)Numerico (subunita’ /compresse)Pistoni (liquidi, semisolidi)
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Riempimento [Riempimento [fillingfilling] delle capsule di ] delle capsule di gelatina rigide gelatina rigide (opercoli) con solidi(opercoli) con solidi
Tecnologia di ripartizione/riempimentoTecnologia di ripartizione/riempimento
in in farmaciafarmaciariprendere appunti esercitazioni
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Riempimento [Riempimento [fillingfilling] delle capsule di ] delle capsule di gelatina rigide gelatina rigide (opercoli) con solidi(opercoli) con solidi
Tecnologia di ripartizione/riempimentoTecnologia di ripartizione/riempimento
![Page 22: Corsodi Laureain Chimicae TecnologiaFarmaceuticheusers.unimi.it/gazzalab/.../2011/12/...Orali-Capsule-bustine-ecc..pdf · CAPSULE DURE viene fabbricato l’involucro e successivamente](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013002/5c664a2709d3f2e4308bfa94/html5/thumbnails/22.jpg)
Riempimento [Riempimento [fillingfilling] delle capsule di ] delle capsule di gelatina rigide gelatina rigide (opercoli) con solidi(opercoli) con solidi
Tecnologia di ripartizione/riempimentoTecnologia di ripartizione/riempimento
Metodo a coclea (vite senza fine)
[M.E. Aulton, Pharmaceutics, the science of dosage form design, 2005]
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Riempimento [Riempimento [fillingfilling] delle capsule di ] delle capsule di gelatina rigide gelatina rigide (opercoli) con solidi(opercoli) con solidi
Tecnologia di ripartizione/riempimentoTecnologia di ripartizione/riempimento
Metodo a vibrazioni
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Riempimento [Riempimento [fillingfilling] delle capsule di ] delle capsule di gelatina rigide gelatina rigide (opercoli) con solidi(opercoli) con solidi
Tecnologia di ripartizione/riempimentoTecnologia di ripartizione/riempimento
Stelo [compatti]
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Tecnologia di ripartizione/riempimentoTecnologia di ripartizione/riempimento
Riempimento [Riempimento [fillingfilling] delle capsule di ] delle capsule di gelatina rigide gelatina rigide (opercoli) con solidi(opercoli) con solidi
Tubetto dosatore [compatti]
![Page 26: Corsodi Laureain Chimicae TecnologiaFarmaceuticheusers.unimi.it/gazzalab/.../2011/12/...Orali-Capsule-bustine-ecc..pdf · CAPSULE DURE viene fabbricato l’involucro e successivamente](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013002/5c664a2709d3f2e4308bfa94/html5/thumbnails/26.jpg)
Riempimento [Riempimento [fillingfilling] delle capsule di ] delle capsule di gelatina rigide gelatina rigide (opercoli) con solidi(opercoli) con solidi
Tecnologia di ripartizione/riempimentoTecnologia di ripartizione/riempimento
pellets metodo gravitazionale a camera di dosaggio
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Riempimento [Riempimento [fillingfilling] delle capsule di ] delle capsule di gelatina rigide gelatina rigide (opercoli)(opercoli)
Tecnologia di ripartizione/riempimentoTecnologia di ripartizione/riempimento
liquidi semisolidiquando?
sostanze tossiche (crosscontaminazione)sostanze molto potenti (migliore uniformità di distribuzione)sostanze instabili (es. all'O2)
necessaria sigillatura (per semisolidi possibilita’ di impiego di sostanze tissotropiche)
veicoli/eccipienti analoghi a quellli impiegati per capsule molli
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Riempimento con liquidi o semisolidi
Orientamento (rettificazione)
[Qualicaps, Liquifilsuper 40, Information literature 2006]
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Introduzione negli alloggiamenti
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Separazione corpo-testa
![Page 31: Corsodi Laureain Chimicae TecnologiaFarmaceuticheusers.unimi.it/gazzalab/.../2011/12/...Orali-Capsule-bustine-ecc..pdf · CAPSULE DURE viene fabbricato l’involucro e successivamente](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013002/5c664a2709d3f2e4308bfa94/html5/thumbnails/31.jpg)
Riempimento (con liquidi)
![Page 32: Corsodi Laureain Chimicae TecnologiaFarmaceuticheusers.unimi.it/gazzalab/.../2011/12/...Orali-Capsule-bustine-ecc..pdf · CAPSULE DURE viene fabbricato l’involucro e successivamente](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013002/5c664a2709d3f2e4308bfa94/html5/thumbnails/32.jpg)
[Qualicaps, Liquifilsuper 40, Information literature 2006]
![Page 33: Corsodi Laureain Chimicae TecnologiaFarmaceuticheusers.unimi.it/gazzalab/.../2011/12/...Orali-Capsule-bustine-ecc..pdf · CAPSULE DURE viene fabbricato l’involucro e successivamente](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013002/5c664a2709d3f2e4308bfa94/html5/thumbnails/33.jpg)
![Page 34: Corsodi Laureain Chimicae TecnologiaFarmaceuticheusers.unimi.it/gazzalab/.../2011/12/...Orali-Capsule-bustine-ecc..pdf · CAPSULE DURE viene fabbricato l’involucro e successivamente](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013002/5c664a2709d3f2e4308bfa94/html5/thumbnails/34.jpg)
![Page 35: Corsodi Laureain Chimicae TecnologiaFarmaceuticheusers.unimi.it/gazzalab/.../2011/12/...Orali-Capsule-bustine-ecc..pdf · CAPSULE DURE viene fabbricato l’involucro e successivamente](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013002/5c664a2709d3f2e4308bfa94/html5/thumbnails/35.jpg)
![Page 36: Corsodi Laureain Chimicae TecnologiaFarmaceuticheusers.unimi.it/gazzalab/.../2011/12/...Orali-Capsule-bustine-ecc..pdf · CAPSULE DURE viene fabbricato l’involucro e successivamente](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013002/5c664a2709d3f2e4308bfa94/html5/thumbnails/36.jpg)
Sigillatura capsule dure
[Qualicaps, HICAPSSEAL40/100, Information literature 2006]
![Page 37: Corsodi Laureain Chimicae TecnologiaFarmaceuticheusers.unimi.it/gazzalab/.../2011/12/...Orali-Capsule-bustine-ecc..pdf · CAPSULE DURE viene fabbricato l’involucro e successivamente](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013002/5c664a2709d3f2e4308bfa94/html5/thumbnails/37.jpg)
Sigillatura capsule dure
[Qualicaps, HICAPSSEAL40/100, Information literature 2006]
![Page 38: Corsodi Laureain Chimicae TecnologiaFarmaceuticheusers.unimi.it/gazzalab/.../2011/12/...Orali-Capsule-bustine-ecc..pdf · CAPSULE DURE viene fabbricato l’involucro e successivamente](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013002/5c664a2709d3f2e4308bfa94/html5/thumbnails/38.jpg)
![Page 39: Corsodi Laureain Chimicae TecnologiaFarmaceuticheusers.unimi.it/gazzalab/.../2011/12/...Orali-Capsule-bustine-ecc..pdf · CAPSULE DURE viene fabbricato l’involucro e successivamente](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013002/5c664a2709d3f2e4308bfa94/html5/thumbnails/39.jpg)
CAPSULE MOLLI
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GELATINA
CONSERVANTI: parabenianidride solforosa
PLASTICIZZANTI: glicerolo, sorbitolo, propilenglicol …
COLORANTI: solubili, naturali e di sintesipigmenti insolubili (ossido di Ti: opacizzante; ossidi di Fe: nero, rosso, giallo)
AROMATIZZANTI
MATERIE PRIME INVOLUCRO
CAPSULE MOLLI
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CAPSULE MOLLI
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CAPSULE MOLLI
Rotary die Process: processo di produzione in continuo [1933 R. P. Scherer]
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CAPSULE MOLLI
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CAPSULE MOLLI
[http://www.pharmagel.it]
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CAPSULE MOLLI
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CAPSULE MOLLI
Riempimento
GENERALMENTE
• farmaco liquido da solo• soluzioni• emulsioni• sospensioni (particle size)
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CAPSULE MOLLI
Riempimentoi veicoli liquidi impiegati non devono interagire con la gelatina• pH compreso tra 2,5 e 7,5
Comunemente usati:• liquidi volatili o non volatili immiscibili con acqua
(olii vegetali e minerali, trigliceridi a media catena, gliceridi acetilati)
• liquidi non volatili miscibili con acqua (PEG 400, PEG 600)
Non possono essere impiegatiacqua (oltre 5%)alcoli a basso PMaldeidi
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Bubble method
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BustineLa bustina termosaldata è molto diffusa nell’industriafarmaceutica come confezione monodose.
formulazioni in polvere, granulati, paste, liquidi…
sacchetto semplice, doppio o multiplo.
Effervescenti … problematiche formulative, eslcudendo quelle relative alla
compattazione, sostanzialmentesimili a quelle delle compresse
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Riempimento [Riempimento [fillingfilling] di bustine] di bustine con con solidisolidi
Tecnologia di ripartizione/riempimentoTecnologia di ripartizione/riempimento
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Pellets… destinati soprattutto alla preparazione di sistemi a rilascio modificato ..
… preparati a partire da polveri: E/S, rotogranulazione, compressione
… necessita’ di materiale con proprieta’ sferonizzanti (MCC), carico attivo fino ad oltre l’80% in peso
… preparati a partire da nuclei preformati: stratificazione
… soluzioni, sospensioni o polveri di principio attivocarico attivo fino ad oltre l’80% in peso
AllestimentoAllestimento formeforme farmaceutichefarmaceutiche ad ad unitaunita’’ multiplemultiple
maggiore riproducibilita’ del comportamento in vivo
… ripartiti in capsule… ripartiti per formare compresse –problematiche formulative notevoli, ilprocesso di compattazione non deve pregiudicare le caratteristicebiofarmaceutiche dei singoli pellets (subunita’)
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Pastiglie e paste
… soprattutto terapia locale … antisettici, antitussivi, decongestionanti ..
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Pastiglie e paste
Preparazione a freddo-Principio attivo e zuccheri finemente polverizzati + mucillagine di gomma-Formazione massa plastica-Rolled out-Suddivisione per taglio-Essiccamento (T<40 gradi °C, umidita’ residua max 1%)
Preparazione a caldo (pa stabile al calore)
- Concentrazione di soluzioni di saccarosio e glucosio- aggiunta pa a 100/110 gradi °C- impasto a caldo- massa lavorata fino all’ottenimento del “filone” di diametro desiderato- suddivisione per taglio- raffreddamento
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Linea di produzione di caramelle dure
Formatura(per passaggio su corona rotante con pistoni incisi accoppiati, rulli a cerniera, a rulli)
Mescolazione e omogenizzazione
Rollatura(formazione di un cordone di zucchero)
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Stampaggio di caramelle dure
Rotativo
Manuale A catena
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Gomme da masticare medicate
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Cachet / cialdiniCachet
Chiamati anche cialdini o capsule amilacee, sono forme farmaceutiche ormai utilizzate quasi esclusivamente per preparazioni magistrali.
I cachet sono involucri formati da due cilindretti piatti a base larga, costituiti di pane azzimo. Sono disponibili in cinque formati diversi che hanno diametro variabile tra 0,5 e 2,5 cm.
Data la natura dell’involucro sono adatti a contenere solo materiali solidi, polveri e granulati, secchi e non igroscopici.
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Link a filmati :
Capsule dure• http://www.youtube.com/watch?v=Mva3ieoRAUk • http://www.youtube.com/watch?v=ZFkm9Muiaww• http://www.youtube.com/watch?v=56gpDP0C5K8 • http://www.youtube.com/watch?v=8SccR5zAx4U
Capsule molli• http://www.youtube.com/watch?v=r67CPvbuw9w• http://www.youtube.com/watch?v=yHuocCnRV0A• http://www.youtube.com/watch?v=sqdXPnIu_MQ
Bustine• http://www.youtube.com/watch?v=g-vjZqXNx3I• http://www.youtube.com/watch?v=jaVmuOEhZUE