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Cosimo Colletta
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I pazienti con cirrosi compensata devono essere trattati in assenza di controindicazioni, per prevenire le complicanze maggiori che si verificano a breve e medio termine
La SVR in questi pazienti permette di ridurre l’incidenza di scompenso e di HCC. Tuttavia la probabilità di SVR con pegIFN- e ribavirina è bassa nei pazienti con cirrosi se confrontata con la SVR dei pazienti con fibrosi lieve
Linee Guida EASL Linee Guida EASL nella Cirrosi compensatanella Cirrosi compensata
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Regressione della cirrosi Un subset di pazienti con cirrosi compensata, con conta neutrofili
> 1500/mm3 e pistrine > 75,000/mm3, può tollerare PegIFN
10% dei pazienti interrompono la terapia per eventi avversi
Tra i pazienti trattati con dosi piene, il 28% ottiene la SVR e la metà dei pazienti vede migliorare l’istologia
Nello studio HALT-C la SVR con PegIFN/RBV era del18%
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I cirrotici: chi sono?
Sono quelli che hanno più bisogno di trattamenti efficaci perché sono a maggior rischio di morbidità e di mortalità
La SOC ha dimostrato che la regressione della fibrosi è possibile, riducendo le complicanze correlate
Ma la sorveglianza deve essere mantenuta anche dopo eradicazione virale
Rappresentano una sfida per il trattamento ma sono comunque eleggibili alla somministrazione di IP
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Ma i pazienti cirrotici non sono tutti uguali
La citopenia significativa è criterio di esclusione dalla terapia: in particolare ANC <1500, PLT < 90.000, Hb < 12/13
I pazienti con cirrosi scompensata, che avrebbero maggior impellenza di cure, sono esclusi dal trattamento
− Il rischio associato al trattamento di questo gruppo di pazienti deve essere ritenuto inaccettabile
− Non ci sono studi pilota che li abbiano inclusi
1. Ghany MG, Nelson DR, Strader DB, et al. An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2011;54:1433-1444
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Esperienza sul campo
Sebbene i pazienti con cirrosi siano stati inclusi nei trials, il numero dei pazienti trattati è troppo piccolo per trarre conclusioni definitive
Alcuni di essi, se già risultati non responders, non rispondono nemmeno alla triplice terapia, ma molto dipende dal tipo di non risposta
− La domanda è la seguente: noi clinici dobbiamo testare il trattamento in questi pazienti?
− Qui io descriverò quello che è emerso dai trials e dalla personale pratica clinica in questo ultimo anno
Pockros PJ. Drugs in development for viral hepatitis: care and caution. Drugs. 2011;71:263-271.
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Da dove veniamo e cosa abbiamo imparato?
Risultati della SOC nella cirrosi GT1 (pazienti naive)
SVR (F4): 28%, (F3): 33%, (F2): 41%, (F1): 49%, (F0: 68%)
Anche nella cirrosi la RVR è il più forte predittore di SVR con un OD di 22.4, ma purtroppo questo risultato così rapido è difficile da conseguire in questi pazienti
Comunque anche se raggiungiamo questo obiettivo, non possiamo abbreviare la terapia in questi pazienti
Siamo costretti a modificare il dosaggio più spesso
Rischio di scompenso durante terapia: almeno 3%
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Ma dove siamo ora? IP di prima generazione + PR
SVR (GT1) + 30% nei naive
SVR (GT1) + 25-60% negli experienced
EA: raddoppiato il tasso di anemia, disgeusia nel 30% dei trattati con BOC, rash nel 55% dei trattati con TVR
Incremento eventi avversi seri: con BOC 8-16% vs 2-16%, con TVR 8-14% vs 4%
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SVR e cirrosi compensata
I trials hanno evidenziato nella cirrosi, naïve alla terapia, una SVR compresa fra il 52-62% che è sufficientemente elevata per consigliare il trattamento
Il test IL28B non ha la necessaria predittività per anticipare l’insuccesso terapeutico e dunque non deve essere utilizzato nella pratica clinica per scegliere chi trattare
Nel paziente cirrotico IL28B non può essere utilizzata per abbreviare la terapia poiché non è prevista la RGT
Poordad F, Bronowicki JP, Gordon SC, et al. IL28B polymorphism predicts virologic response in patients with hepatitis C genotype 1 treated with boceprevir (BOC) combination therapy. Program and abstracts of the 46th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver; March 30 - April 3, 2011; Berlin, Germany. Abstract 12
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SVR (Naive, F4) con Boceprevir
SVR (F0-F2) 67%
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SVR (Naive, F3/F4) con Boceprevir in rapporto alla RVR
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Riepilogo risultati con BOC nella cirrosi del paziente naive
+ 14% SVR negli F3/F4 (+ 30% F0/F2) vs SOC
Tasso di relapser 18% (F4), 12% (F3), 9% (F2)
Tasso di RVR 25% (F3/F4), 46% (F0/F2)
SVR F3/F4 (RVR, FDT): 92%, (RVR, RGT): 75%
SVR F0/F2 (RVR, FDT): 98%, (RVR, RGT): 96%
Necessaria pertanto una strategia FDT
Il paziente cirrotico beneficia della triplice terapia ma deve assumerla per 48 settimane e non può abbreviare la terapia
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Durata della terapia
Dei pazienti con cirrosi risultati eRVR, 35% ottiene la SVR quando la durata di terapia è di 24 settimane, mentre la SVR aumenta al 77% se PegIFN/RBV vengono somministrati per 48 settimane
− Perciò se il paziente è intollerante al trattamento noi lo prolunghiamo il più possibile oltre le 24 settimane, perchè dobbiamo ammettere una compromisione dell’efficacia se interrompiamo prima delle 48 settimane
Victrelis [package insert]. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co, Inc.; 2011.
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Predittori di risposta nei pazienti experienced affetti da cirrosi
AASLD 2011
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SVR (Experienced, F4) con Boceprevir
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Riepilogo risultati con BOC nella cirrosi del paziente experienced
+ 42% SVR negli F3/F4 (+ 44% F0/F2) vs SOC
Tasso di relapser 21% (F4), 11% (F2)
Tasso di RVR 25% (F3/F4), 53% (F0/F2)
SVR F3/F4 (RVR, FDT): 90%, (RVR, RGT): 80%
SVR F0/F2 (RVR, FDT): 88%, (RVR, RGT): 86%
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SVR nei pazienti con cirrosi in terapia con BOC + PegIFN/RBV
Tutti i cirrotici ricevevano BOC + PR per 48 settimane
Sottogruppo analisi SPRINT-2]
PR48BOC RGTBOC/PR48
1. Boceprevir [package insert]. May 2011. 2. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444. 3. Poordad F, et al. NEJM. 2011;364:1195-1206. 4. Bacon BR, et al. NEJM. 2011;364:1207-1217.
F3/4
100
80
60
40
20
0
SV
R (
%)
F0/1/2
38
67
213/319
n/N=
38
9/24
52
22/42
41
14/34
211/313
67
F3/4
100
80
60
40
20
0
SV
R (
%)
F0/1/2
23
66
77/117
132/15
68
21/31
44
14/32
81/119
68
Sottogruppo analisi RESPOND-2]
123/328
n/N=
14/61
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SVR nei pazienti SCARSAMENTE SENSIBILI a IFN in rapporto al GENOTIPO in stadio F3-4 VL basale >2.000.000
N=26 N=7
STUDI SPRINT 2 e RESPOND 2
Bruno S, et al manuscript in progress
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Algoritmo clinico nei cirrotici in terapia con BOC
Lead-inTW 4 RNA
TW 8 RNA
Calo ≥ 1 log
Aggiungi BOC
Non rilevato/Calo > 3 log
Positivo/Calo < 3 log
48 settimane
HVL Genotipo
1
Stop
Calo < 1 log
Stop
LVL Genotipo
1
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PR48T12PRT8PR
SVR nei pazienti con cirrosi in terapia con TVR + PegIFN/RBV
Tutti i cirrotici in TVR + PR possono beneficiare di 48 settimane
1. Telaprevir [package insert]. May 2011. 2. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444. 3. Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211. 4. Jacobson IM, et al. NEJM. 2011;364:2405-2416.
78
62
73
5347
33
0
20
40
60
80
100
Fibrosi Portale Fibrosi a ponte o Cirrosi
SV
R (
%)
134/288
n/N =
226/290
205/279
24/73
45/73
45/85
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ADVANCEADVANCE
SVR correlata alla fibrosi nel naive
ILLUMINATEILLUMINATE
F0/F2 fibrosis
F0/F2 fibrosis
Bridging fibrosis
Bridging fibrosis
Cirrhosis Cirrhosis
T12PR237/290
T12PR302/391
T12PR65/88
T12PR31/61
PR48140/288
T12PR33/52
PR4818/52
T12PR15/21
PR488/21n/N
INCIVO - European Summary of Product Caracteristics
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Le percentuali di relapse dello Studio ILLUMINATE (111) sono riportate nella seguente tabella del Public Assessment report EMEA di Incivo dove si dichiara che nei pazienti eRVR sono molto basse
Raccomandazioni
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Non abbreviare il trattamento nella cirrosi
Studio ILLUMINATE 30/61 Naive F4 hanno raggiunto la eRVR (49%)
Nel cirrotico non bisogna attuare la RGT
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SVR in base a stadio di fibrosi e a risposta precedente
No, minimal or portal fibrosis
Bridgingfibrosis
Stage
68/81n/N 12/38 31/36 2/15 23/28 1/15
Cirrhosis No, minimal or portal fibrosis
Bridgingfibrosis
5/7 0/5 6/18 1/5
Cirrhosis No, minimal or portal fibrosis
Bridgingfibrosis
1/18 8/17 0/9 5/26 1/10
Cirrhosis
19/24 9/29
REALIZE
Prior relapsers
Prior partial responders
Prior null responders
SV
R (
%)
3/17
Cirrhosis Cirrhosis
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Efficacia di Telaprevir nella cirrosi
SVR NAIVE «slow» 64% (48 weeks)
SVR NAIVE eRVR 92% (48 weeks)
SVR NAIVE eRVR 61% (24 weeks)
SVR Non responder 30%
SVR Relapser 80% (48 weeks)
SVR Partial 33% (48 weeks)
SVR Null 19% (48 weeks)
SVR Null < 1 log Treatment failure
SVR Null > 1 log 50% (48 weeks)
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Lo studio REALIZE ha evidenziato con TVR una SVR fra i cirrotici, null responders a Peg/RBV, del 14-30%
La sottoanalisi dei pazienti che ricevevano 4 settimane di lead-in con PegIFN/RBV indica che:
− Una caduta <1 log di HCV RNA alla 4a settimana si associa a “treatment failure” nei pazienti con cirrosi
− Un drop di HCV-RNA ≥ 1 log si associa a SVR del 50%
− Dati simili non sono disponibili con BOC, essendo stati esclusi proprio i null responders nel trial RESPOND
Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217.
![Page 27: Cosimo Colletta. I pazienti con cirrosi compensata devono essere trattati in assenza di controindicazioni, per prevenire le complicanze maggiori che si](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062512/5542eb59497959361e8c54a5/html5/thumbnails/27.jpg)
TPV 12 settimane + PR 36 settimane
in tutti i pazienti
IL 28 B: nessun ruolo predittivo
Lead-in nei Cirrotici Null Responders?
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Trattare subito o attendere?
Sulla base di questi dati, i nostri colleghi americani hanno già iniziato ad introdurre una lead-in per i null responder con fibrosi avanzata, e non iniziano la terapia con TVR a meno che non abbiano ottenuto un drop significativo di HCV RNA alla 4 settimana.
Per i pazienti experienced con scarsa sensibilità a IFN, si va facendo strada l’idea di inserire questi pazienti in trials futuri che prevederanno una quadruplice terapia
Lok A, Gardiner D, Lawitz E, et al. Quadruple therapy with BMS-790052, BMS-650032 and PEG-IFN/RBV for 24 weeks results in 100% SVR12 in HCV genotype 1 null responders. J Hepatol. 2011;54(suppl 1):S536
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Trattare subito o attendere?
Quando pianifico il trattamento di pazienti con cirrosi compensata, io preferisco attuare una fase di lead-in
Attendere il risultato di HCV RNA della 4 settimana per decidere se esporre il paziente a DAA.
Se calo < 1 log di HCV RNA, preferisco posporre il trattamento oppure farlo all’interno di un trial clinico
− Segnalo però che la maggioranza degli esperti in Italia preferisce continuare la somministrazione del farmaco sino alla 12 settimana rispettando cioè la stopping rule
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Durata della terapia
Il trattamento dei pazienti in triplice con TVR viene esteso a 48 settimane nei cirrotici anche quando acquisiscono la eRVR
Del 49% dei pazienti con cirrosi risultati eRVR, 61% otteneva la SVR quando la terapia era abbreviata a 24 settimane, e il 92% otteneva la SVR se PegIFN/RBV venivano somministarti per 48 settimane.
Io somministro la terapia per 48 settimane riducendola a 24 settimane solo qualora il paziente non riesca più a tollerare il trattamento
Incivek [package insert]. Cambridge, Mass: Vertex Pharmaceuticals Inc.; 2011.
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Dosaggio
Con Boceprevir non è raccomandato aggiustamento del dosaggio nei pazienti con disfunzione epatica e la modifica della dose di TVR non è richiesta quando viene somministato a cirrotici Child-Pugh A
Quando trattiamo un cirrotico con IP noi lo monitoriamo ogni 15 giorni perchè ci aspettiamo una maggiore pancitopenia
Specificatamente riduciamo la RBV quando il tasso di Hb < 10 g/dL e riduciamo peginterferon se la conta assoluta di neutrofili è < 500
Victrelis [package insert]. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co, Inc.; 2011.
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Cirrosi scompensata
Telaprevir non è raccomandato per il trattamento dei pazienti con cirrosi scompensata Child-Pugh B o C
Sono stati selezionati 6 pazienti con una storia pregressa di singolo episodio di scompenso che sono stati messi in triplice terapia con telaprevir
− Questo è stato fatto dopo aver completato gli esami di messa in lista di attesa e dopo inserimento in lista per trapianto. Di questi il 50% è andato incontro a scompenso ed è stato necessario il ricovero ospedaliero
− Non è stata fatta un’esperienza analoga con Boceprevir
− Il trattamento della cirrosi scompensata non può essere raccomandato al di fuori di una lista di attesa per OLT.
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Regressione della cirrosi
Quando si ottiene la SVR l’impatto sull’istologia è indipendente dal regime terapeutico usato
L’efficacia di questi regimi terapeutici deve essere attentamente valutata prima di interrompere prematuramente una terapia
Sono necessari follow-up istologici e virologici a lungo termine per valutare la progressiva riduzione della fibrosi nei pazienti che abbiano conseguito la SVR
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Valutazione di BOC e TVR nella cirrosi
CUPIC: studio compassionevole condotto in Francia
– Pazienti arruolati in 55 centri a partire da febbraio 2011
– Cirrosi compensata (relapser o partial responder)
– 15% di essi avevano varici esofagee
Analisi ad Interim di pazienti che hanno assunto per 16 settimane uno dei seguenti regimi terapeutici:
– TVR 750 mg x 3 + pegIFN alfa-2a 180 µg/sett. + RBV 1000-1200 mg/die
per 12 sett. Seguiti da pegIFN/RBV per 36 settimane
– 4 sett. pegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg/sett- + RBV 800-1400 mg/die in fase di lead-in seguiti da BOC 800 mg x 3 + pegIFN/RBV per 44 settimane
Hezode C, et al. EASL 2012. Abstract 8.
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Efficacia di Telaprevir nella cirrosi
80% dei pazienti erano HCV-RNA negativi alla 12a settimana
Hezode C, et al. EASL 2012. Abstract 8.
0
20
40
80
100
Un
det
ecta
ble
HC
V R
NA
(%
)
60
145/276
53
Wk 4 Wk 8 Wk 12 Wk 16
145/285
224/265
224/282
219/254
219/281
177/205
177/251
51
8579
8678
86
71
Per protocolITT
n/N =
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Efficacia di Boceprevir nella cirrosi
60% dei pazienti erano HCV-RNA negativi alla 16a settimana
Hezode C, et al. EASL 2012. Abstract 8.
0
20
40
80
100
60
2/155
1
Wk 4 Wk 8 Wk 12 Wk 16
2/155
55/149
55/150
88/144
88/151
89/126
89/146
1
37 37
61 58
71
61
Per protocolITT
Un
det
ecta
ble
HC
V R
NA
(%
)
n/N =
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Sicurezza di Telaprevir nella cirrosi
Hezode C, et al. EASL 2012. Abstract 8.
Safety Outcome, % Telaprevir-Based Therapy (n = 296)
Serious adverse events 48.6
Premature treatment discontinuation 26.0
Resulting from serious adverse events 14.5
Death 2.0 (sepsis [n = 2], pneumopathy [n = 1], bleeding of esophageal varices [n = 1], encephalopathy [n = 1], and lung carcinoma [n = 1])
Grade 3/4 nonhematologic adverse events
Infection 8.8
Rash 7.5
Hepatic decompensation 4.4
Hematologic adverse events and support
Anemia
• Grade 2 19.6
• Grade 3/4 10.1
• Use of erythropoietin 56.8
• Blood transfusion 15.2
Thrombocytopenia
• Grade 3/4 13.1
• Use of thrombopoietin 1.7
Neutropenia
• Grade 3/4 4.7
• Use of G-CSF 2.4
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Sicurezza di Boceprevir nella cirrosi
Hezode C, et al. EASL 2012. Abstract 8.
Safety Outcome, % Boceprevir-Based Therapy (n = 159)
Serious adverse events 38.4
Premature treatment discontinuation 23.9 Resulting from serious adverse events 7.4
Death 1.3 (bronchopulmonary infection [n = 1] and sepsis [n = 1])
Grade 3/4 nonhematologic adverse events
Infection 2.5 Rash 0 Hepatic decompensation 4.4
Hematologic adverse events and support
Anemia
• Grade 2 22.6
• Grade 3/4 10.1
• Use of erythropoietin 66.0
• Blood transfusion 10.7 Thrombocytopenia
• Grade 3/4 6.9
• Use of thrombopoietin 1.9 Neutropenia
• Grade 3/4 5.0
• Use of G-CSF 3.8