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Ronéo 4 –UE 8 – Cours 7
UE8 : Nutrition
Pr Cavé
Lundi 15 Octobre 2018 de 13h30 à 15h30
Ronéotypeur / Ronéoficheur : Lauranne AMOROSO et Nermine JABALLAH
Cours n°7 – Régulation de la glycémie,
diabète et cétogenèse
La professeure n’a pas souhaité relire la ronéo, ni même nous donner sur clé les diapos actualisées,
soi-disant sur Moodle (section UE1 Signalisation ou le métabolisme de l’information) alors qu’il
y manque la dernière partie du cours. Nous en avons déduit que cette dite-partie n’était pas à
connaître, même si la professeure a précisé qu’elle lui « tenait à cœur ». Vous la trouverez en fin de
ronéo, sur la base de ce qui a été dit en cours et des diapos de l’an dernier.
La professeure demande de bien comprendre signalisation, régulation et résistance à l’insuline +++
Ce cours est en lien avec le cours 3 d’UE1 sur la signalisation et la régulation de la glycémie.
Lexique :
Cys = Cystéines
Tyr = Tyrosine
Ser = Sérine
GK = Glucokinase
TA = Tissu Adipeux
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Sommaire
I. Rappels sur la glycémie
II. Système digestif et régulation de la glycémie
A. Les incrétines
B. Le proglucagon et peptides dérivés
C. Le mécanisme d’action de la GLP-1
D. La régulation de la GLP-1
III. Pathologies de la régulation de la glycémie
A. Le diabète
Généralités
Les enfants diabétiques
B. Diabète de type I
Physiopathologie
Cétogenèse et devenir des corps cétoniques
Mécanismes intervenant dans la régulation de la glycémie
Cétogenèse et diabète de type I
Traitement du diabète de type I : l’insuline
C. Diabètes monogéniques
D. Diabète de type II
Epidémiologie
Le syndrome métabolique
Génétique du diabète de type II
E. Complications à long terme du diabète
F. Obésité, diabète et cancer
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Correction du petit exercice sur les mutations de l’insuline dans les diabètes de la petite enfance, donné en UE1 lors du cours 3 « Signalisation et régulation de la glycémie » :
1) Les mutations ne sont pas réparties au hasard. D’une part, elles modifient la répartition des Cys
le long de la molécule d’insuline, donc la répartition des ponts disulfures. Or la rupture d’un
seul pont disulfure entraîne l’inactivation de l’insuline. D’autre part, les mutations à la fin du
signal peptide et au début du C-peptide empêchent le clivage correct du précurseur de l’insuline,
et donc encore une fois conduisent à la production d’une protéine anormale. L’insuline est
incapable d’assurer sa fonction de régulation de la glycémie, d’où la survenue d’un diabète
insulino-dépendant.
2) La maladie dont il est question est de transmission autosomique dominante (un seul allèle
muté). On devrait donc avoir au moins 50% d’insuline fonctionnelle malgré tout, produite par
l’allèle non muté. Pourtant ce n’est pas le cas, parce qu’on a ici affaire à une maladie dite de
surcharge : la protéine anormale ne peut pas sortir, elle reste dans les îlots et, par accumulation,
détruit ces mêmes îlots qui deviennent alors incapables de synthétiser l’insuline normale. On a
donc un diabète insulino-dépendant (cf. suite du cours).
I. Rappels sur la glycémie
Pour rappel, les valeurs normales de glycémie sont :
A jeun : comprise entre 4 et 6 mmol/l,
En post-prandial (2h) : inférieure à 8 mmol/l.
Il est essentiel de réguler cette glycémie car le glucose est la source d’énergie circulante rapidement
utilisable pour tous les tissus. En particulier, il est la seule source d’énergie pour le Système Nerveux
Central (SNC) et les globules rouges.
En cas de jeûne prolongé, le cerveau pourra toutefois utiliser une autre source d’énergie à partir des
corps cétoniques. Une hypoglycémie est délétère pour les tissus consommateurs exclusifs de glucose. Elle peut ainsi conduire à une perte de connaissance voire un coma.
Il existe un certain nombre de facteurs de régulation de la glycémie notamment des facteurs
hormonaux : insuline, glucagon et adrénaline. Plus récemment, un autre moyen de régulation de la
glycémie a été découvert et s’effectue par le système digestif.
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II. Système digestif et régulation de la glycémie
A. Les incrétines
Après un repas, on observe un pic de sécrétion d’insuline
consécutif à un apport massif en glucose. Chez un sujet normal,
pour une même quantité de glucose, la réponse insulinique suite à
une administration par voie orale est 2 à 3 fois supérieure à celle
d’une injection en intraveineux.
Cela suggère une participation du tractus gastro-intestinal à la
régulation de la glycémie.
Ce différentiel est appelé : effet incrétine.
L’effet incrétine se traduit par l’amplification de la sécrétion
d’insuline induite par les hormones sécrétées par le tractus gastro-intestinal.
Il s’agit d’hormones peptidiques d’origine intestinale qui vont participer à la diminution du taux de
glucose quelques minutes après un repas.Elles sont sécrétées / produites à partir des mêmes précurseurs que le glucagon.
L’effet incrétine est très rapide. Il s’agit d’un signal d’alerte donné par le tractus intestinal à l’organisme prévenant de l’arrivée massive de glucose dont il faudra se charger.
B. Le proglucagon et peptides dérivés
Le glucagon est synthétisé dans les cellules α des îlots de Langerhans pancréatiques, sous sa forme
immature : le proglucagon. Après maturations post-traductionnelles « tissus spécifiques », le
proglucagon donne du glucagon par des clivages protéolytiques. L’enzyme capable de faire ce
clivage est la prohormone convertase (PC).
Dans le pancréas, il s’agit de la prohormone convertase 1,
Dans l’intestin et le cerveau, l’arsenal enzymatique n’est pas le même. Il n’y a pas de
prohormone convertase 1 mais une prohormone convertase 2. Cette enzyme est également
capable de cliver le proglucagon mais pas au niveau des mêmes acides aminés. Elle ne va donc
pas produire les mêmes molécules. De ce clivage, va naitre une protéine qui n’est pas produite
par le pancréas : la GLP-1 (Glucagon Like Peptide -1). Cette protéine est responsable de la
majorité de l’effet incrétine.
La GLP-1 est un petit peptide sécrété par le cerveau et l’intestin (cellules L de l’Iléon) après un
repas. Il va être reconnu par des récepteurs à 7 domaines transmembranaires couplés à une protéine
Gαs. La liaison ligand/récepteur entraine une production d’AMP cyclique avec une activation de la
PKA.
NB :Cette protéine emprunte ainsi la même voie de signalisation que le glucagon. Pourtant elle va
avoir un effet contraire et permettre la sécrétion d’insuline. En effet, la GLP-1 a un objectif de diminution de la glycémie.
C. Le mécanisme d’action de la GLP-1
La GLP-1 exerce ses effets sur différents tissus :
Les îlots de
Langerhans
Au niveau des cellules β, GLP-1 :
Permet de potentialiser la sécrétion de l’insuline en augmentant l’effet
inhibiteur du glucose sur le canal potassique (ATP dépendant) et en
favorisant l’exocytose / sécrétion de l’insuline médiée par le calcium,
Agit comme un facteur de croissance sur les cellules β. GPL-1 augmente la
prolifération des cellules tout en inhibant leur apoptose.
Au niveau des cellules α, la GLP-1 va dans le sens d’une opposition à la
sécrétion du glucagon.
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L’estomac GLP-1 induit un signal de ralentissement de la vidange gastrique. Ce
ralentissement va entrainer un effet satiétogène.
Le cerveau
L’intestin envoie un signal nerveux au cerveau via son système entérique. Le
cerveau va alors sécréter sa propre GLP-1 qui va également jouer un rôle
satiétogène
NB : Ces tissus possèdent tous des récepteurs à GLP-1. C’est ce qui leur confère la capacité à
répondre à ce signal.
Pour résumer : je favorise la résorption du glucose par les tissus et je limite les apports car je
signale à mon organisme que j’ai assez mangé.
D. La régulation de la GLP-1
Les effets de la GLP-1 sont
importants mais extrêmement fugaces.
L’effet incrétine est transitoire car la demi-vie de la GLP-1 est faible (inférieure à 2 minutes).
En effet ce peptide est très
rapidement dégradé par la
DiPeptidyl Peptidase IV (DPP-IV)
le rendant inactif. L’objectif est
d’arrêter la signalisation après le
repas.
NB : Ce schéma résume également
le paragraphe précédent.
Chez les diabétiques de type II, l’effet incrétine est fortement diminué. Cela signifie qu’après
une prise alimentaire le sujet diabétique n’est pas capable de façon aussi importante que le sujet normal de sécréter de l’insuline pour réguler sa glycémie.
Il existe différents axes de recherches pharmacologiques pour le traitement du diabète de type II.
L’un d’eux s’intéresse à la DPP-IV. Deux possibilités sont ainsi envisagées pour restaurer l’effet incrétine :
Analogues aux incrétines résistants à l’enzyme de clivage,
Ou des inhibiteurs de DPP-IV.
III. Pathologies de la régulation de la glycémie
A. Le diabète
Généralités
Le diabète ou diabète sucré est une maladie métabolique qui se caractérise par une surproduction de
glucose par le foie et, en parallèle, une sous-utilisation du glucose par les autres organes.
On aboutit ainsi à une hyperglycémie chronique.
Différents critères, basés sur la glycémie, existent pour diagnostiquer un diabète. La glycémie est
mesurée à deux reprises à jeun. Si elle est supérieure à 7 mmol/l pour les deux tests alors il s’agit
d’un élément diagnostic en faveur d’un diabète.
En deuxième intention, il est possible de pratiquer un test de tolérance au glucose (administration du
glucose par voie orale) pour pousser l’organisme dans ses « retranchements ». Une glycémie
supérieure à 11 mmol/l indique également un diabète.
Le diabète est une maladie extrêmement fréquente. Elle se déclare généralement après 40 ans et
concerne plus particulièrement les hommes.
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Il existe 4 sous identités de diabètes avec des fréquences et des physiopathologies variables. Historiquement, on distingue :
1. Diabète secondaire - Il intervient dans le cadre d’une autre pathologie. Il peut être lié par
exemple à des effets iatrogènes (non traité dans le cours).
2. Diabète de type 1, insulino-dépendant. Il a une incidence très faible, inférieure à 1% et
représente entre 10% et 15% des diabètes. Il a une base auto-immune et se déclare pendant
l’enfance (cause immunologique).
3. Diabète de Type 2, non insulino-dépendant. Il a une incidence de 4% et représente entre 85%
et 90% des personnes atteintes du diabète. C’est une maladie métabolique dont les bases sont
une insulino-résistance avec un facteur prédisposant qui est le surpoids.
4. Diabète de type monogénique. Il s’agit d’une forme familiale du diabète qui apparait avant 25
ans. Il a une incidence entre 1% et 2%.
Les enfants diabétiques
L’analyse épidémiologique réalisée sur 370 enfants atteints de diabète montre que :
Quelques cas concernent des diabètes monogéniques (1%),
Quelques cas concernent également des diabètes de type II (étude réalisée aux Etats-Unis avec
un problème grandissant de surpoids liés aux sujets jeunes),
La majorité des cas (88% - 327 enfants sur 370) sont des diabètes de type I auto-immun.
B. Le diabète de type I
Le diabète de type I est peu fréquent avec une origine auto-immune. Il se déclare dans la petite enfance, entre 6 ans et 10 ans.
Le diabète de type I est lié à la dégradation des cellules β des îlots de Langerhans. La dégradation de ces îlots entraine une absence de sécrétion de l’insuline.
La physiopathologie
La physiopathologie du diabète de type
I est ainsi liée à l’absence d’insuline.
La survenue de ce diabète est
extrêmement brutale. Les principaux
signes d’alerte qui amènent au diagnostic sont :
Polyurie et soif permanente,
Amaigrissement,
Fatigue,
Douleurs abdominales.
Comment relier ces symptômes avec l’absence d’insuline ? L’insuline possède des propriétés
métaboliques. Elle intervient sur trois compartiments : les glucides, les lipides et les protéines.
Action sur le métabolisme des glucides
L’insuline est une hormone de mise en réserve et induit une hypoglycémie après le repas (en réponse
à une hyperglycémie). Elle limite la production de glucose par le foie et favorise sa mise en réserve
sous forme de glycogène. Elle favorise également l’entrée du glucose dans les tissus utilisateurs.
Dans le diabète de type I, il n’y a plus de sécrétion d’insuline. Ainsi le foie, quelque soit les quantités
de glucose environnantes, continue à produire du glucose et à le déverser dans la circulation. La
production de glucose n’est donc plus régulée. En parallèle, il y a une mauvaise captation du glucose
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par le foie et les tissus insulino-dépendants (muscles et tissus adipeux) pour le mettre en réserve ou
l’utiliser. La résultante est une hyperglycémie.
Hyperglycémie production inappropriée et absence de captation du glucose.
Une concentration élevée en glucose se retrouve ainsi dans le sang et dépasse le seuil de réabsorption
rénale. C’est pourquoi il y a présence de glucose dans les urines chez les enfants diabétiques. C’est la
glycosurie (en situation physiologique il n’y a pas de glucose dans les urines).
Cette sortie du glucose se fait via une diurèse osmotique. Le glucose va être éliminé avec l’eau et des
électrolytes.
On aboutit ainsi à un cercle vicieux. Les enfants urinent beaucoup, ils sont donc déshydratés et ont
besoin de boire pour compenser. Dans certains cas, la déshydratation va être telle qu’on peut assister
à un coma hyperosmolaire.
Action sur le métabolisme des acides gras
Le manque d’insuline va également avoir des répercussions sur le métabolisme des acides gras avec
une lipolyse importante. Ces acides gras vont être libérés dans la circulation et vont pouvoir servir de
substrats pour la synthèse des acides cétoniques.
La production de ces acides cétoniques peut conduire à des comas acido-cétosiques. Ce coma
constitue souvent une entrée brutale dans la maladie lorsque les autres signes précurseurs n’ont pas
été décelés.
En situation normale après un repas, le foie va être
capable de cataboliser des acides gras par β-oxydation
pour former de l’acétyl-CoA.
L’entrée dans le cycle de Krebs de l’acétyl-CoA
nécessite la présence en concentration suffisante
d’oxaloacétate pour que le cycle fonctionne
(production d’énergie et recyclage du coenzyme A).
L’oxaloacétate n’est pas consommé dans le cycle de
Krebs.
Lors d’un jeûne (arrêt de l’alimentation pendant plus
de 12h), les acides gras continuent à être dégradés dans
le foie pour fournir de l’énergie. Toutefois dans cette
situation, le pool d’oxaloacétate n’est plus suffisant
pour incorporer correctement l’acétyl-CoA dans le
cycle de Krebs. En effet, l’oxaloacétate est consommé
pour réaliser la néoglucogenèse. Il y a donc une
déviation de l’oxaloacétate vers la production de glucose dans le foie.
Le cycle de Krebs ne va pas pouvoir fonctionner
correctement et le coenzyme-A ne va pas pouvoir être
recyclé dans le foie.
Ainsi, une voie de dérivation métabolique va se mettre
en place pour l’utilisation de l’acétyl-CoA. C’est la
cétogenèse.
L’acétyl CoA formé lors de l’oxydation des acides gras n’entre dans le cycle de Krebs que si
dégradation des lipides et des glucides sont équilibrées. Il y a une interaction extrêmement
forte entre ces deux métabolismes. C’est ce qui fait dire que « les graisses ne brûlent que sur le feu des sucres » car l’oxaloacétate a pour origine le glucose (formé lors de la glycolyse).
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La cétogenèse et le devenir des corps cétoniques
La cétogenèse va permettre l’exportation des acétyl-CoA vers d’autres cellules où le cycle de Krebs
sera capable de les oxyder. Il s’agit d’une voie physiologique mise en place dans une situation de
jeûne où il y a besoin d’une néoglucogenèse importante.
Les produits de cette cétogenèse sont : l’acétoacétate, l’acétone et le 3-hydroxybutyrate. Seuls
deux d’entre eux possèdent une fonction cétone mais dans la mesure où ils sont interconvertibles, ils
ont été regroupés sous l’appellation « corps cétoniques ».
En effet, l’acétoacétate peut perdre de façon spontanée un CO2 et former de l’acétone. La
transformation de l’acétoacétate en β-hydroxybutyrate est, quant à elle, catalysée par une enzyme mitochondriale : la β-Hydroxybutyrate déshydrogénase. Elle agit avec un coenzyme, ici le NAD
+.
La biosynthèse des corps cétoniques se fait dans la mitochondrie des hépatocytes. Le substrat est
l’acétyl-CoA, produit par la dégradation des acides gras.
La première étape débute par la
réaction de 2 acétyl-CoA pour
former une molécule à 4
carbones : l’acétoacétyl-CoA.
Cette réaction est catalysée par
l’enzyme β-cétothiolase et
permet la libération d’un
coenzyme A.
L’acétoacétyl-CoA va ensuite
agréger un autre acétyl-CoA via
l’enzyme HMG-CoA
Synthétase. Cette réaction va
former une molécule à 6
carbones : le 3-Hydroxy-3-
Methyl-Glutaryl-CoA.
Enfin, l’enzyme HMG-CoA lyase libère un acétyl-CoA pour former le corps cétonique acétoacétate. Cet acétoacétate pourra ensuite donner de l’acétone et du β-Hydroxybutyrate.
NB : Le HMG-CoA est un précurseur commun avec le cholestérol. C’est également le précurseur des
isoprènes pour les modifications post-traductionnelles qui permettent d’ancrer RAS à la membrane.
Le foie produit les corps cétoniques mais il n’est pas capable de l’utiliser. Ils vont donc être utilisés
dans les tissus périphériques. On va ainsi observer la conversion périphérique des corps cétoniques.
Cette conversion débute avec
le β-Hydroxybutyrate qui va
donner de l’acétoacétate via
l’enzyme β-hydroxy-butyrate
désyhydrogénase. Cet
acétoacétate, en présence de
succinyl-CoA et de succinyl-
CoA transférase, va être
capable de reprendre un
coenzyme A pour donner de
l’acétoacétyl-CoA et du
succinate.
L’enzyme succinyl-CoA
transférase n’est pas exprimée
dans le foie. C’est la raison
pour laquelle le foie ne peut
pas utiliser les corps
cétoniques.
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L’acétoacétyl-CoA donne ensuite, via l’enzyme β-cétothiolase deux molécules d’acétyl-CoA. Elles
pourront enfin entrer dans le cycle de Krebs par l’intermédiaire de l’oxaloacétate car il n’y a pas de néoglucogenèse dans les tissus périphériques.
Pour résumer,
1- Dans le foie, les Acyl-CoA proviennent de la dégradation des acides gras libres apportés par le
sang. Ces acides gras vont être oxydés pour former de l’acétyl-CoA. Normalement, l’acétyl-
CoA rentre dans le cycle de Krebs. Mais ici, l’organisme a besoin de former du glucose via la
néoglucogenèse. L’acétyl-CoA est ainsi dérivé vers la voie de synthèse des corps cétoniques.
Ces corps cétoniques diffusent ensuite très librement dans le sang.
2- Dans le sang, il y a une transformation des corps cétoniques en acétone, molécule très volatile.
Il y a donc beaucoup de pertes / excrétions au niveau des poumons et des urines.
NB : L’acétone a une certaine odeur. Elle est responsable de la mauvaise haleine au réveil suite à
une période de jeûne.
3- Ces corps cétoniques arrivent enfin dans les tissus extra-hépatiques. Ils vont pouvoir reformer
de l’acétyl-CoA qui va entrer dans le cycle de Krebs. C’est ainsi un moyen de pourvoir en
énergie les tissus extra-hépatiques lorsqu’ils ne sont pas alimentés correctement en glucose.
Pendant les périodes de jeûne, il y a aussi une production d’acyl-CoA dans les tissus périphériques.
Ils vont passer dans le sang. Les acides gras libres vont ensuite pouvoir rejoindre le foie pour servir
de substrats pour produire les corps cétoniques.
Il s’agit d’une boucle importante à jeun. Dans cette situation, l’organisme manque de glucose.
Il faut donc subvenir aux besoins en énergie des tissus. Dans la majorité des cas, cette énergie sera
apportée par les acides gras. Mais il existe des tissus qui ne sont pas capables d’utiliser les acides
gras comme le cerveau. Le cerveau va donc capter autant que possible le glucose puis il puisera sa
source d’énergie dans les corps cétoniques.
Les mécanismes intervenant dans la régulation de la glycémie
Jusqu’à 60h, sans apport extérieur, l’organisme est capable de maintenir la glycémie. Le maintien de la glycémie est assuré par différents mécanismes hiérarchisés dans le temps.
1. Le premier qui intervient est la glycogénolyse hépatique. Le glycogène est mis à profit pour produire du glucose jusqu’à épuisement des stocks.
2. La néoglucogenèse prend ensuite le relai en présence de substrats provenant de la lipolyse et
de la fonte musculaire. (NB : il y a aussi une participation croissante de la néoglucogenèse rénale).
3. Dans le même temps, on va avoir une augmentation de la cétogenèse. Cela va permettre aux
tissus exclusivement consommateurs de glucose, tel que le cerveau, de trouver une source
d’énergie et de limiter la néoglucogenèse (car lorsqu’on produit du glucose avec des lipides on a une fonte musculaire très importante).
Dans des conditions physiologiques, la production des corps cétoniques reste modérée et régulée car
il y a une sécrétion basale d’insuline.
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La cétogenèse et le diabète de type I
Dans les diabètes de type I, il y a une
carence totale d’insuline. Le glucose est
présent en grande quantité mais il n‘est pas
utilisable par les cellules. La cétogenèse est donc considérablement amplifiée.
Au niveau des tissus adipeux, qui font
partis des tissus insulino-sensibles, la lipase
hormono-sensible ne va plus être inhibée
par l’insuline. On va ainsi avoir une
lipolyse importante. Les acides gras libres
vont passer dans la circulation et arriver au niveau du foie.
Il en résulte une augmentation de l’acétyl-
CoA au niveau du foie. En parallèle, celui-
ci continue à réaliser la néoglucogenèse car
elle n’est plus stoppée par l’insuline.
Ainsi, on aboutit à un important déséquilibre entre les métabolismes lipidique et glucidique.
Les acétyl-CoA vont donc partir vers la voie de synthèse des corps cétoniques. Ces corps cétoniques
vont passer dans la circulation et pouvoir servir de source d’énergie au cerveau. Toutefois, ces corps
cétoniques ont également pour effet de faire baisser le pH sanguin (acide). Cette baisse du PH peut conduire à un coma acido-cétosique.
Le traitement du diabète de type I : l’insuline
Le traitement du diabète de type I est très contraignant. Il consiste en une injection d’insuline
plusieurs fois par jour. Les patients doivent constamment suivre leur glycémie et adapter leur
insuline.
C. Diabètes monogéniques
(La prof a insisté sur le fait qu’elle n’allait pas insister sur cette partie du cours.)
Ces diabètes sont des maladies mendéliennes : ils viennent de la mutation d’un seul gène, qui très
souvent, contrôle la sécrétion ou la production d’insuline. On distingue historiquement :
Les MODY (Maturity Onset Diabetes in Young) : ils surviennent avant l’âge de 25 ans. Le
malade a généralement au moins une personne atteinte dans sa famille, ce qui signe l’origine
génétique de ces maladies. Les gènes qui ont été mis en évidence comme responsables codent
essentiellement soit pour des facteurs de transcription qui vont jouer sur la sécrétion d’insuline
(défaillants dans 65% des MODY, accompagnés ou pas d’une atteinte extra-pancréatique), soit
surtout pour la GK, enzyme très importante pour médier l’entrée et la séquestration du glucose
sous forme de glucose 6-phosphate dans les cellules (défaillante dans environ 22% des MODY).
Le diabète néonatal ou de la petite enfance : il est lié à un certain nombre d’anomalies. On
retrouve des anomalies qui vont jouer sur la genèse du pancréas (le développement pancréatique
ne se fait pas bien, le pancréas est trop petit voire carrément pas développé du tout), ou bien sur
des gènes importants pour la sécrétion insulinique (dans le schéma qui suit, chaque étoile
correspond à une protéine dont une mutation a été démontrée dans un diabète – ex KIR6 et
SUR, GK de manière mixte avec les MODY, etc.).
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D. Diabète de type II (à connaître +++)
La fréquence et le nombre de patients atteints par ces diabètes sont beaucoup plus importants que les
autres, c’est même un réel problème de santé publique.
Le diabète de type II est extrêmement différent du diabète de type I, à la fois par la population
touchée, ses modalités de survenue (le plus souvent asymptomatique au début, sa découverte est
fortuite, contrairement à la survenue brutale du diabète de type I), et sa physiopathologie. En effet,
cette dernière est d’origine métabolique : elle résulte d’une résistance à l’insuline.
Epidémiologie
Le diabète de type II est en énorme augmentation dans la population mondiale, et ce de manière
presque parallèle à une épidémie d’obésité (d’où le terme de « diabésité » utilisé par certains), chez
l’adulte comme chez l’enfant, dans les pays développés comme dans les pays en voie de développement.
Cette maladie associe facteurs génétiques et
environnementaux. Pendant des années, la
sélection s’est faite sur la base de la disette,
du manque alimentaire (d’où de nombreuses
hormones hyperglycémiantes : glucagon,
cortisol, etc. mais une seule hormone
hypoglycémiante : l’insuline). En moins
d’un siècle, la balance s’est complètement
renversée : on s’est retrouvé dans une
situation d’abondance alimentaire, sans que
l’organisme n’ait eu le temps de s’adapter à
ce changement, de se protéger, d’où une
certaine fragilité face à ces maladies (4% de
la population français touchée, 9% de la
population mondiale).
Le syndrome métabolique
A côté de ce diabète, est apparu un nouveau syndrome, reconnu officiellement par l’OMS en 1998 :
le syndrome métabolique ou syndrome X. Il associe un certain nombre d’anomalies métaboliques
(obésité abdominale, hypertriglycéridémie, HDL-Cholestérol bas, hyperglycémie à jeun) et, est en quelque sorte une maladie précurseur, préclinique d’autres maladies comme le diabète de type II.
En particulier l’hyperglycémie à jeun peut être définie comme un syndrome prédiabétique : elle est associée à une résistance à l’insuline qui est à la base du diabète de type II
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La résistance à l’insuline
Chez un sujet atteint de diabète de type II (ou d’un autre syndrome métabolique), on observe deux
phénomènes qui ne devraient physiologiquement pas coexister :
une élévation de la glycémie à jeun (ce qui signe une production de glucose par le foie),
des taux élevés d’insuline après une nuit de jeûne.
Or, normalement, l’insuline et l’hyperglycémie sont des inhibiteurs puissants de la production
hépatique de glucose. La seule façon d’expliquer ce paradoxe est de se dire que l’insuline ne
fonctionne pas correctement. Elle est partiellement inefficace. Elle est toujours produite, mais
n’entraîne pas les effets qu’on attendrait d’elle aux doses normales (on a une diminution de la
réponse des tissus aux doses physiologiques d’insuline). D’où une notion de résistance à l’insuline.
Sur le plan tissulaire : fois, muscles et TA
Pour rappel, le récepteur à l’insuline est un récepteur à activité tyrosine-kinase activant deux voies
aval principales, la voie de la MAPK et la voie de la PI3K-PKB/AKT, cette dernière étant celle à
l’origine des actions métaboliques de l’insuline.
Quand on a une résistance à l’insuline, ces voies de transduction du signal ne fonctionnent plus.
L’insulino-résistance s’exprime sur les trois tissus majeurs de réponse à l’insuline : le foie, le TA et
le muscle.
Au niveau du foie, la production de glucose continue même lorsque ce n’est pas nécessaire. Au
niveau des muscles, l’absorption du glucose ne se fait pas correctement. Il reste en dehors de la
cellule, et est donc totalement inutilisable. Cela se traduit par un manque énergétique, compensé par
l’organisme par une augmentation des AG libres au niveau du TA.
Mais chez les sujets obèses, la quantité et le fonctionnement du TA sont modifiés. Première
modification : l’infiltration du TA par les macrophages (cellules de l’inflammation d’origine
hématopoïétique) est anormalement élevée (on passe de 10% de macrophages dans un TA normal à
environ 40% en cas d’obésité). Cet infiltrat macrophagique génère un environnement pro-
inflammatoire par la sécrétion de signaux de l’inflammation, notamment de TNFα (cytokine pro-
inflammatoire). Deuxième modification : dérèglement de la fonction endocrine du TA.
Physiologiquement, le TA sécrète des adipokines (leptine et adiponectine). Une synthèse anormale
de ces molécules chez le sujet obèse participe à la perturbation du métabolisme de l’insuline. Enfin,
on observe également une augmentation de la concentration sanguine en acides aminés(détaillée
un petit peu plus loin).
Sur le plan moléculaire : le RT- du récepteur à l’insuline
En situation physiologique, la signalisation
de l’insuline exerce un rétrocontrôle sur sa
propre action. L’IRS est central dans cette
régulation de par les phosphorylations qu’il
peut subir soit au niveau des Tyr
(phosphorylations activatrices), soit au
niveau des Ser (inhibitrices). En effet,
l’IRS activé entraîne à son tour l’activation
de la PI3K et de la MAPK, elles-mêmes
entraînant les différentes actions de
l’insuline. En même temps, ces kinases
phosphorylent et activent des Ser-kinases,
en particulier IKKβ (cf. cours sur les
cancers : cette protéine est altérée dans
certaines leucémies) et JNK, qui vont
permettre le découplage récepteur/IRS.
PTP1β, une Tyr-phosphatase, achève ce
travail d’inhibition en enlevant les
phosphorylations activatrices sur les Tyr.
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Cet aspect est important à comprendre, parce c’est celui qui va être dysfonctionnel dans le cas d’une
insulino-dépendance. Trois mécanismes pathologiques se mettent ainsi en place chez les sujets obèses :
a) Conséquences de l’augmentation des AG libres :
L’Acyl-CoA exerce aussi un certain niveau de signalisation : il active la PKCθ capable de
phosphoryler les Ser de l’IRS, donc de l’inactiver. On a donc une transmission d’un signal anormal
qui augmente le découplage récepteur/IRS, et donc empêche le signal de l’insuline d’être transduit
dans le TA. C’est un cercle vicieux, car l’insuline devenant non fonctionnelle aux doses normales, le
TA comprend qu’il faut libérer encore plus d’AG, donc le signal insuline passe encore moins bien, et ainsi de suite.
b) Conséquence de l’environnement pro-inflammatoire :
Lorsque le TNFα sécrété par les macrophages se fixe sur son récepteur, il entraîne l’activation des
kinases inhibitrices de l’IRS : IKKβ et JNK. A nouveau, on se retrouve avec un RT- de l’insuline en
absence de signal insuline. Pour faire fonctionner le circuit, on a donc besoin de doses d’insuline supérieures aux doses physiologiques.
c) Conséquences de l’augmentation des AA libres :
Les sujets obèses possèdent un pool
augmenté d’AA qui sont alors libérés en
plus grande quantité dans la circulation
sanguine. Les AA ramifiés en particulier ont
un effet sur une molécule normalement
activée en réponse à la signalisation insuline
en aval de la PKB/AKT et importante dans
la production protéique : mTOR.
En effet, une arrivée massive d’AA fait savoir à la cellule qu’elle peut les utiliser pour produire des
protéines de manière significative. Problème : l’activation de mTOR est comprise par la cellule
comme provenant du signal insuline. La cellule interprète l’activation de mTOR comme une hypersignalisation de l’insuline, et va donc mettre en place son RT-.
Encore une fois, quand l’insuline arrive, son RT- est déjà activé, il faut donc des doses plus élevées
pour qu’elle fasse effet.
La physiopathologie du diabète de type II
On part d’une tolérance au glucose
normale. Au bout d’un certain temps, en
présence de facteurs de l’obésité par
exemple, la sensibilité à l’insuline
commence à diminuer. Cette résistance à
l’insuline se traduit par les mécanismes
décrits plus hauts.
Lorsqu’on injecte du glucose, autrement dit
lorsqu’on prend un repas, la réponse par la
glycémie post-prandiale augmente, car les
doses d’insuline physiologiques sécrétées
ne pas capables de « faire leur travail » de
régulation de la glycémie.
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Face à cette hyperglycémie, les cellules β des îlots de Langerhans pancréatiques, tout à fait normales
(contrairement au cas du diabète de type I), compensent en sécrétant de l’insuline.
Cela explique aussi que les sujets présentent des taux d’insuline élevés alors qu’ils sont à jeun.
L’insuline est présente, elle fonctionne pendant un certain temps, un temps que l’on qualifiera de
« boîte noire » pendant lequel la personne est simplement atteinte du syndrome métabolique qu’est
l’hypersécrétion d’insuline.
Dans le diabète de type II, l’îlot est « en
détresse », il arrive à un point, souvent après
plusieurs années, où il ne réussit plus à
compenser, d’où une décompensation
diabétique.
La résistance à l’insuline n’est pas une
insuffisance en insuline mais une mauvaise
réponse à une insuline fonctionnelle. Lorsque
les cellules pancréatiques se retrouvent dans un
état « d’épuisement », on entre dans un
phénomène cliniquement parlant : le diabète de
type II.
Le diabète de type II se définit donc à la fois par
une résistance à l’insuline, ET par l’incapacité
des cellules β à compenser cette résistance.
Génétique du diabète de type II
Il est clair que l’obésité est un facteur causal du diabète de type II au niveau épidémiologique.
Pourtant, au niveau individuel, tous les obèses ne développent pas de diabète de type II. Et tous les
diabétiques ne sont pas obèses non plus. Car en réalité, la maladie est au carrefour de
l’environnement (conduites comportementales : alimentation, sédentarité…) et de la génétique
(réponse de l’individu à son environnement).
Dans le cas du diabète de type II, on se doute depuis longtemps de cette composante génétique de par
l’observation non pas d’une transmission mendélienne (des parents diabétiques ne donneront pas
forcément naissance à un enfant diabétique), mais d’agrégats familiaux. C’est une maladie
polygénique, c’est-à-dire qui dépend de nombreux facteurs à l’origine de réponses moins adaptées
que d’autres à un environnement donné. C’est ce qu’on appelle la susceptibilité familiale.
Cette susceptibilité est étudiée par études pangénomiques ou GWAS. Il s’agit en fait d’une SNP-
array (cf. UE1) mais à l’échelle du génome entier et d’une population importante. On compare ainsi
le génome de deux populations homogènes en tout point (âge…), mis à part que l’une est constituée
de diabétiques, et l’autre de sujets qui ne déclarent pas la maladie (sujets contrôles). Par
biostatistiques, on confronte la fréquence allélique des SNP entre ces deux groupes.
Les variants trouvés dans le diabète de type II correspondent aux gènes de codage de la sécrétion
d’insuline par les cellules β du pancréas. Notamment par exemple KCNJ11 qui code pour KIR6
(unité-canal importante pour la sécrétion de l’insuline). Certaines mutations soit de KIR6 soit de
SUR donnent des diabètes néonataux. Mais ici les GWAS ont permis de mettre en évidence des
polymorphismes, tout à fait compatibles avec une vie sans diabète, mais qui donnent une
susceptibilité au diabète de type II car la réponse à l’insuline se fait, mais un tout petit peu moins
bien (disons à 95% au lieu de 100%). Dans des conditions physiologiques, on n’a aucune traduction
clinique. Mais si on pousse l’îlot à sécréter de l’insuline, ceux à 95% s’épuiseront plus vite. D’autant
plus si on a un autre polymorphisme associé, comme un variant pour la GK. On a donc des fragilités
sur les circuits métaboliques de sécrétion pancréatique d’insuline, et donc un risque plus élevé de
développer un diabète de type II chez certaines personnes par rapport à d’autres.
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E. Complications à long terme du diabète
Le diabète est une maladie grave par ses complications :
Rétinopathies => cécité ++
Néphropathies => insuffisance rénale
Neuropathies
Athérome => nécroses et amputations
Nécessité d’un suivi dans le soin pour éviter que le diabète ne s’aggrave.
F. Obésité, diabète et cancer
Il a été mis en évidence des associations entre obésité, diabète de type II et risque de
développer certains cancers, sans forcément de liens de causalité mais des facteurs de risque commun (dérèglement de la balance énergétique, TA inflammatoire etc.).
On distingue quand même un
facteur de causalité entre diabète de type
II et cancer au niveau de deux
récepteurs : le récepteur à l’insuline et
l’IGFR (médiateur de la croissance de
beaucoup de tissus). Ces deux
récepteurs se ressemblent tellement
qu’il y a possibilité d’obtenir des
liaisons croisées. A doses normales,
chaque récepteur agit individuellement.
Mais en situation pathologique d’hyper-
insulinémie compensatoire, l’IGFR va
aussi être activé par l’insuline bien que
son affinité soit faible.
On obtient donc une augmentation des effets mitogènes de l’insuline, qui, associée à une hyper-
expression d’IGFR dans beaucoup de cancers, favorise la prolifération cellulaire, et donc est soit un
facteur favorisant de l’apparition d’un cancer, soit un facteur de mauvais pronostic si le cancer est
déjà installé.
Bien connaître signalisation, régulation, et résistance à l’insuline !!!
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