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Cours PCEM2 – Année 2005 - 2006RADIOBIOLOGIE
NB : les diapositives de ce fichier ne concernent qu’une partie du cours fait en amphithéâtre, ce dernier constituant la référence
Pr P. OLIVIER, Médecine Nucléaire
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GRANDEURS DOSIMETRIQUES
Notion de DOSE ABSORBEE (Gy)Notion de DOSE EQUIVALENTE (Sv)[EFFICACITE BIOLOGIQUE RELATIVE]Notion de DOSE EFFICACE (Sv)Notion de DEBIT DE DOSE
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Dose absorbée = D – Unité le Gray (Gy)1 Gy = 1J/kgDose délivrée localement en RTH pour T. maligne :
qques dizaines de GysDose mortelle 50% des cas après irradiation CE avec
gamma = 4-5 Gys
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Probabilité apparition tardifs dépend de :- Dose absorbée- Qualité de l’irradiation- Radiosensibilité organe ou tissu
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Facteur de pondération Wr introduit en 1990(remplace F. de qualité (Q) utilisé pour définir sievertWr traduit efficacité à donner complication tardive chez
l’homme
Facteur de pondération lié à la nature du rayonnement
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Ht (Sv) = Wr x Dtr (Gy)Dtr = dose moy du rayonnement r à tissu t
Organe exposé à dose absorbée de 1 Gy de rayons γDose équivalente = de 1 Sv
Organe exposé à dose absorbée de 1 Gy de particules αDose équivalente = de 20 Sv
Dose équivalente (Ht) Unité le Sievert
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Ht (Sv) = Wr x Dtr (Gy)Dtr = dose moy du rayonnement r à tissu tSi plusieurs rayonnements :
Ht = Σ Wt x Dtr
Dose équivalente (Ht) Unité le Sievert
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Electrons, muons, photons (ttes énergies) 1Neutrons Energie < 10 kV 5Neutrons Energie - 10 kV < E < 100 keV 10Neutrons Energie - 100 keV < E < 2 MeV 20Neutrons Energie – 2 MeV < E < 20 MeV 10Neutrons Energie > 20 Mev 5Rayons α, noyaux lourds, fragments fission 20
Facteur de pondération lié à la nature du rayonnement
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Rayonnement produisent des lésions avec efficacité plus ou moins grande
10 Gy irradiation externe par Rx (Wr = 1) => 10 SvRisque équivalent à celui délivré par 0.5 Gy Ra 226 (particules α , Wr = 20)
Efficacité biologique relative
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Probabilité apparition cancer plus grande pour organes radio-sensibles comme poumon, sein , thyroïde que pour tissus peu radio-sensibles comme peau ou foieSévérité effet dépend pronostic de la tumeur => Facteur de pondération tissulaire Wt tient compte de ces différents éléments
Facteur de pondération tissulaire
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Facteur de pondération tissulaire
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Dose efficace = somme doses équivalentes délivrées à chaque organe ou tissu, pondérées du facteur Wt
E (Sv) = Σ Wt x Ht (Sv)
Dose efficace (Ht) Unité le Sievert
t
ATTENTION : dose efficace et dose équivalente ont même unité
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Dose absorbées par chaque tissu, exprimée en Gys- pondérée une première fois par facteur Wr (qualité
radiation)- pondérée une deuxième fois par Wt (vulnérabilité tissu
irradié)=> Somme pour tous les tissus => Dose efficace
Dose efficace – en pratique
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Dose équivalente de 1 Sv (ex 1 Gy de rayonnement γ)Poumon 1 Sv x 0.12 = 0.12 SvThyroïde 1 Sv x 0.05 = 0.05 SvCE 1 Sv x 1 = 1 Sv
En fait Wt varie avec dose absorbée => Facteurs Wt valables pour doses de 0.5 à qques Gys et rayonnement de faible TLE
Dose efficace (Ht) Unité le Sievert
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Débit de doseConstitue facteur important dans le déterminisme des
complications tardivesEn pratique, facteurs de pondération définis pour débits
de dose élevés
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EFFETS MOLECULAIRES DES RADIATIONS
Mécanismes d’action DIRECT et INDIRECTRadiolyse de l’eauRadicaux libresInfluence du TLE et de l’oxygène
Action des radiations ionisantes sur ACIDES NUCLEIQUES
• Types de lésions identifiées• Mécanismes de réparation des lésions de l’ADN• Efficacité des systèmes de réparation• Conséquences irradiation sur acides nucléiques
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– Mécanisme d’altération de type direct
Molécule ds état ionisé ou excitéRetour à l’état fondamental
soit par émission de photons => M* => M + hυsoit par rupture lésion covalente
M* = (R1-R2)* => R1. + R2. avec chacun un e- célibataireR1. + M’ => M-R
Effets moléculaires des radiationsIonisations (et excitations)
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Mécanisme d’altération de type indirect= par action des radicaux libres issus de la radiolyse de l’eau
[action direct des rayonnements sur les molécules d’eau]70% d’eau ds matière vivante => effets rayonnements essentiellement indirects.
H2O => HO. + H.Radicaux libres sont fugaces mais très réactifs
• soit oxydants : HO• • soit réducteurs : H•
Effets moléculaires des radiationsIonisations (et excitations)
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1) Recombinaison en composés inertes(HO• + H• H2O et H• + H• H2)
2) Diffusion et altérations moléculaires(oxydations,rupture de doubles liaisons)
3) Ces radicaux peuvent donner naissance à radical H2O2 • ou peroxydes R-O-O-H •Oxydants très puissants à vie longue dont l’effet peut se poursuivre après fin de l’irradiation
A l’issue de la radiolyse de l’eau
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TLE élevé (particules α, protons, neutrons)Radicaux OH. proches les uns des autre => probabilité de recombinaison élevéeHO• + HO• H2O2 . = peroxyde d’hydrogène ou eau oxygénée => effets importants
TLE faible (photons, électrons)=> probabilité de rencontre de deux radicaux OH. faibleFormation H2O2 faible mais si 02, formation de peroxydes => rôle +++ de l’oxygénation tissulaire
Influence du TLE et de l’oxygène
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Lésions ADN secondaires aux R.I.
![Page 22: Cours PCEM2 – Année 2005 - 2006 RADIOBIOLOGIEcours2mn.o.c.f.unblog.fr/files/2013/01/p2_0506_radiobiologie.pdf · ¾Probabilité apparition cancer plus grande pour organes radio-sensibles](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062914/5e641d23e2b4ec2bd777a31e/html5/thumbnails/22.jpg)
Evènements physiques initiaux Nbre lésions par Gy et par noyau
Ionisation mol. H20 20.000
Excitation mol. H20 60.000
Ionisation ADN 2000
Excitation ADN 2000
Lésions primaires de l’ADNCassure simple brin 500-1.000
Cassure double brin 40
Lésions des bases 800-2.000
Lésions des sucres 800-1.600
Pontage ADN-ADN 30
Pontage ADN-protéines 150
Total = 3000
Lésions ADN secondaires aux R.I.
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Exemple d’une lésion de l’ADN :
Attaque d’une base azotée par radical hydroxyl OH.
Modification des capacités de liaisonDistorsion molécule ADN
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Adenine
Guanine
Thymine
Cytosine
> >
Sensibilité relatives des différentes bases aux rayonnements ionisants
![Page 25: Cours PCEM2 – Année 2005 - 2006 RADIOBIOLOGIEcours2mn.o.c.f.unblog.fr/files/2013/01/p2_0506_radiobiologie.pdf · ¾Probabilité apparition cancer plus grande pour organes radio-sensibles](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062914/5e641d23e2b4ec2bd777a31e/html5/thumbnails/25.jpg)
Lésions naturelles
![Page 26: Cours PCEM2 – Année 2005 - 2006 RADIOBIOLOGIEcours2mn.o.c.f.unblog.fr/files/2013/01/p2_0506_radiobiologie.pdf · ¾Probabilité apparition cancer plus grande pour organes radio-sensibles](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062914/5e641d23e2b4ec2bd777a31e/html5/thumbnails/26.jpg)
Lésions naturelles
NB : La nature des lésions spontanées n’est pas différente de celle des lésions secondaires aux rayonnements ionisants
![Page 27: Cours PCEM2 – Année 2005 - 2006 RADIOBIOLOGIEcours2mn.o.c.f.unblog.fr/files/2013/01/p2_0506_radiobiologie.pdf · ¾Probabilité apparition cancer plus grande pour organes radio-sensibles](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062914/5e641d23e2b4ec2bd777a31e/html5/thumbnails/27.jpg)
Rayonnement Lésions primaires de l’ADN
Lésions naturelles
Réparation
+
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1) Rupture chaîne avec altération des structures adjacentes
Réparation de durée 3 à 6 HHydrolyse bords de la brèche par exonucléasesSynthèse segment ADN manquant par ADN
polymérase (segments ADN complémentaire sert de matrice)
[non réparable si ruptures des deux brins]=> fermeture chaîne par ligases
Processus réparation ADN
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2) Ruptures simples sans altération structures adjacentes => Réparation par ligases
3) Altération de bases sans ruptures chaîneRéparation par endonucléases qui reconnaît altération
et coupe chaîne à ce niveau puis idem rupture chaîne avec altération des structures adjacentes
Processus réparation ADN
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Conséquences des effets des radiations ionisantes sur les acides nucléiques :
– mort cellulaire par défaut de fonctionnement (perturbation des synthèses protéiques)
– incapacité de reproduction : mort différée(chapitre traité plus tard )
– mutations géniques
– intercalation d'un agent cancérigène ou d'un antimitotique (quand il existe)
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Lésions résiduelles
Efficacité des systèmes de réparationImportance quantitative réparation dépend de l’équipement
enzymatique des cellulesEn Gal réparations ne dépasse pas 90% altérations =>
petite fraction pas ou mal réparée
Lésions primaires
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Lésions résiduellesAbsence d’expression
biologique
APOPTOSEAnomalies
héréditaires
Cancer
Cellules germinales
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Mort cellulaire par apoptoseCancerAnomalies héréditaires
Conséquences redoutées des irradiations :
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CONSEQUENCES CELLULAIRES IRRADIATION
Cellules qui se divisent / qui ne se divisent pasConcept d’APOPTOSEMort cellulaire par APOPTOSE radio induite Différents types de courbes de survie cellulaire
Courbes exponentiellesCourbes sigmoïdes
Influence du TLE du rayonnementInfluence du fractionnementInfluence du débit de dose
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A - Cellules différenciées qui ne se divisent pasRI => perte fonctions spécifiques[nécessite doses plusieurs centaines de Gys]
Con
séqu
ence
s ce
llula
ires
d’un
e irr
adia
tion
![Page 36: Cours PCEM2 – Année 2005 - 2006 RADIOBIOLOGIEcours2mn.o.c.f.unblog.fr/files/2013/01/p2_0506_radiobiologie.pdf · ¾Probabilité apparition cancer plus grande pour organes radio-sensibles](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062914/5e641d23e2b4ec2bd777a31e/html5/thumbnails/36.jpg)
B - Cellules qui se divisent :
1) Retards de mitose [qques Centigrays]Blocage passage phase G1 - phase S Accumulation protéine p53 => permet réparation éventuelle ADN avant réplication (phase S)
2) Mort cellulaire [qques Grays]Mort lors de la mitose (rarement)Mort lors d’une mitose ultérieure = mort différée
Con
séqu
ence
s ce
llula
ires
d’un
e irr
adia
tion
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Mort différée s’explique par altération de l’ADN qui conduisent à l’ impossibilité de synthétiser une ou plusieurs enzymes indispensables à la survie cellulaire de la cellule irradiée et/ou de ses cellules filles
![Page 38: Cours PCEM2 – Année 2005 - 2006 RADIOBIOLOGIEcours2mn.o.c.f.unblog.fr/files/2013/01/p2_0506_radiobiologie.pdf · ¾Probabilité apparition cancer plus grande pour organes radio-sensibles](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062914/5e641d23e2b4ec2bd777a31e/html5/thumbnails/38.jpg)
B - Cellules qui se divisent : (suite)
3) Altération systèmes régulation du cycle cellulaire=> à l’origine cancers radio induits
Con
séqu
ence
s ce
llula
ires
d’un
e irr
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Phénomène naturel, programméDurée de vie variable en fonction variété cellulaireAdéquation cellules nouvellement formées / cellules disparaissant
Concept d’apoptose
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Suppression de l’apoptose Cellule immortalisée => cancer
Précipitation de l’apoptoseMort cellulaire prématurée
Concept d’apoptose
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Courbes de survie cellulaire
Courbes permettant d’apprécier les effets d’une irradiation et les modifications des conditions de cette irradiation
Courbe de survie = expression de la proportion S de cellules survivantes en fonction de la dose absorbée D
La proportion de cellules survivantes à une irradiation (taux de survie S) diminue lorsque la dose augmente
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Principaux types de courbes :
– Exponentielles– Avec épaulement– Mixtes
Courbes expérimentales sur cellules en culture Modélisation
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Rayons X ou γ à faible TLEOrganismes monocellulairesCellules à prolifération rapide comme cellules souches hématopoïétiques
Rayonnements de TLE élevéGrande variété de cellules de mammifères
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Courbes de survie exponentielles
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Courbes de survie exponentielles
N = N0 e-αD
S = N/N0
S = e-αD
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Dose létale moyenne :
D0 = 1/αS = e-D/D0
D0 = dose létale moyenne ou D37
Si D = D0 => S = e-D/D0 = e-1
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Dose létale moyenne :
Valeur de D0 d’autant plus faible que cellules plus radiosensibles
D0 = 1 Gy pour cellules souches de la moelle osseuseD0 = 100 Gy pour la plupart des bactériesD0 = 1000 Gy pour les virus
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Dose létale 50 ou DL50
Dose tuant 50% d’une population cellulaireDL50 est liée à D0 par DL50 = D0 x Ln 2
Si DL50 = 30 Gy 30 Gy => survie 50% cellules60Gy => survie 25% cellules90 Gy => survie 12.5% cellules
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Interprétation des courbes exponentielles
Forme exponentielle de la courbe conforme au fait que l’effet létal obéit à la loi tout ou rien (une cellule est ou non tuée)
Ces courbes sont compatibles avec l’hypothèse où existerait dans la cellules une structure radio sensible unique appelée « cible » dont la destruction entraîne la mort cellulaire (cible dite létale d’emblée)
dN = -α N dD
Rq : Plus la cible est petite, plus la dose nécessaire pour l’atteindre est importante (concordance entre DL50 et taille des virus en ME )
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1ère partie curviligne2° partie rectiligne
Courbes de survie sigmoïdes ou avec épaulement
S = e-(αD+βD2)
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Terme αD = composante linéaireTerme βD2 = composante quadratique
(effet proportionnel au carré de la dose si mort de la cellule résulte de 2 lésions distinctes)
αD prépondérant pour dose faible (probabilité d’addition des lésions est faible)
βD2 prépondérant pour dose élevé(probabilité de lésion d’emblée irréversible plus faible C
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S = e-(αD+βD2)
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Interprétation des courbes avec épaulement
Lorsque la dose est faible, totalité ou plupart des lésions primaires de l’ADN peuvent être réparées par enzymes naturellement présents => épaulement initial
Lorsque la dose augmente, potentiel enzymatique est dépassé, effet apparaît, puis sa proba croît avec la dose.
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TLE faible
Dépôt d’énergie le long de la trajectoire des particules est peu dense => atteintes des cibles = évènements indépendants Courbes de survie sigmoïdes
TLE élevé
Quand une cible est touchée => autres cibles à proximitétouchées également pcq densité dépôt d’énergie est élevée => loi du tout ou rien - idem cible létale d’emblée
Courbes de survie exponentielles
Influence du TLE du rayonnement
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Influence du TLE du rayonnement
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La radiosensibilité varie en fonction de la phase du cycle cellulaire
Les cellules hors cycle, en G0, sont peu radiosensibles car les enzymes non utilisées à la duplication sont entièrement disponibles pour la réparation
Les courbes de survie traduisent, pour une population de cellules données, une radiosensibilité moyenne pondérée par la durée relative de chaque phase du cycle.
Influence du cycle cellulaire
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Influence du cycle cellulaire
Irradiation populations cellulaires synchronisées => toutes les cellules à un moment donnée sont dans la même phase du cycle
- plus radiosensible M et G2- moins radiosensible S et G1
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Influence du fractionnement
Dose D
même dose Dadministrée en 2 fois
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Influence du fractionnement
5 Gy
Dose D
même dose Dadministrée en 2 fois
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Début siècle :Irradiation en 1 séance => résultats médiocres
Actuellement :- Fractionnement de la dose (20 – 30 séances)- Etalement dans le temps (4 – 6 sem)
permettent1)d’augmenter l’effet sur la tumeur2) sans dépasser la tolérance des tissus sains
Influence du fractionnement
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FRACTIONNEMENT
- Permet la réparation d’une partie des lésions produites à chaque séance (cibles sub létales)
- Protège relativement les cellules pouvant tolérer une accumulation importante de ces lésions non directement létales et pouvant les réparer efficacement
Influence du fractionnement
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ETALEMENT
- Permet aux cellules survivantes de se multiplier- Favorise les tissus dont la prolifération est plus
rapide => repopulation
- Irradiations thérapeutiques généralement menées à 5 x 2 Gy par semaine jusqu’à des doses totales variant
selon les tumeurs (habituellement 50-70 Gy)
Influence du fractionnement
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Influence du type cellulaire
Cellules hépatiques D0 = 2.5 GyCellules thyroïdiennes D0 = 2 GyCellules mammaires D0 = 1.3 GyMoelle osseuse D0 = 0.8 Gy
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Cellules les plus radiosensibles :- Cellules souches hématopoïétiques- Cellules souches germinales
Influence du type cellulaire
![Page 63: Cours PCEM2 – Année 2005 - 2006 RADIOBIOLOGIEcours2mn.o.c.f.unblog.fr/files/2013/01/p2_0506_radiobiologie.pdf · ¾Probabilité apparition cancer plus grande pour organes radio-sensibles](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062914/5e641d23e2b4ec2bd777a31e/html5/thumbnails/63.jpg)
Facteur de pondération des rayonnements
Notion de « dose équivalente »Rayonnement de référence X ou γ
- TLE dans l’eau de 3 kev/mm- Débit de dose 0.1 Gy / min
Pour un même effet :DR => pour rayonnement de référence RDA pour rayonnement AEBRA = DR/DA
Influence de la nature du rayonnement
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Oxygène = puissant radiosensibilisateur = augmente l’effet des radiations ionisantes si présent au moment de l’irradiation
Oxygène contribue à fixer des lésion réparables autrement
=> OER [oyygen enhancement ratio]Effet oxygène = obstacle à la radiothérapieparce que cellules anoxiques moins radiosensibles
Evaluation de l’hypoxie
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OER [oyygen enhancement ratio]
OER = dose en anoxie /dose en bonnes conditions d’oxygénation
TLE élevés : OER = 1 TLE faibles : OER = 2.5 à 3
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Conséquences de l’irradiation sur l’organisme= RADIOPATHOLOGIE HUMAINE
EFFETS DETERMINISTES EFFETS STOCHASTIQUES
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Effets déterministes ou non aléatoires
- Toujours observés au dessus d’un seuil de dose D100- Jamais observés en dessous seuil D0- Gravité proportionnelle à dose reçue- Effets précoces
EFFETS TISSULAIRES
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Effets déterministes
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Effets aléatoires ou stochastiques
- N’apparaissent que chez certains individus- Apparaissent au hasard- Notion controversée d’existence d’un seuil- Probabilité de survenue augmente avec la dose- Effets possibles pour doses très faibles- Peuvent être très tardifs (pls années)- Gravité est indépendante de la dose reçue
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Effets stochastiques
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Effets aléatoires ou stochastiques
Il s’agit des cancers radio induits et des effets héréditaires dont la gravité est indépendante de la dose reçue
![Page 72: Cours PCEM2 – Année 2005 - 2006 RADIOBIOLOGIEcours2mn.o.c.f.unblog.fr/files/2013/01/p2_0506_radiobiologie.pdf · ¾Probabilité apparition cancer plus grande pour organes radio-sensibles](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062914/5e641d23e2b4ec2bd777a31e/html5/thumbnails/72.jpg)
Phénomènes tissulaires déterministes
Effets RI sur un tissu dépendent de :
Radiosensibilité des cellulesCinétique différents compartiments cellulaires Phénomènes de réparation
Gde hétérogénéité sensibilité à rayonnements ionisants
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Compartiments cellulaires des tissus
Il existe 2 compartiments cellulairesCompartiment de prolifération= cellules souches qui se divisent pour donner autres
cellules souches ou cellules différenciées Notion de «coefficient de prolifération» : proportion
cellules souches engagées dans le cycle mitotiqueCompartiment fonctionnel= cellules différenciéesNB : La prolifération de cellules souches compense disparition des cellules différenciées
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Mécanismes de réparation tissulairejusqu’à 50% durée cycle mitotique cellules souchescoefficient de prolifération sauf pour tissus comme muqueuse intestinale où coeff ~100
Ces mécanismes + mécanismes réparation moléculaire expliquent la moindre radiosensibilité des tissus - aux doses fractionnées - aux faibles débit de dose
Rq : mécanismes de réparation tissulaires moins importants pour tissus tumoraux que pour tissus sains.
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CIRCONSTANCES DES IRRADIATIONS
Irradiations accidentellesHabituellement fortes doses, globales, à haut débit
RadiothérapieIrradiations localiséesDoses délivrées en plusieurs semaines[doses dangereuses plus élevées qu’en irradiation aiguë]
Irradiations professionnellesGlobales, faible débits de dose, très fractionnéesRisque cancer radio induitRisques tissulaires précoces si irradiation doigts par ex
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Tissus hématopoïétiquesLeucopénie pour dose > 0.25 Gy
Si 2-4 Gy => aplasie prédominant sur GB et Plnombre leucocytes et plaquettes maxi à 15 j (reflet
de la durée de vie des éléments très précoce des lymphocytes parce que plus
radiosensiblesHématies peu touchées parce que durée de vie longue
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Tube digestifRadiosensibilité maximale pour duodénum et grêleSi dose aigüe > 5 Sv => 100% cellules souches détruites- Pour doses administrées sur plusieurs semaines, il ne
faut pas dépasser 30 Sv pour le grêle, 50 Sv pour colon
Irradiation localisée
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Encéphale et tronc cérébral- Irradiation aiguë > 12 Sv => mort en qques heures par œdème cérébral- Si irradiation fractionnée + traitement anti-œdémateux, => on peut atteindre 50 Sv
Irradiation localisée
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Gonades0.3 à 6 Gy => azoospermie transitoire (définitive pour
doses supérieures)Cellules de Leydig préservées => préservation
caractères sexuels secondaires12 à 15 Gy => arrêt ovulation + interruption fonctions
endocrines de l’ovaire
Irradiation localisée
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Peau
Dose < 1 gy - pas de lésion mais fragilisation vis-à-vis irradiations ultérieures
Dose > 5 Gy - érythème durant quelques joursDose > 10 Gy - brûlures dépendant de la dose =>
évolution vers réparation ou complications (radionécrose, ulcérations, infections)
Irradiation localisée
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Œil
Cristallin = partie la plus radiosensibleRisque cataracte au-delà de 10 Gy(peut apparaître plusieurs années après irradiation)
Irradiation localisée
![Page 82: Cours PCEM2 – Année 2005 - 2006 RADIOBIOLOGIEcours2mn.o.c.f.unblog.fr/files/2013/01/p2_0506_radiobiologie.pdf · ¾Probabilité apparition cancer plus grande pour organes radio-sensibles](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062914/5e641d23e2b4ec2bd777a31e/html5/thumbnails/82.jpg)
PoumonsPoumons radiques pour doses de 25 Gy apparaissant en
quelques mois => insuffisance respiratoire si bilatéral
ReinsSi > 30 Gy => radio néphrite Risque HTA et insuffisance rénale si bilatéral
Irradiation localisée
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Moelle épinière et tissus nerveux periphériquesMyélite radio induite avec latence de 10 à 20 mois pour doses > 40 Gy
FoieHépatite radio induite pour doses > 4 Gy
Irradiation localisée
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ThyroïdeDose de 200 Gy (Iode 131) => Hypothyroïdie dans les 5
ans dans 50% des cas [utilisation à titre thérapeutique]
CœurPéricardite, myocardite
OsOstéoradionécroseArrêt de la croissance si irradiation cartilages de croissance
Irradiation localisée
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Irradiation Globale et homogène
Dose > 100 GyMort en quelques heures du fait œdème cérébralDose > 10 GyManifestations neuro. – mort après qques jours – 2 semComplications hématologiques, pulmonaires et digestivesDose de 10 GyComplications hématologiques, pulmonaires et digestivesMort pour dose > 6 Gy en l’absence antibiotiques,
transfusions ± greffe de moelle
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Dose de 4 à 5 GyMort dans 50% des cas en l’absence de traitement du fait
de la destruction des cellules sanguinesDose de 2 à 4 GyBaisse leucocytes et plaquettesHospitalisation nécessaire pour transfusionDose < 2 GySurveillance étroite nécessaire (NFs)
Irradiation Globale et homogène
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Cancérogénèse radio induite
Homéostasie cellulaire = mitoses compartiments de prolifération compensent mort des cellules
Mort programmée (apoptose) des cellules à remplacer
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Déclencheurs d’étapes du cycle :
Cyclines = protéines formées et dégradées au cours du cycle cellulaire - [c] varie au cours cycle cellulaire.
Cyclines activées par kinases (complexes cyclines-kinases) :Passage G1 => S [G1 : vérification de l’intégrité de l’ADN
avant phase synthèse]Passage G2 => M [G2 : vérification de l’intégrité des
chromosomes avant mitose]
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Proto oncogènes activés en oncogènes augmentent le rythme de division cellulaire et peuvent être à l’origine de cancers
Anti-oncogènes ou gènes suppresseurs de tumeurs ont pour rôle de freiner le cycle cellulaire
Exemple important = gène p53 responsable d’une mutation dans 50% des cas de cancers
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Gène p53
Protéine p21 se complexant aux complexes CDKentraînant une inhibition de l’activité enzymatique
Blocage G1 => S pour favoriser la réparation de l’ADN
Si pas de réparation complète=> Apoptose
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Influence des rayonnementssur le contrôle du cycle cellulaire
APOPTOSE stimule la sécrétion de facteurs de croissance et de cytokines
Entrée en cycle des cellulesSaturation des mécanismes de réparation
Activation du gène p53 Meilleure réparation des lésions
Mutation du gène p53 Pas de réparation
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Initiation tumorale PromotionProgression
Mécanismes de la cancérogénèse
![Page 93: Cours PCEM2 – Année 2005 - 2006 RADIOBIOLOGIEcours2mn.o.c.f.unblog.fr/files/2013/01/p2_0506_radiobiologie.pdf · ¾Probabilité apparition cancer plus grande pour organes radio-sensibles](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062914/5e641d23e2b4ec2bd777a31e/html5/thumbnails/93.jpg)
Initiation tumorale :
Lésion primaire de l’ADN, non réparée (réparation fautive) => apparition d’une mutation génique stable)
ImmortalisationPotentiel pour le développement d’un clone cellulaire prénéoplasique
Gènes les plus impliqués : Proto-oncogènes Gènes suppresseurs de tumeurs
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Promotion :
- Prolifération clonale des cellules initiées prénéoplasiques
Agents promoteurs :HormonesInflammation chroniqueFacteurs de croissance
++Influence déterminante des facteurs de régulation du cycle cellulaire
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Exemples
Cancer bronchiqueTabac = agent initiateur et promoteurCancer du colPapilloma virus = agent initiateurInflammation chronique = agent promoteur
![Page 96: Cours PCEM2 – Année 2005 - 2006 RADIOBIOLOGIEcours2mn.o.c.f.unblog.fr/files/2013/01/p2_0506_radiobiologie.pdf · ¾Probabilité apparition cancer plus grande pour organes radio-sensibles](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062914/5e641d23e2b4ec2bd777a31e/html5/thumbnails/96.jpg)
Conversion :
Accumulation de nouvelles mutations géniquesLésion prénéoplasique => lésion cancéreuse
La plus fréquente de ces mutations = gène p53
![Page 97: Cours PCEM2 – Année 2005 - 2006 RADIOBIOLOGIEcours2mn.o.c.f.unblog.fr/files/2013/01/p2_0506_radiobiologie.pdf · ¾Probabilité apparition cancer plus grande pour organes radio-sensibles](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062914/5e641d23e2b4ec2bd777a31e/html5/thumbnails/97.jpg)
Acquisition de l’indépendance de croissanceAcquisition de la capacité de donner des métastasesSécrétion protéases, néoangiogénèse, diminution apoptose, etc
Une fois constituée, une tumeur ayant tous les signes histologiques d’une tumeur maligne peut rester quiescente (tumeur in situ)
Progression
![Page 98: Cours PCEM2 – Année 2005 - 2006 RADIOBIOLOGIEcours2mn.o.c.f.unblog.fr/files/2013/01/p2_0506_radiobiologie.pdf · ¾Probabilité apparition cancer plus grande pour organes radio-sensibles](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062914/5e641d23e2b4ec2bd777a31e/html5/thumbnails/98.jpg)
Cancers radio induits
- Ils ne se distinguent d'aucune façon des autres cancers (aucune signature spécifique)
- Ils sont d’autant plus fréquents que la dose cumulée est plus importante et que le sujet irradié est plus jeune
- Ils sont en majorité initiés par la perte d’un gène suppresseur de tumeur
![Page 99: Cours PCEM2 – Année 2005 - 2006 RADIOBIOLOGIEcours2mn.o.c.f.unblog.fr/files/2013/01/p2_0506_radiobiologie.pdf · ¾Probabilité apparition cancer plus grande pour organes radio-sensibles](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062914/5e641d23e2b4ec2bd777a31e/html5/thumbnails/99.jpg)
Cancers radio induits
Radiations => multitude mutations – non spécifiques - sur matériel génétique => perte de fonction de gènes suppresseurs de tumeur beaucoup plus probable que gains de fonctions d'oncogènes.
[Activation oncogène => remaniement chromosomique spécifique => gène de fusion entre deux séquences de deux gènes = mécanisme spécifique, rare]
![Page 100: Cours PCEM2 – Année 2005 - 2006 RADIOBIOLOGIEcours2mn.o.c.f.unblog.fr/files/2013/01/p2_0506_radiobiologie.pdf · ¾Probabilité apparition cancer plus grande pour organes radio-sensibles](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062914/5e641d23e2b4ec2bd777a31e/html5/thumbnails/100.jpg)
Cancers radio induits
Ils apparaissent après un certain temps de latence (5 à 10 ans pour les leucémies, jusqu'à 40 ans pour d'autres cancers)
Exemples de cancers radio induits- Cancer bronchique (mines d’uranium)- Thyroïde enfant (Tchernobyl)- Cancers spino cellulaires (Radiologues autrefois)- Cancers osseux après ingestion de strontium / radium
![Page 101: Cours PCEM2 – Année 2005 - 2006 RADIOBIOLOGIEcours2mn.o.c.f.unblog.fr/files/2013/01/p2_0506_radiobiologie.pdf · ¾Probabilité apparition cancer plus grande pour organes radio-sensibles](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062914/5e641d23e2b4ec2bd777a31e/html5/thumbnails/101.jpg)
Cancers radio induits
Notion dose doublante(dose pour laquelle fréquence cancer = double fréquence
naturelle) )=> habituellement de l’ordre de 0.5 Sv
Notion de risque relatif d’une dose déterminée(facteur par lequel cette dose multiplie fréquence naturelle du
cancer)
![Page 102: Cours PCEM2 – Année 2005 - 2006 RADIOBIOLOGIEcours2mn.o.c.f.unblog.fr/files/2013/01/p2_0506_radiobiologie.pdf · ¾Probabilité apparition cancer plus grande pour organes radio-sensibles](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062914/5e641d23e2b4ec2bd777a31e/html5/thumbnails/102.jpg)
EFFETS HEREDITAIRES
Risques génétiques des rayonnements ionisants
Risques liés aux mutations touchant les cellules germinales
![Page 103: Cours PCEM2 – Année 2005 - 2006 RADIOBIOLOGIEcours2mn.o.c.f.unblog.fr/files/2013/01/p2_0506_radiobiologie.pdf · ¾Probabilité apparition cancer plus grande pour organes radio-sensibles](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062914/5e641d23e2b4ec2bd777a31e/html5/thumbnails/103.jpg)
Bruit de fond des mutations naturelles chez l’homme :10 à 15% avortements spontanés
On estime que moitié des avortements spontanés sont dus à anomalies génétiques=> Anauploïdies (anomalie de répartion des chromosomes lors de la division cellulaire) ou anomalies de structures
![Page 104: Cours PCEM2 – Année 2005 - 2006 RADIOBIOLOGIEcours2mn.o.c.f.unblog.fr/files/2013/01/p2_0506_radiobiologie.pdf · ¾Probabilité apparition cancer plus grande pour organes radio-sensibles](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062914/5e641d23e2b4ec2bd777a31e/html5/thumbnails/104.jpg)
A ce jour, aucune maladie héréditaire n’a pu être mise en évidence après irradiation des gonades chez l’homme.
Données relatives à l’irradiation naturelle
Pas d’augmentation du nombre de maladies génétiques dans les zones où l’irradiation naturelle est 10 à 50 fois supérieure à celle le plus souvent observée
![Page 105: Cours PCEM2 – Année 2005 - 2006 RADIOBIOLOGIEcours2mn.o.c.f.unblog.fr/files/2013/01/p2_0506_radiobiologie.pdf · ¾Probabilité apparition cancer plus grande pour organes radio-sensibles](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062914/5e641d23e2b4ec2bd777a31e/html5/thumbnails/105.jpg)
Données sur explosions atomiques
- Aucune augmentation statistique de la fréquence des malformations congénitales- Absence d’excès de décès dans la période néonatale
ou d’excès d’anomalie du développement chez les enfants des survivants irradiés
- Absence d’excès d’anomalies chromosomiques chez les enfants des survivants irradiés
![Page 106: Cours PCEM2 – Année 2005 - 2006 RADIOBIOLOGIEcours2mn.o.c.f.unblog.fr/files/2013/01/p2_0506_radiobiologie.pdf · ¾Probabilité apparition cancer plus grande pour organes radio-sensibles](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062914/5e641d23e2b4ec2bd777a31e/html5/thumbnails/106.jpg)
EFFETS IRRADIATION IN UTERO
Effets tératogènes des rayonnements ionisants
Effets rayonnements sur embryon et fœtus ; - dépendent de l’âge de la grossesse
![Page 107: Cours PCEM2 – Année 2005 - 2006 RADIOBIOLOGIEcours2mn.o.c.f.unblog.fr/files/2013/01/p2_0506_radiobiologie.pdf · ¾Probabilité apparition cancer plus grande pour organes radio-sensibles](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062914/5e641d23e2b4ec2bd777a31e/html5/thumbnails/107.jpg)
Pré implantation [0-8j]
Loi du tout ou rienSoit destruction de l’œuf
⇒avortement spontané – passant souvent inaperçu (pas encore de retard de règles)
Soit poursuite normale grossesseCellules n’ont encore aucune spécificité => cellules détruites remplacées par d’autres cellules ayant même fonctionnalité
![Page 108: Cours PCEM2 – Année 2005 - 2006 RADIOBIOLOGIEcours2mn.o.c.f.unblog.fr/files/2013/01/p2_0506_radiobiologie.pdf · ¾Probabilité apparition cancer plus grande pour organes radio-sensibles](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062914/5e641d23e2b4ec2bd777a31e/html5/thumbnails/108.jpg)
Embryogénèse [9-60 j]
- Période de radiosensibilité maximale- Période pendant laquelle les tissus se différencient-Mort de une ou quelques cellules à un moment oùnombre cellules très faible peut altérer développement d’un organe [cellules survivantes ne peuvent pas changer d’orientation]- Risque de malformations, de mort in utero, néonatale
ou post natale
![Page 109: Cours PCEM2 – Année 2005 - 2006 RADIOBIOLOGIEcours2mn.o.c.f.unblog.fr/files/2013/01/p2_0506_radiobiologie.pdf · ¾Probabilité apparition cancer plus grande pour organes radio-sensibles](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062914/5e641d23e2b4ec2bd777a31e/html5/thumbnails/109.jpg)
Période fœtale [60-270 j]
Défauts croissance Malformation SNC et retard mentalAugmentation fréquence cancers enfant
![Page 110: Cours PCEM2 – Année 2005 - 2006 RADIOBIOLOGIEcours2mn.o.c.f.unblog.fr/files/2013/01/p2_0506_radiobiologie.pdf · ¾Probabilité apparition cancer plus grande pour organes radio-sensibles](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062914/5e641d23e2b4ec2bd777a31e/html5/thumbnails/110.jpg)
Différentes malformations observées :
SNC => microcéphalie, déficience intellectuelleŒil => anophtalmie, microphtalmieSquelette => adactylieRetard de croissance pour doses > 1 GyAbaissement du QI pour doses et débit dose élevées
– entre 8° et 15° semaine
![Page 111: Cours PCEM2 – Année 2005 - 2006 RADIOBIOLOGIEcours2mn.o.c.f.unblog.fr/files/2013/01/p2_0506_radiobiologie.pdf · ¾Probabilité apparition cancer plus grande pour organes radio-sensibles](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062914/5e641d23e2b4ec2bd777a31e/html5/thumbnails/111.jpg)
Risque malformatif élevé pour doses > 0.5 Gy = risque de l’ordre de 5% [risque malformation congénitale spontanée = 5%]
Risque négligeable pour doses < 0.1 Gy
Pas d’examen médical utilisant des rayonnements ionisants durant grossesse
Exception = scintigraphie pulmonaire
![Page 112: Cours PCEM2 – Année 2005 - 2006 RADIOBIOLOGIEcours2mn.o.c.f.unblog.fr/files/2013/01/p2_0506_radiobiologie.pdf · ¾Probabilité apparition cancer plus grande pour organes radio-sensibles](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062914/5e641d23e2b4ec2bd777a31e/html5/thumbnails/112.jpg)
SOURCES D’EXPOSITION DE L’HOMME
RADIOACTIVITE NATURELLE
![Page 113: Cours PCEM2 – Année 2005 - 2006 RADIOBIOLOGIEcours2mn.o.c.f.unblog.fr/files/2013/01/p2_0506_radiobiologie.pdf · ¾Probabilité apparition cancer plus grande pour organes radio-sensibles](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062914/5e641d23e2b4ec2bd777a31e/html5/thumbnails/113.jpg)
![Page 114: Cours PCEM2 – Année 2005 - 2006 RADIOBIOLOGIEcours2mn.o.c.f.unblog.fr/files/2013/01/p2_0506_radiobiologie.pdf · ¾Probabilité apparition cancer plus grande pour organes radio-sensibles](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062914/5e641d23e2b4ec2bd777a31e/html5/thumbnails/114.jpg)
Radioactivité d’origine naturelle
Source principale d’irradiation espèce humaineVariations en fonction situation géographique et habitat
Dose moyenne = 2.4 mSv / anIrradiation interne 2 fois plus Imp que irradiation externeMoitié irradiation externe = rayons cosmiques
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Constituants normaux de l’organisme
Potassium 40 = isotope radioactif du potassiumDs un organisme 4500 Bq 40KDs organisme, existent aussi : Rb, 238U, 232Th
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RadonRa 222 produit de désintégration du Ra 226222Rn (émetteur alpha) => 218Po
50% irradiation interne hommeRadon = principale source d’exposition naturelle[2° source après exposition médicale]
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Source IRSN
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[C] radon dépend conditions météos, nature des sols
=> Mesure du radon dans les habitationsSols granitiques libèrent plus de radon que sols
sédimentairesMoy en France 90 Bq/m3 – Royaume Unis 20 Bq/m3Suède 108 Bq/m3
[C] varie en fonction mode construction / ventilation
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PréventionEtanchéité interface sol batiment(colmatage fissures et passage canalisations)Mise en dépression sol ss jacent ou surpression batimentAération naturelle + ventilation mécanique
Source : IRSN
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Diffusion ds sols ou transport dans les liquides Période de 3.8 joursMajorité irradiation arbre trachéo-bronchique : 222Rn + 218Po et 214Po (qui eux mêmes décroissent avec α)Problématique qd [C] > 400 Bq/m3 comme ds mines
Source : IRSN
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Cancer du poumon et radonTabagisme 1 paquet / jour x 10 à 20 risque = idem
atmosphère de 3000 Bq/m3
D’une façon générale rôle carcinogénétique du radon = rôle d’initiation dans le processus de cancérisation par action particules alpha sur l’ADN
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1) Composante permanente d’origine galactiqueRayonnements très énergétiques liés à explosion
supernovaeNoyaux d’hydrogène (protons) 85%Noyaux d’Hélium (particules alpha) 12.5%Noyaux d’atomes plus lourds 1%
Irradiation externe d’origine cosmique
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2) Composante sporadique liée à activité du soleilSoleil éjecte en permanence particules mais d’E plus
faible que rayonnement galactique et qui atteignent peu la terre (principale contribution du soleil résulte en fait de éruptions solaires)
Irradiation externe d’origine cosmique
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Exposition au rayonnements cosmiques en avion
Exposition avec Alt [Atm absorbe partie rayonnement (10.000-12.000 m rayonnement 100 à 300 > niveau de la mer]
Concorde 18.000 m => rayonnement 2x plus élevé que vol normalDépend de route (exposition > aux pôles) et de temps volNB : personnels navigants plus exposés que passagers [reçoivent
sur année équivalent irradiation naturelle]
Irradiation externe d’origine cosmique
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Pour recevoir une dose de 1 mSv17 mois à paris9 mois dans le Limousin7 vols AR Paris Tokyo13 vols AR paris New-York en Concorde1 j1/2 à bord de MIR (400 km altitide)
Irradiation externe d’origine cosmiqueVarie en fonction de altitudeDouble tous les 1500 m