Download - Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
1/64
11
STRUCTURA I
FUNCIA GENELOR
Conf. dr. E.V. GORDUZA
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
2/64
2
1. GENA - UNITATE DE STRUCTUR AMATERIALULUI GENETIC
GENA = un segment de cromozom,
precis delimitat,
continuu (indivizibil),
ocup o poziie fix,
numit locus*
determin un anumit caracter---------------------------
* Plural = loci
U.M.F IAI
Cromozom
locusCARACTER
X
GENA X
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
3/64
3
GENA
Cromozom
Culoarea ochilor(ochinegri)
M 1 M 2
Variant / alelnormal
Variant / alelanormal
OCHI ALBATRI ALBINISM OCULAR
CARACTERmutaie 1 mutaie 2
PROTEIN
U.M.F IAI
Gene alele
O gen normal poatesuferi o mutaie *ceproduce o variantagenei numit alel.
ALELAeste o formalternativ a genei.
- ocup acelai locus,
- influeneaz acelaicaracter*
GENE ALELE. POLIALELIE
Polialelie
O gen (A) mai multe mutaii
diferite alele multiple(A1, A2, A3),
cu efecte fenotipice (N sau An)
limitate la acelai caracter.
LocusulABO :
aleleA1, A2, B i O
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
4/64
4
GENE ALELE. POLIALELIE
Un caracter (fenotip) va fi determinat
de o pereche de gene alele(genotip*)
situate n aceeai poziie (locus) pe
cromozomii omologi.
Genele alele segregn meioz:
gameii (haploizi) sunt puri genetic(posed o singur alel);
Genele alele situte pe o pereche de crz.omologi (ex., Dd) segereg (n meioz)
independentde genele alele situate pe
alt pereche (ex., Mm) formndu-se
gamei cu combinaii genice diferite.
U.M.F IAI
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
5/64
5
HOMOZIGOT. HETEROZIGOT. HEMIZIGOT
Genele alele (N sau A), ce ocup loci omologi, pot fi : identice (NN sau AA) HOMOZIGOT
diferite (Na sau An) HETEROZIGOT( A1A2 ) HETEROZIGOI COMPUI
La brbaii XY o gen autozomal de pe X nu are echivalentpe Y genotip HEMIZIGOT(XaY)
U.M.F IAI
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
6/64
6
DOMINANT. RECESIV. CODOMINANT
La heterozigoi, genele alele diferite
se pot manifesta fenotipicdiferit,n funcie de "fora" lor de expresie. Gena i caracterul care se
manifestla heterozigoisuntnumite dominante.
Na caracter NAn caracter A
Gena (a sau n) care NU semanifestla heterozigoisenumete recesiv;
ea se exprim numai lahomozigoi(aasau nn).
Dac ambele gene alelesemanifest fenotipic la heterozigoi codominante
U.M.F IAI
GenotipFenotip
A1A1 A1
A1A2 A1
A1o A1B B B
B o B
A1B A1B
A2B A2B
Ex., Genele ABO
[(A1>A2)=B]>0
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
7/64
7
B. CONCEPIA ACTUAL DESPRESTRUCTURA GENEI
GENA = un ansamblu liniar de secvenenucleotidice de ADN necesar pentru a produceun produs funcional: un polipeptid sau o
molecul de ARNGena este o unitate de transcripie.Genele :
segmente de ADN,
imprecis del im i tatedivizibile = structur discontinuocup un locus distinct
U.M.F IAI
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
8/64
8
1. ANATOMIA UNEI GENE CARE CODIFICPROTEINE
prezint o regiune central, transcrisintegral n ARNmesagerprecursor, numit "cadrul de lectur" alinformaiei genetice necesar pentru sinteza proteinei;
flancat de dou pri laterale, ne transcrise, cu rolul
de a reglaexpresia genei
U.M.F IAI
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
9/64
9
ANATOMIA UNEI GENE CARE CODIFIC PROTEINEU.M.F IAI
1.1.REGIUNEA CENTRAL
transcrisintegral n ARNmesagerprecursor (ORF*);alternanade secvene
codante = exoni inecodante = intronincepe cu:
-situsul de iniiere altranscripiei(SIR sau
INR) i-regiunea netrasnlat5UTRce conine icodonul iniiator ATG
5-CCAGCCATG-3
Situs de
iniiere altranscripiei
codon iniiator
*ORF= open Reading Frame
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
10/64
10
EXONII
secvene transcrisen pre ARNm i
pstraten ARNmmatur.
Regiuni codantept
anumite pri dinprotein = domenii.
U.M.F IAI
REGIUNEA CENTRAL A GENEI
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
11/64
11
U.M.F IAI
INTRONII(secvene intercalante = IVS)
Secvene necodante
Transcrise iniial n preARNm iapoi decupate precis indeprtatedin ARNm matur,alctuit numai din asamblareaexonilor (matisare)
ncep cu 5 GT i sfresc cuAG 3semnale pentru
decuparea precis*. Rol puin cunoscut probabil n
matisarea alternativ(seleciaanumitor exoni)
REGIUNEA CENTRAL A GENEI
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
12/64
12
Regiunea central setermincu o secven3UTRnecodantce
conine: Unul din codonii stop (TAA;
TAG, TGA) Situsul de terminareal
transcripiei (AATAAA)
Situsul de poliadenilarelocul de desprindereamoleculei de ARNm sintetizati adugare unui segmentpoliadenilic (rol n stabilitateai transportul ei din nucleu)
U.M.F IAI
REGIUNEA CENTRAL A GENEI
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
13/64
13
1.2. REGIUNILELATERALE
Flancheazregiunea
central (ORF)
Netranscrise
Rol dereglare atranscripiei
U.M.F IAIANATOMIA UNEI GENE CARE CODIFIC
PROTEINE
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
14/64
14
a). Regiunea lateral 5'
(n amontede ORF) 3 situsuri:
PROMOTOR
Situs de specificitate tisular Situs de modulare a activitii
genice Servete la:
iniierea transcripiei(fixarea ARN polimerazei)
reglarea anumitor genenanumite esuturi (specificitate
tisular), n anumite stadii dedezvoltare (specificitatetemporal) sau la anumitesemnale / stimulidin mediu(ex. hormoni)
Reglarea intensitiitranscripiei (activator/inhibitor)
U.M.F IAI
ANATOMIA UNEI GENE CARE CODIFIC PROTEINE
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
15/64
15
REGIUNEA LATERAL
5
PROMOTORULconine mai multe
elemente saumodulepe care seataeaz proteine reglatoare(trans-activatoare) numite factori detranscripie(TF II);
TFse fixeaz la miezul promotorului(TATA; CAAT; GC) i are rolul sfixeze, s poziioneze i s
activeze ARN polimeraza II,astfelca transcripia s nceap exact la
SIT, cu primul nucleotid (+1)
Ali TF regleaz specificitatea
tisular, rspunsul la semnaleiintensitateatranscripiei
U.M.F IAI
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
16/64
16
b. REGIUNEA LATERAL 3
U.M.F IAI
Regiunea lateral 3' - situat n avalde cadrul delectur al genei.
o secven netranscris, imprecis delimitat icunoscut,
rol structural i funcional.n aceast regiune se gsesc secvene semnalcare
afecteazprocesarea, stabilitatea i durata de via aARNm.
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
17/64
171
FUNCIA
GENEI
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
18/64
18
A.1. GENERALITATI Relaia "o gen un caracter
Excepii de la regula "o gen un caracter: Pol igenie;
Pleiotropie;
Interaciuni genice;
Eterogenitatea genetic
O GEN UN CARACTER FENOTIPIC
BOAL FUNCTIE GENIC
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
19/64
19
A.2. POLIGENIA
unele caractere sun t determinate pr inaciunea conjugat a mai mul tor perech i degene alele, care ocup loci diferii;
f iecare pereche de gene are efectecantitative mici i aditive
abaterea de la regula "o gen uncaracter" este aparent, deoarece fiecaregen determin o parte din caracter
MAI MULTE
GENE
UN CARACTER
FENOTIPIC
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
20/64
20
A.2. POLIGENIA
distribuia caracterului n populaieco respunde unei cu rbe de t ipGaussian(distribuie continu);
genele imp l icate acioneazindependent, iar exp resia lor esteinfluenat de factori de mediucaractere mu lt i facto r iale normale
(talia, tensiunea arterial, culoarea pielii,
inteligena)sau anormale (bolile comuneale adultului, malformaiile congenitaleizolate, unele forme de cancer)
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
21/64
21
70 80 90 100 110 120 130 140 150 160
Distribuia valorilor normale ale tensiunii arteriale
sistolice ntr-un lot populaional neselecionat
A.2. POLIGENIA
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
22/64
22
efecte fenotipice multipledeterminate deo singur gen mutant(dominant) sau
o pereche de gene mutante (recesive);
dou tipuri de pleiotropie:
pleiotropie relaional pleiotropie nerelaional
A.3. PLEIOTROPIA
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
23/64
23
Pleiotropie relaional corelaie patogenicmutaia genic efectele fenotipice;
exemple: sindromul Marfan,
osteogenesis imperfecta,
fibroza chistic
albinismul
A.3. PLEIOTROPIA
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
24/64
24
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
25/64
25
Sindromul Marfan
Inc iden1/10.000 de nou-nscuiTip de transm iteredominant autosomal
Geneticmutaiagenei fibrilineiPatogenie prezena unei fibriline anormale determin modificri ale esutuluiconjunctiv din sistemul osteoarticular, pereii vasculari i ligamentul suspensor alcristalinului.Diagno st ic c l in ic se bazeaz pe evidenierea a trei categorii de semne isimptome:
-ocularemiopie, ectopie cristalinian;-scheletice membre lungi i subiri (dolicostenomelie) deformri sternale(pectus excavatum sau carinatum) scolioz, degete lungi i subiri(arahnodactilie) ihipermobilitate articular(luxaiifrecvente);-cardiovasculareregurgitaiea sngelui din ventricolul n atriul stng datoritprolapsului de valv mitral i dilataii ale peretelui aortic (anevrisme) care
induc o insuficienventricularstng.Diagnost ic paracl inic radiografii scheletice, ecografie cardiac, aortografie,examene oculare.Prognost ic risc crescut de moarte subitprin ruptura peretelui aortic i risc demoarte prin insuficiencardiac.Tratament corectarea deficitelor de vedere, evitarea eforturilor fizice mari,
medicaie-blocantpentru a reduce foracontracieicardiace.
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
26/64
26
HIPERMOBILITATE ARTICULAR
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
27/64
27
ARAHNODACTILIE
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
28/64
28
DEFORMAII SCHELETICE
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
29/64
29
SUBLUXAIE DE CRISTALIN
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
30/64
30
PROLAPS DE VALVMITRAL
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
31/64
31ANEVRISM AORTIC
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
32/64
32
Pleiotropie nerelaional Nu exist corelaie patogenicmutaia
genic efectele fenotipice; exemplu: sindromul Moon - Bardet B iedl :
polidactilie obezitate, surditate, hipogonadism, retinit pigmentar retard mintal
A.3. PLEIOTROPIA
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
33/64
33OBEZITATE
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
34/64
34
HIPOGONADISM
POLIDACTILIE
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
35/64
35
RETINIT PIGMENTAR
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
36/64
36
Interaciuni alelice;
Interaciuni non-alelice;
Interaciuni cu mediul.
A.4. INTERACTIUNI GENICE
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
37/64
37
Interaciuni alelice;
Dominan-recesivitate. A1>0 sau B > 0
A.4. INTERACTIUNI GENICE
A1> 0
Genotip Fenotip
Antigen Anticorpi Grup
sanguinA1A1
A10A1 i anti-H A1
00 H i 0
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
38/64
38
Interaciuni alelice;
Codominan. A1 = B
A.4. INTERACTIUNI GENICE
A1= B
Genotip Fenotip
Antigen Anticorpi Grup sanguin
A1A1 A1 i anti-H A1
A1B A1i B anti-H A1B
BB B i anti-H B
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
39/64
39
Interaciuni non-alelice;
epistazie. Expresia fenotipic a unei perechi de gene alele
poate fi influenatde aciunea altor perechi degene alele, care ocup loci diferii de pe acelaicromosom sau de pe cromosomi diferii;
lanuri metabolice > enzime (gene diferite)
caracter fenotipic: mutaia oricrei gene caracter anormal
A.4. INTERACTIUNI GENICE
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
40/64
40
Interaciuni cu mediul
Modificarea aciunii unor gene de ctrefactori de mediu. Expresivitate variabil
Penetran incomplet
A.4. INTERACTIUNI GENICE
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
41/64
41
GEN FENOTIPMODIFICAT
MEDIU
EXPRESIVITATEVARIABIL
PENETRANINCOMPLET
Interaciuni gene - mediu
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
42/64
42
Interaciuni cu mediul
Expresivitate variabil manifestarea variabila aceleiaiboli la indivizi afectai
din aceeaifamilie sau din familii diferite;
expresivitatea variabilpoate interesa: spectrul de semne manifeste,
severitatea afeciunii,
vrsta de debut a bolii
A.4. INTERACTIUNI GENICE
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
43/64
43
PENETRAN INCOMPLET
Penetran - complet toi heterozigoii= bolnavi p =1;
Penetran incomplet unii heterozigoi = sntoi p < 1
Exemple de boli cu penetran incomplet:
exostoza multipl p = 60%,
otoscleroza p = 50%,
retinoblastomul p= 80%
osteogenesis imperfecta p = 90%.
Penetrana - noiune cantitativevideniat n bolile dominante
raportul nmulit cu 100 dintrenumrul de indivizi caremanifest boala i numrul depurttori ai genei mutante A
100An+AA
B=p
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
44/64
44
fenotipuri identice(asemntore) mutaiigenicediferite
Tipuri: eterogenitate de locus sau nonalelic,
eterogenitate alelic
eterogenitate clinic;
A.5. ETEROGENITATEA GENETIC
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
45/64
45
Eterogenitatea delocus
fenotipuri identice(asemntore)
mutaii diferite ngene diferite
A.5. ETEROGENITATEA
GENETIC
Boal Caracteristici clinice Loci
Retinitpigmentar Retinopatie progresiv cu pierdereavederii
20 de
loci
Osteogenesis
imperfectaFracturi la traumatisme minore,
surditate, sclere albastre7, 17
Boala Charcot-
Marie-ToothNeuropatieperiferic 1, 5, 8,
11, 17,
X
Boala Alzheimer Demensenilprogresiv 1, 14,19, 21
Melanomul familial Tumori maligne derivate dinmelanocite
1, 9
Hemofilia Tulburri de coagulare, sngerri
masive, hemoragii interne i
intraarticulare
X
Cancerul colorectal
nonpolipozic
ereditar
Cancer colorectal cu transmitere
dominant autosomal2p, 2q,
3, 7
Cancer de sn
dominant autosomal
Debut precoce al cancerului de sn i
ovarian
13, 17
Scleroza tuberoas Crize comiiale,angiofibroame faciale,macule tegumentare hipopigmentate,
retard mental
9, 16
Boala polichistic
renala adultuluiChiti diseminai n ambii rinichi
insuficienerenale cronice4, 16
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
46/64
46
MODIFICRICLINICE
MODIFICRI FIZIOPATOLOGICE
RETINIT PIGMENTAR
GENE AUTOSOMALE GENE PE CRS. X
TRANSMITERERECESIV12 FORME
TRANSMITEREDOMINANT
5 FORME
TRANSMITERERECESIV3 FORME
Degenerescenacelulelor cu bastonae
Degenerescenacelulelor cu conuri
Degenerescenavaselor retiniene
Depunere de pigment
pe retin
Pierderea vederiinocturne
Pierderea vederiidiurne Vedere n tunel
ORBIRE
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
47/64
47
Eterogenitatea alelic
mutaii genice diferite n aceeai gen bolidiferite
exemplu mutaiin gena distrofinei: Distrofia muscularDuchenne;
Distrofia muscularBecker
A.5. ETEROGENITATEA GENETIC
DISTROFIA DUCHENNE DISTROFIA BECKER
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
48/64
48
DISTROFIA DUCHENNE DISTROFIA BECKER
I nciden22/100.000 nou-nscuibiei; I nciden3,8/100.000biei;
Transmitererecesiv legat de cromosomul X; Transmitererecesiv legat de cromosomul X;
Genetic deleia genei distrofinei (localizat Xp21)
determinabsenasintezei distrofinei
Geneticmutaiagenei distrofinei determinsinteza
unei proteine anormale;Patogenie absena distrofinei determin: leziuni
membranare ale fibrei musculare ianomalii alejonciunii
sinaptice; fibrele musculare sunt nlocuite cu esut
conjunctiv;
Patogenie prezena distrofinei anormale are efecte
mai reduse asupra fibrei musculare dect absena
completa proteinei;
Diagnosticul cli nicsebazeazpe:
-apariia de slbiciune muscular la nivelul membrelor
inferioare, asociatcu probleme de mers (urcatul scrilor)igreutila ridicatul de pe scaun, ncepnd cu vrsta de 3
ani;
-paralizie a membrelor inferioare ncepnd cu vrsta de 10
12 ani;
-deces la 20 de ani prin insuficien respiratorie sau
cardiac;
Diagnosticul cli nic:
-apariia tardiv (dup 20-25 de ani) a slbiciunii
musculare la nivelul membrelor inferioare;-paralizia membrelor inferioare poate fi absent sau
apare tardiv;
-rareori decesul se produce prin insuficien
respiratorie sau cardiac;
Diagnostic paraclinicnivel crescut de 50-100 de ori alcreatininei serice, absena distrofinei n muchi,
identificarea mutaiei prin tehnici de analiz a ADN-ului;
Diagnostic paracli nic nivel crescut al creatinineiserice, prezena unei cantiti reduse de distrofin n
muchi,identificarea mutaieiprin tehnici de analiza
ADN-ului;
Prognosticdeces la 20-25 de ani; Prognosticdeces la 50-60 de ani;
Tratamentnu exist tratament. Tratamentnu exist tratament.
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
49/64
49
Mutaia genei
distrofinei Modificri
ireversibile
musculare
Distrofin normal
stabilizarea
membranei musculare
Distrofin anormal
distrugerea
membranei musculare
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
50/64
50
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
51/64
51
Eterogenitatea clinic
mutaii genice diferite n aceeai gen manifestriclinice de severitate diferit
exemplu mutaiin gena -L-iduronidazei: Sindrom Hurler;
Sindrom Scheie
A.5. ETEROGENITATEA GENETIC
MUTAIA GENEI L IDURONIDAZEI
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
52/64
52
MUTAIA GENEI -L-IDURONIDAZEI
ACTIVITATE ENZIMATIC NUL ACTIVITATE ENZIMATIC DEFICITAR
SINDROM HURLER SINDROM SCHEIE
debut - 6-18 luni
dizostoze multiple
blocaje articulare
hepatosplenomegalie
facies grosolan
hidrocefalie
opacifieri corneene
retard mental
deces < 10 ani
debut > 5 ani
blocaje articulare
boli cardiace valvulare
opacifieri corneene
deficite vizuale
intelect normal
speran de via N
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
53/64
53
Importana fenomenului de eterogenitate
Tratament de ex. hemofilia A i B(eterogenitate delocus) diagnostic terapie corect: Hemofilie A - tratament substitutiv cu factor de coagulare VIII; Hemofilie Btratament substitutiv cu factor de coagulare IX.
Prognostic boli cu eterogenitate alelicsau clinic diagnostic corect estimare evoluie: distrofie muscular Duchenne deces la 20-25 ani; distrofie muscular Becker deces dup 50-60 ani.
Sfat genetic boli cu eterogenitate de locus diagnostic
corect calculare risc de recuren: forme dominant autosomale - risc 50%; forme recesiv autosomalrisc 25% forme recesive legate de Xrisc 25% (50% din bieibolnavi)
A.5. ETEROGENITATEA GENIC
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
54/64
54
CONCEPTIA ACTUALREFERITOARE LA
FUNCTIA GENEIGenele controleaz sinteza proteinelor
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
55/64
55
B.1. GENELE CONTROLEAZ SINTEZA PROTEINELOR Genetica clasic:O genun caracter feno t ip ic
Desc ifrarea ero ri lor nscutede metabo l ism :
O geno protein
O genun po l ipept id Introducerea tehnic i lor de genetic
molecular:
O genun produs funcional
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
56/64
56
B.1. GENELE CONTROLEAZ SINTEZA PROTEINELORGENA ESTE SEGMENTUL DE
ADN CARE CONINE
INFORMAIA GENETICNECESAR SINTEZEI UNUIPRODUS FUNCIONAL.
Genele care codific proteine suntconsiderate gene structu rale
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
57/64
57
B.2. RELAIA O GEN PROTEINA fost descifrat pe baza studiuluiefectelor mutaiilor
Exemplu: drepanoci toza (sicklemia,
anem ia cu hematii n formde secer)
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
58/64
58
B.2. RELAIA O GEN PROTEINDREPANOCITOZA
Transmitere recesiv autosomal.
Incidena bolii - 1/4001/600de nou -nscui la populaiile originare din Africa,bazinul mediteranean, Orientul mijlociu iIndia.
Incidena crescut avantaj select iv alheterozigoilor Na = imun itate natural lamalarie.
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
59/64
59
B.2. RELAIA O GEN PROTEINDREPANOCITOZA
se manifest la homozigoiii aa
anemie hemolitic sever.durer ila diverse n ivelu ri (mini, pic ioare,
abdomen splin, mezenter, ficat, pancreas)micro infarcte obstrucia capilarelor.
hemoliza cronicsp lenomegal ie pierdereafunciei imune a splinei suscept ib i l i tate lainfecii bacteriene cauza principal de deces.
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
60/64
60
B.2. RELAIA O GEN PROTEINDREPANOCITOZA
Mecanism patogenic:
1949 - Paulingn sicklemie hemoglobina S(migrareelectroforetic diferit de HbA).
1956 - Ingram - HbS - catena a globinei (poziia 6)valin acid glutamic
HbS afinitate N pt. O2n condiii normale de oxigenare
n hipoxie(microcirculaia capilar) 50% afinitateO2 solubilitate Hb precipitarebastonaehematii n secer
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
61/64
61
B.2. RELAIA O GEN PROTEINDREPANOCITOZA
Mecanism patogenic:
Hematii n secer lezarea membranei eritrocitare
(capilare) + blocarea microcirculaiei(microtrombusuri). Lezarea membranei distrugerea hematiilor anemie
hemolitic microtrombozele dureri cronicen diverse organe
1975 - secvenierea genei -globinei. sicklemie - mutaie punctiform = substituia adeninei cu
timina codon 6 lan -globin GAAGTT acid glutamic valin
NORMAL SICKLEMIE
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
62/64
62
ADN
ARNm
peptid
HbA HbS
Form solubil PrecipitareHIPOXIE
Celulnormal
Celul
n formdesecer
Hemoliz
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
63/64
63
Lezare membranHemoliz
intravascular
ANEMIE
sechestrriisplenice de hematii
Fibroz splenic
RISC INFECII
imunitii
Microtromboze
INFARCTE
cardiace
pulmonare
renale
cerebrale
musculare
-
8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei
64/64
RELAIA O GEN PROTEINDREPANOCITOZA
concluzi i : genele= secvene de nucleotide informaia genetic
pentru asamblarea specific a aminoacizilor. Mutaiile geniceschimbarea secvenei de nucleotide
sinteza de proteine anormale boal molecular gena are trei categorii de efecte:
efectul primarla nivel molecularn sicklemie substituiaacidului glutamic cu valina n poziia 6 a -globinei, cu apariiaHbS;
efectul secundarla nivel celularn sicklemie modificarea
formei hematiei (din disc biconcav n secer) efectul teriarla nivel de organ sau organism (semne i
simptome)n sicklemie: anemie hemolitic cronic, dureri detip infarctic, infecii recurente.