Download - Curs IMBF Farma
CURS DE INDUSTRIA MEDICAMENTULUI SI BIOTEHNOLOGII FARMACEUTICE C1. NOŢIUNI INTRODUCTIVE
Disciplina Industria medicamentului şi biotehnologii farmaceutice
activităţilor specifice domeniului industriei farmaceutice;
regulilor de Bună Practică de Fabricaţie (B.P.F.) sau GMP (Good Manufacturing Practice) şi de Bună Practică de Laborator (B.P.L.) sau GLP (Good Laboratory Practice);
modului de preparare a diferitelor forme farmaceutice şi clase de medicamente la nivel industrial, a condiţiilor specifice de preparare, utilajele folosite şi parametrii de proces.
Industria medicamentului sau industria farmaceutică este aceea ramură a industriei care se ocupă cu formularea, prepararea şi
marketingul medicamentelor.
Industria farmaceutică are 2 subramuri principale:
prepararea de substanţe sau ingrediente farmaceutice active (IFA) sau API (active pharmaceutical ingredients);
prepararea medicamentelor sub diferite forme farmaceutice.
Este guvernat de Regulile de Bună Practică de Fabricaţie (R.B.P.F. sau GMP)
Ultima editie din martie 2012
Orice unitate industrială farmaceutică trebuie să aibă autorizare de funcţionare de la ANM, respectiv să aibă:
autorizaţie de fabricaţie pentru fiecare flux tehnologic de producere a medicamentelor;
autorizaţie de B.P.F. pentru fiecare flux tehnologic de producere a unor IFA/API sau medicamente.
Medicament
este orice substanţă sau combinaţie de substanţe:
- care au proprietăţi pentru tratarea sau prevenirea bolilor la om;
- care se poate administra la om pentru restabilirea, corectarea sau modificarea funcţiilor fiziologice prin exercitarea unei acţiuni farmacologice, imunologice sau metabolice, fie pentru stabilirea unui diagnostic medical.
Medicamentele preparate la nivel industrial trebuie să fie autorizate pentru punerea pe piaţă de către ANM pe baza unei documentaţii foarte detaliate a asupra calităţii, eficienţei şi siguranţei acestora.
Medicament
Medicamentul de origine vegetală este un medicament care conţine ca ingrediente active material exclusiv vegetal şi/sau preparate vegetale.
Medicamentul radiofarmaceutic este orice medicament care la administrare conţine încorporat în scopuri medicale unul sau mai mulţi radionuclizi (izotopi radioactivi).
Ingredientul farmaceutic activ (IFA) este orice substanţă sau amestec de substanţe care se intenţionează a fi folosite în fabricaţia unui medicament şi care, când se foloseşte la fabricaţia unui medicament devine ingredientul său activ. Trebuie să aibă acţiune farmacologică sau efect în diagnosticare, vindecare, ameliorare, tratament sau prevenirea unor boli sau să afecteze structura şi funcţionarea organismului.
ISTORICUL REGULILOR DE BUNĂ PRACTICĂ DE FABRICAŢIE
Calitatea, eficacitatea şi siguranţa foarte importante
OMS – emis ghid B.P.F. acceptat în peste 100 de ţări
La nivel UE, EMEA a emis EU-GMP
1938 - Prima versiune în SUA, de către FDA
1968 Anglia, apoi Canada, Japonia, Australia
1999 Conferinţa Internaţională de Armonizare – ICH, SUA + UE + Japonia
ISTORICUL REGULILOR DE BUNĂ PRACTICĂ DE FABRICAŢIE - România
1997 Prima ediţie
2001 revizuire Anexe cu calificarea şi validare
Modificarea semnificativă a glosarului
2003 revizuire Certificarea de către persoana calificată
Anexă cu IFA
2006 revizuire Aliniere la noua legislaţie
2009 revizuire Managementul calităţii
Managementul riscului
ISTORICUL REGULILOR DE BUNĂ PRACTICĂ DE FABRICAŢIE - România
Septembrie 2010 - revizuire
Imbunatatirea Ghidului pentru fabricatia substantelor farmaceutice active
Revizuirea anexelor cu Fabricatia gazelor mediv=cinale si Medicamente pentru investigatie clinica
Martie 2012 - revizuire
Imbunatatirea capitolului Documentatie
Revizuirea anexelor cu Sisteme computerizate si Fabricatia medicamentelor derivate din sange si plasma umana
Introducerea partii III – Documente legate de BPF unde s-a inclus si Managementul riscului in domeniul calitatii
Structura ultimului Ghid de B.P.F. Glosar
Partea I Cerinţe de bază pentru medicamente
Cap. 1 – Managementul Calităţii
Cap. 2 – Personalul
Cap. 3 – Localurile şi echipamentele
Cap. 4 – Documentaţia
Cap. 5 – Fabricaţia
Cap. 6 – Controlul calităţii
Cap. 7 – Contractul de fabricaţie şi control
Cap. 8 – Reclamaţiile şi retragerea produsului
Cap. 9 – Autoinspecţia
Partea II Cerinţe de bază pentru substanţele active folosite ca materii prime
Cap. 1 – Introducere
Cap. 2 – Managementul Calităţii
Cap. 3 – Personal
Cap. 4 – Clădiri şi facilităţi
Cap. 5 – Echipamente de proces
Cap. 6 – Documentaţie şi înregistrări
Cap. 7 – Managementul materialelor
Cap. 8 – Producţia şi controalele în proces
Cap. 9 – Ambalarea şi etichetarea pentru identificarea IFA şi a produselor intermediare
Cap. 10 – Depozitare şi distribuţie
Cap. 11 – Controale de laborator
Cap. 12 – Validarea
Cap. 13 – Controlul schimbării
Cap. 14 – Respingerea şi refolosirea materialelor
Cap. 15 – Reclamaţii şi retrageri
Cap. 16 – Fabricanţi sub contract
Cap. 17 – Agenţi, intermediari, comercianţi, distribuitori, reambalatori şi reetichetatori
Cap. 18 – Reguli specifice pentru IFA fabricate prin culturi de celule / fermentaţie
Cap. 19 – IFA folosite în studii clinice
Cap. 20 - Glosar
Structura ultimului Ghid de B.P.F.
Partea III Documente legate de BPF
Cap. 1 – Dosarul standard al locului de fabricatie
Cap. 2 – managementul riscului in domeniul calitatii
Cap. 3 – Ghid privind sistemele de calitate in domeniul farmaceutic
Cap. 4 – Certificatul seriei in cazul Acordului de recunoastere mutuala
Structura ultimului Ghid de B.P.F. - anexe Anexa 1 – Fabricaţia medicamentelor sterile
Anexa 2 – Fabricaţia medicamentelor biologice de uz uman
Anexa 3 – Fabricaţia medicamentelor radiofarmaceutice
Anexa 4 – Fabricaţia medicamentelor de uz veterinar, altele decât cele imunologice
Anexa 5 – Fabricaţia medicamentelor imunologice de uz veterinar
Anexa 6 – Fabricaţia gazelor medicinale
Anexa 7 – Fabricaţia medicamentelor de origine vegetală
Anexa 8 – Prelevarea materiilor prime şi a materialelor de ambalare
Anexa 9 – Fabricaţia lichidelor, cremelor şi unguentelor
Anexa 10 – Fabricaţia medicamentelor sub formă de aerosoli presurizaţi pentru inhalat, cu valvă dozatoare
Anexa 11 – Sisteme computerizate
Anexa 12 – Utilizarea radiaţiilor ionizante în fabricaţia medicamentelor
Anexa 13 – Fabricaţia medicamentelor pentru investigaţie clinică
Anexa 14 – Fabricaţia medicamentelor derivate din sânge şi plasmă umane
Anexa 15 – Calificarea şi validarea
Anexa 16 – Certificarea de către o persoană calificată şi eliberarea seriei
Anexa 17 – Eliberarea parametrică
Anexa 19 – Probe de referinţă şi contraprobe
TERMENI SPECIFICI Fabricantul este posesorul unei autorizaţii de fabricaţie conform art.748 din Legea
95/2006 privind reforma în domeniul sănătăţii, titlul XVII – Medicamentul. Orice fabricant trebuie să dispună de un sistem de asigurarea calităţii.
Fabricantul sub contract este un fabricant acre execută anumite etape ale fabricaţiei în numele fabricantului original.
Asigurarea calităţii (AC) este un concept larg care cuprinde toate subiectele care, individual sau colectiv, pot influenţa calitatea unui produs; reprezintă un ansamblu de măsuri care urmăresc obţinerea de produse a căror calitate să corespundă scopului pentru care au fost concepute. Din punctul de vedere al IFA, AC este suma acordurilor stabilite în scopul asigurării că toate IFA au calitatea cerută de folosirea lor şi că toate sistemele de calitate sunt respectate.
Controlul calităţii (CC) este acea parte din B.P.F. care se ocupă de prelevarea probelor, specificaţii, testare şi procedurile de organizare, documentare şi eliberare care garantează că testele necesare şi relevante au fost efectuate, că materialele nu sunt eliberate spre folosire şi produsele finite nu sunt eliberate spre vânzare sau distribuţie până când calitatea lor nu a fost declarată ca fiind corespunzătoare.
Unitatea de calitate / control este o unitate organizaţională independentă de producţie care îndeplineşte responsabilităţile de AC şi CC.
TERMENI SPECIFICI
Procedurile sunt documente care descriu operaţiile care trebuie efectuate, precauţiile care trebuie luate şi măsurile care trebuie aplicate şi care sunt direct sau indirect legate de fabricaţia unui medicament.
Specificaţia este un document care descrie în detaliu cerinţele pe care trebuie să le îndeplinească produsele sau materialele folosite sau obţinute în timpul fabricaţiei şi servesc ca bază pentru evaluarea calităţii.
Criteriul de acceptabilitate este o limită numerică, interval sau orice alte măsuri corespunzătoare pentru acceptarea rezultatelor testului.
Înregistrarea este un document care furnizează istoricul fiecărei serii de produs, incluzând şi distribuţia, precum şi toate celelalte situaţii relevante care influenţează calitatea produsului.
Semnătura este înregistrarea persoanei care a efectuat o anumită operaţie sau verificare.
TERMENI SPECIFICI
Materialul este un termen general pentru materii prime, adjuvanţi, produse intermediare, IFA, materiale de ambalare.
Materia primă este orice substanţă utilizată la fabricaţia unui medicament, excluzând materialele de ambalare.
Plantă medicinală este planta întreagă sau părţi ale acesteia care sunt utilizate în scopuri farmaceutice.
Materia primă pentru IFA este o matrie primă, produs intermediar sau un IFA care este folosit la fabricarea unui IFA şi care este încorporat ca un fragment structural semnificativ în structura IFA.
Materialul de ambalare este orice material utilizat la ambalarea unui medicament, excluzând ambalajul exterior destinat transportului sau expediţiei. Ele sunt primare – acele materiale care intră în contact direct cu medicamentul respectiv secundare – acele materiale care nu intră în contact direct cu medicamentul.
TERMENI SPECIFICI
Produsul intermediar este un material parţial procesat care mai trebuie să treacă şi prin alte etape de fabricaţie înainte de a deveni produs vrac.
Produsul vrac este orice produs care a trecut prin toate etapele de fabricaţie cu excepţia ambalării finale.
Produsul finit este un medicament care a trecut prin toate etapele de producţie incluzând şi ambalarea în recipientul final.
Data de expirare este data inscripţionată pe recipientul/eticheta unui produs indicând timpul în care produsul rămâne în specificaţiile stabilite dacă este păstrată în condiţii corespunzătoare şi după care nu mai trebuie folosită.
Data de retestare este data la care un material trebuie reexaminat pentru a asigura că este încă adecvat pentru folosire.
TERMENI SPECIFICI
Seria sau lotul este o cantitate definită dintr-o materie primă, material de ambalare sau produs procesat într-un singur proces sau serie de procese, astfel încât să poată fi considerat omogenă. Ex. toate unităţile unei forme farmaceutice, fabricate din aceeaşi cantitate iniţială de materie primă şi care a suferit aceleaşi serii de operaţii de fabricaţie.
Numărul de lot sau serie este o combinaţie caracteristică de cifre şi/sau litere care identifică în mod specific o serie.
TERMENI SPECIFICI
Infectat înseamnă contaminat cu agenţi biologici externi, capabil să răspândească o infecţie.
Sterilitatea este starea caracterizată prin absenţa organismelor vii.
Impuritatea este orice component prezent într-un produs care nu este entitatea dorită.
Încărcătura microbiană este nivelul şi tipul de microorganisme care pot fi prezente în materii prime, produse intermediare şi finite şi nu reprezintă o contaminare, decât dacă depăşeşte anumite limite.
TERMENI SPECIFICI
Carantina este statutul materiilor prime, materialelor de ambalare, produselor intermediare, vrac sau finite, separate fizic sau prin alte mijloace eficiente, în aşteptarea unei decizii asupra eliberării sau respingerii lor.
Fabricaţia reprezintă toate operaţiile privind achiziţionarea de materiale şi produse, producţie, ambalare, controlul calităţii, eliberarea, depozitarea, distribuţia medicamentelor sau IFA, precum şi controalele asociate.
Producţia reprezintă toate operaţiile implicate în prepararea unui medicament de la recepţia materialelor trecând prin procesare şi ambalare până la obţinerea produsului finit.
Ambalarea constituie toate operaţiile, incluzând umplerea şi etichetarea, pe care le suportă un produs vrac pentru a deveni un produs finit.
Critic este noţiunea care descrie o etapă din proces, o condiţie din proces, o cerinţă a unui test sau orice alt parametru sau articol relevant, care trebuie să fie controlate în cadrul unor criterii predeterminate, pentru a asigura că produsul îşi îndeplineşte specificaţiile.
TERMENI SPECIFICI
Controlul în proces reprezintă verificările efectuate în timpul fabricaţiei în vederea monitorizării şi, dacă este necesar, a adaptării procesului , pentru a se asigura că produsul este conform specificaţiilor sale. Ex. controlul mediului ambiental, controlul echipamentelor poate fi considerat tot un control în proces.
Contaminarea este introducerea nedorită a impurităţilor de natură chimică, microbiologică sau a altor materiale străine într-o materie primă, IFA, produs intermediar sau finit în timpul producţiei, prelevării, ambalării sau reambalării, depozitării sau transportului.
Contaminarea încrucişată este contaminarea unui material sau produs cu un alt material sau un alt produs.
TERMENI SPECIFICI
Deviaţia este abaterea de la o instrucţiune sau un standard stabilit.
Recuperarea este introducerea unei serii de produs într-o altă serie şi la un stadiu definit al fabricaţiei, în totalitate sau în parte, astfel încât la final să se obţină un produs calitativ corespunzător.
Reprocesarea este acţiunea de a repeta anumite operaţii de producţie de la o anumită etapă de producţie a unei serii de produs necorespunzător calitativ astfel încât la final calitatea să poată fi considerată corespunzător.
Reprelucrarea este supunerea unui produs intermediar care nu se conformează specificaţiei la una sau mai multe etape de producţie pentru a obţine un produs calitativ corespunzător.
Reconcilierea este o comparaţie făcută, ţinând cont de variaţiile normale, între cantitatea de produs sau materiale teoretică şi cea produsă sau utilizată în mod real. Este un tip de bilanţ.
Randamentul scontat este cantitatea de material sau procentul din randamentul teoretic anticipat într-o etapă de producţie pe baza datelor anterioare.
Randamentul teoretic este cantitatea care va fi produsă într-o etapă de producţie pe baza cantităţii de material care va fi folosită, în abesnţa unor pierderi sau erori de producţie.
TERMENI SPECIFICI
Validarea este acţiunea prin care se dovedeşte, în concordanţă cu principiile de B.P.F., că orice procedură, proces, echipament, material, activitate sau sistem conduce în mod real la rezultatele aşteptate.
Protocolul de validare este un plan scris care precizează modul în care va fi efectuată validarea şi defineşte criteriile de acceptabilitate.
Returnarea este înapoierea la producător sau distribuitor a unui medicament care prezintă sau nu o neconformitate de calitate.
Calibrarea este un set de operaţii sare stabileşte, în condiţii specifice, relaţia dintre valorile indicate de către un instrument sau sistem de măsură sau valorile reprezentate printr-o măsură materială şi valorile corespunzătoare cunoscute ale unui standard. Demonstrarea că un anumit instrument sau dispozitiv produce rezultate în limitele specificate, prin comparaţie cu cele produse de o referinţă sau un standard.
Calificarea este acţiunea prin care se demonstrează că un echipament funcţionează corect şi conduce în mod real la rezultatele aşteptate. Uneori este inclus în conceptul de validare.
Sistemul computerizat este un sistem care include introducerea de date, procesarea electronică şi furnizarea informaţiei destinată a fi utilizată pentru raportare sau pentru control automat.
TERMENI SPECIFICI
Sasul este un spaţiu închis, cu două sau mai multe uşi, care este interpus între două sau mai multe camere, cu scopul de a controla fluxul de aer între acele camere când trebuie să se intre. Ex. între spaţii cu clase diferite de curăţenie, poate fi proiectat pentru personal sau produse.
Zona curată este o zonă cu control definit al mediului sub aspectul numărului de particule şi al contaminării microbiene, construită şi utilizată astfel încât să reducă introducerea, generarea şi reţinerea contaminanţilor în interiorul zonei.
Zona izolată este o zonă construită şi utilizată astfel încât să prevină contaminarea mediului extern cu agenţi biologici din interiorul zonei.
ORGANIZAREA UNEI FABRICI DE MEDICAMENTE
Departament de Aprovizionare
Depozite de materii prime şi ambalaje
Sas la intrare/ieşire
Zonă de recepţie
Zonă de carantină
Zonă de depozitare
Zonă de produse respinse
Zone speciale pentru materii prime cu regim special (ex. toxice, stupefiante, etc.)
Zonă de expediţie
Zone de producţie cu flux separat pentru fiecare formă farmaceutică în parte
Sasuri la intrări şi de comunicare între zone având clase de curăţenie diferite
Fiecare utilaj sau operaţie în boxă separată
Condiţii speciale ambientale în funcţie de tipul de medicament
Fluxul de personal, cel de materiale şi cel de produs nu trebuie să se intersecteze
ORGANIZAREA UNEI FABRICI DE MEDICAMENTE
Depozit de produse finite – Vânzări (cu depozit propriu-zis şi birouri)
Sas la intrare
Zonă de recepţie
Zonă de carantină
Zonă de depozitare
Zonă de produse respinse
Zonă de expediţie
Controlul calităţii (laboratoare, cameră contraprobe)
Asigurarea calităţii (birouri)
Departament de Mentenanţă sau Asistenţă Tehnică (ateliere)
Departament de Cercetare-Dezvoltare +/- Înregistrări
Departament de Marketing
Zonă administrativă + Financiar-contabilitate
C2. MATERII PRIME ŞI AMBALAJE DE UZ FARMACEUTIC
Materiile prime IFA de origine chimică:
Ex. substanţele medicamentoase de sinteză – paracetamol, aspirină, algocalmin, enalapril, etc.
În cazul lor este foarte important să se verifice posibilele impurităţi provenite din sinteză, produşi de degradare, compuşi înrudiţi, etc. Nivelul acestora trebuie să se situeze sub o anumită valoare (să existe în urme).
IFA de origine animală:
Ex. glande, organe, ţesuturi provenite de la anumite animale.
Recoltarea acestor materii prime trebuie efectuat în condiţii speciale, ferit de contaminare, animalele trebuie să fie sănătoase clinic şi trebuie păstrate astfel încât să nu se altereze (îngheţare, sărare, prelucrare imediată, mai rar uscarea).
Materiile prime IFA de origine vegetală:
Ex. plante sau părţi de plante uscate sau proaspete, extracte lichide sau uscate din plante, etc.
Plantele trebuie uscate la anumite temperaturi astfel încât să se menţină compuşii activi. Plantele proaspete trebuie prelucrate imediat sau în maxim 6 ore de la recoltare, altfel intră în acţiune reacţii enzimatice de degradare.
Plantele trebuie recoltate după ce s-a uscat roua, dar nu pe soare torid.
Solvenţii şi excipienţii trebuie să respecte aceeaşi rigurozitate în ceea ce priveşte calitatea ca şi IFA. Este important să se verifice posibilele impurităţi care pot exista şi care trebuie să fie sub anumite valori.
Toate trebuie să fie de calitate farmaceutică
APA
Folosit în industria farmaceutică pentru
Preparare
Igienizare
Fluid de răcire sau încălzire
Apa naturală şi potabilă are anumite caracteristici fizico-chimice şi microbiologice care îl fac impropriu pentru folosirea la preparare
Apa purificată
APA PURIFICATĂ
obţinută din apă potabilă prin distilare, deionizare şi/sau osmoză inversă.
va avea un nivel redus de ioni de Ca, Mg, azotaţi/azotiţi respectiv de substanţe reducătoare.
se îmbunătăţeşte semnificativ şi calitatea microbiologică.
trebuie să corespundă cerinţelor din Farmacopee.
APA PURIFICATĂ
Un sistem eficient de obţinere a apei purificate conţine următoarele sisteme de purificare a apei:
prefiltre – separarea particolelor în suspensie, reţinerea majorităţii ionilor care dau duritatea, reţin fierul şi alţi ioni;
membrana de osmoză inversă – reţine ionii, siliciul şi unele bacterii;
sistem de deionizare – poate fi şi electrodeionizare – elimină ionii rămaşi (mai ales de sodiu);
lampă UV bactericidă;
tancurile de stocare sunt obligatoriu prevăzute cu lampă UV bacteriostatică;
buclă de recirculare
La 6 ore se formează film bacterian
La maxim 4 ore recirculare
APA PURIFICATĂ PENTRU INJECTABILE
Aceeaşi condiţii plus apirogenitate
Se păstrează la 80 grade C pentru menţinerea apirogenităţii
SINTEZE CHIMICE Reacţii de oxidare care se realizează sub
influenţa unor oxidanţi acizi, bazici sau
neutrii
Ex. de oxidanţi: oxigenul molecular – O2, ozonul – O3, bioxidul de selen – SeO2, acidul azotic – HNO3, permanganatul de potasiu – KMnO4, etc.
În multe cazuri se folosesc şi catalizatori – ex. metale: Ag, Cu, Bi, Ti, Sn, Sb, Mo, W, V, Fe, Co, Ni, Pt, Pd sau oxizi metalici: V2O5, MoO3, WO3, etc.
Reacţii de reducere sau hidrogenările
Ex. de agenţi de reducere: hidrogenul – H2, acidul clorhidric cu fier (HCl + Fe), metale: Na, Al, Zn cu apă sau alcooli, etc.
În multe cazuri se folosesc catalizatori metalici, mai ales Ni Raney, dar şi Pd, Os, etc.
Reacţii de halogenare
Ca şi agenţi de halogenare se folosesc în general halogenii – X2, hidroacizii halogenilor – HX, tri- respectiv pentahalogenurile de fosfor, hipocloriţii alcalini, etc.
Reacţii de nitrare – mai ales cu acid azotic sau amestec sulfonitric.
Reacţii de transpoziţie intra – sau intermoleculare
Transpoziţia benzilică
Degradarea Hoffmann al amidelor care se transformă în amine
Reacţii de condensare
Condensări carbonilice
Condensări esterice
Condensări nitrilice
REACTOARE
Reactoare în funcţie de reacţia realizată
De oxidare
De hidrogenare
De clorurare
De sulfonare
De nitrare
Reactoare în funcţie de construcţie
Tip autoclav
Tip turn
Tip schimbător de căldură
Tip cuptor
Reactoare în funcţie de procesul tehnologic
Pentru procese în sisteme omogene
Pentru procese în sisteme eterogene
OPERATII UNITARE
Operaţii mecanice
Divizarea = împărţirea în unităţi mai mici
Clasarea şi sortarea = eliminarea părţilor necorespunzătoare calitativ sau a impurităţilor
Sedimentarea = separarea unei faze solide de o fază lichidă
Se realizează în turnuri de sedimentare
Filtrarea = eliminarea depunerilor sau a particolelor solide dintr-o soluţie care astfel devine limpede
Se realizează cu filtre de diferite tipuri
Amestecarea = operaţia de omogenizare a 2 componente
Se realizează cu omogenizatoare, agitatoare
OPERATII UNITARE
Operaţii termice
Comprimare
Încălzire-răcire
Se realizează de obicei cu un fluid care circulă prin mantaua – între pereţii dublii ai recipientului
Fierbere – condensare
Presupune ca lichidul evaporat să se condenseze
Se folosesc condensatoare în echicurent, contracurent, barometric
Evaporare – concentrare
Evaporarea presupune eliminarea unui lichid (solvent) care este adus la temperatura de fierbere când trece din faza lichidă în faza gazoasă, iar substanţa din soluţie devine mai concentrată
Se folosesc evaporatoare cu manta, orizontale, verticale sau cu peliculă, cu efect simplu sau multiplu
OPERATII UNITARE
Cristalizare
Precipitarea unei substanţe dintr-o soluţie sau topitură
Se folosesc cristalizoare basculante sau rotative
Uscare
Eliminarea umidităţii
Uscătoarele pot fi de diferite tipuri: cu doi cilindrii, cu cameră, tip tunel, atomizor
Distilare şi rectificare
Este operaţie de separare pe baza diferenţei de volatilitate
Distilatoare
sublimare
OPERATII UNITARE
Operaţii de difuziune
Adsorbţie
Absorbţie
Extracţie
SINTEZA FENACETINEI
Fenacetina este un derivat de p-aminofenol, cu acţiune antipiretică şi analgezică şi care se regăseşte în medicamente ca: FASCONAL, CODAMIN P, ANTINEVRALGIC.
Fenacetina se obţine pornind de la fenol prin:
nitrozare folosind azotit de sodiu în mediu de acid sulfuric;
oxidare cu acid azotic (obţinându-se nitrofenolul);
etilare cu clorură de etilenă în mediu bazic;
reducere cu hidrogen pe catalizator de nichel;
acilare cu anhidridă acetică
SINTEZA FENACETINEI
AMBALAJELE
Materiale de ambalare primare = cele care vin în contact direct cu IFA sau medicamentul;
Materiale de ambalare secundare = cele care nu vin în contact direct cu IFA sau medicamentul.
Ambalajul asigură integritatea produsului, îl apără de factorii dăunători din mediul exterior.
AMBALAJELE
Materialele alese pentru confecţionarea ambalajelor trebuie:
Să protejeze preparatul de factorii externi,
Să nu reacţioneze cu produsul (inerţie),
Să nu îi împrumute gust sau miros,
Să fie netoxic,
Să fie din materiale de uz farmaceutic,
Să se preteze la aparatura de preparare a ambalajelor,
Să fie rezistent.
dispozitive de administrare / dozare - ambalaje primare.
AMBALAJE PRIMARE
Materialul ambalajului primar trebuie să fie compatibil cu produsul pe toată perioada de valabilitate a acestuia, nu trebuie să cedeze particole sau să adsoarbă ceva din produs.
Cele mai folosite materiale pentru ambalaje primare sunt:
Sticla,
Metale ca staniul şi aluminiul,
Materiale plastice,
Elastomeri.
STICLA
material de ambalare cu multe avantaje din care se confecţionează flacoane de diferite capacităţi:
Este inert,
Este transparent,
Se spală uşor,
Asigură rigiditate,
Se pot închide bine.
Dar este casant, fragil şi greu.
Conform Ph. Eur.
Sticla incoloră;
Sticla colorată obţinută prin adăugarea unor cantităţi mici de oxizi metalici;
Sticla neutră este sticla borosilicată cu conţinut mare de oxizi de bor, aluminiu şi alte metale alcaline sau alcalino-pământoase. Are rezistenţă hidrolitică mare şi rezistenţă mare la şocuri termice.
Sticla sodică care conţine oxizi de metali alcalini (Na) şi alcalino-pământoşi (Ca), cu rezistenţă hidrolitică moderată.
STICLA
Rezistenţa hidrolitică se referă la rezistenţa la eliberarea de substanţe minerale solubile în apă şi se evaluează prin titrare.
Sticla cu clasa hidrolitică I – din sticlă neutră, cu rezistenţă hidrolitică mare, folosit pentru orice tip de medicamente, inclusiv pentru cele de uz parenteral;
Sticla cu clasa hidrolitică II – din sticlă sodică, cu rezistenţă hidrolitică mare datorită tratării suprafeţei, folosit pentru soluţii apoase, acide sau neutre, inclusiv cele de uz parenteral;
Sticla cu clasa hidrolitică III – din sticlă sodică, cu rezistenţă hidrolitică moderată, folosit pentru soluţii neapoase de uz parenteral, pulberi de uz parenteral şi produse neparenterale.
STANIUL ŞI ALUMINIUL
folosite pentru confecţionarea de recipiente rigide, dar şi pentru folii de blisterizare.
Avantajul acestor materiale este impermeabilitatea bună la mirosuri, umiditate, lichide, bacterii precum şi faptul că sunt rezistente la temperaturi extreme.
Aluminiul este folosit şi pentru confecţionarea de tuburi pentru unguente, creme respectiv pentru flacoane cu aerosoli.
MATERIALE PLASTICE au o utilizare din ce în ce mai mare în
domeniul industriei farmaceutice.
Dezavantajul major a acestor materiale este inerţia mai scăzută, ei pot extrage, adsorbi anumite componente din produs respectiv pot ceda compuşi în soluţii.
Unele materiale plastice au permeabilitate relativ mare la gaze.
Farmacopeea Europeană prevede următoarele tipuri de materiale plastice care pot fi folosite pentru ambalaje primare:
Polietilena cu şi fără aditivi;
Polipropilena;
Policlorura de vinil;
Politereftalatul de etilenă;
Poliacetatul de vinil – etilenă.
se pot adăuga diferiţi aditivi:
Antioxidanţi
Stabilizatori
Plastifianţi
Lubrifianţi
Coloranţi
Modificatori de impact.
Componenţii folosiţi trebuie să fie netoxici.
Din materiale plastice se obţin:
flacoane,
dopuri,
aplicatoare,
pungi,
filme, etc.
AMBALAJE
Ambalarea în blistere a comprimatelor şi capsulelor are ca scop împărţirea unităţilor în alveole individuale ajutând astfel administrarea.
Blisterizarea constă în închiderea unităţilor între 2 filme.
Una are o plasticitate mai mare şi sub influenţa căldurii şi a unei matriţe va forma alveole în care intră unităţile, iar a doua folie acoperă prima, închizând etanş produsul.
Blisterele se confecţionează din policlorură de vinil – folia care formează alveolele, iar folia de închidere poate fi din aluminiu sau material plastic (ex. poliester).
AMBALAJE
Ambalajele secundare sunt de obicei de hârtie sau carton, rar din material plastic.
Ele conţin o serie de date necesare informării asupra produsului şi conţin şi un design specific fiecărui produs.
Cutia externa
Eticheta
Prospectul
Principalele informaţii referitoare la un medicament sunt furnizate de către etichetă şi mai ales prospect.
Cerinţă uniformizată la nivel EU în ceea ce priveşte modul de întocmire a prospectelor şi etichetelor pentru medicamente.
Prospecte nu mai sunt simple liste de informaţii ci se încearcă să se adreseze într-un mod mai direct pacienţilor.
HCS nr. 2 din 2006 Etichetele sau cutia :
denumirea comercială a medicamentului
substanţa sau substanţele active
excipienţii
forma farmaceutică şi concentraţia
modul şi calea sau căile de administrare
aici se poate face referire la prospect
atenţionări speciale
data expirării
condiţiile speciale de păstrare
precauţii privind distrugerea sau eliminarea medicamentului
numele şi adresa deţinătorului de APP
numărul APP
seria
clasificarea privind modul de eliberare
instrucţiuni de utilizare
informaţii în Braille
Pe un blister sau folie :
denumirea produsului
data expirării
numele deţinătorului de APP
seria
instrucţiuni de folosire
Pe ambalajele primare mici :
denumirea produsului
modul şi calea sau căile de administrare
data expirării
seria
conţinutul pe masă, volum sau unitate de doză
PROSPECTELE informaţii generale referitoare la importanţa prospectului, pot avea 2 formate
Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe <să luaţi> <să utilizaţi> acest medicament.
- Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.
- Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă <medicului dumneavoastră> <sau> <farmacistului>.
- <Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră.>
- Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravǎ sau dacă observaţi orice reacţie adversǎ nemenţionatǎ în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi <medicului dumneavoastră ><sau> <farmacistului>.>
Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect, deoarece el conţine informaţii importante pentru dumneavoastră.
Acest medicament este disponibil fără prescripţie medicală. Cu toate acestea, este necesar să <luaţi> <utilizaţi> X cu atenţie, pentru a obţine cele mai bune rezultate.
- Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.
- Întrebaţi farmacistul dacă aveţi nevoie de mai multe informaţii sau sfaturi.
- Trebuie să vă adresaţi medicului dacă simptomele dumneavoastră se înrăutăţesc sau nu se îmbunătăţesc <după {numărul de}zile.>
- Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravǎ sau dacă observaţi orice reacţie adversǎ nemenţionatǎ în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi <medicului dumneavoastră> <sau> <farmacistului>.>
PROSPECTELE
conţinutul
În acest prospect găsiţi:
1. Ce este X şi pentru ce se utilizează
2. Înainte să <luaţi> <utilizaţi> X
3. Cum să <luaţi> <utilizaţi> X
4. Reacţii adverse posibile
5. Cum se păstrează X
PROSPECTE Redactare clară, propoziţii
scurte, concise
Folosire de pictograme şi simboluri
Uşor citibil
Caractere simple, nestilizate
Diferenţiere între i, l şi 1
TNR min. 9, cu distanţa dintre rânduri de min. 3 mm
I, l, 1
Nu se folosesc texte cursive sau sublinieri, doar aldine
Dimensiune diferenţiată mai ales pt. Titluri
Majuscule pt. evidenţiere, dar nu excesiv
PROSPECTE Organizare
Pe coloană, tip vedere
Delimitări suficiente între texte în diferite limbi
Titluri aliniate uniform
Fără aliniere pe ambele margini
Limbaj
Dialog
Fără abrevieri sau acronime
La reacţii adverse în ordinea scăderii frecvenţei
Orice acţiune se motivează
Imprimare
1 sau mai multe culori
Contrast fond (deschis) şi scris (închis)
Hârtie
Nu transpare
Nu reflectă lumina
La îndoire nu se distruge informaţie
ETICHETE
Caractere min. 7, cu min. 3 mm între rânduri
Denumirea, concentraţia şi calea de administrare într-un câmp vizual
Concentraţiile exprimate uniform
INSCRIPŢIONAREA BRAILLE Braille este:
un sistem internaţional de scriere şi citire pentru nevăzători şi persoane cu deficienţă de vedere.
un aranjament de puncte care alcătuiesc literele alfabetului, numerele şi semnele de punctuaţie.
Obligativitatea incripţionării Braille a fost introdus prin Hotărârea Consiliului Ştiinţific nr. 12 din 2007.
Pentru inscrpţionarea Braille se recomandă folosirea caracterelor Marburg Medium.
Elemente obligatorii să fie inscripţionate Braille:
denumirea medicamentului cu concentraţia sau doza
se mai pot inscripţiona:
forma farmaceutică
clasa de vârstă
data expirării
În cazul medicamentelor din plantă este suficientă denumirea să fie inscrpţionat Braille.
ambalajul este multilingv trebuie să fie inscrpţionat Braille în fiecare limbă.
Sunt scutite de obligativitatea inscripţionării Braille mostrele şi medicamentele care se pot administra numai de către profesionişti.
Firmele pot pune la dispoziţia pacienţilor, la cerere, şi prospectele în limbaj Braille, dar nu sunt obligaţi să pună în fiecare produs.
formă imprimată
pe suport audio.
LIZIBILITATEA, CLARITATEA ŞI UŞURINŢA ÎN FOLOSIRE
Hotărârea Consiliului Ştiinţific nr. 8 din 2009 s-a aprobat un ghid
linii directoare referitoare la modul de redactare a prospectelor şi etichetelor, norme de care trebuie ţinut cont
STUDII DE LIZIBILITATE
Pe min. 10 persoane cu studii medii
Pe teste grilă
Min. 80-90 % din subiecţi să înţeleagă prospectul
Dacă nu se propun modificări
C3. DEZVOLTAREA DE MEDICAMENTE NOI AUTORIZAREA MEDICAMENTELOR
Medicamentul parcurge un drum lung de la concepere
până ajunge să fie administrat pacienţilor. Costurile legate
de cercetarea şi dezvoltarea unui medicament nou
presupune resurse financiare imense şi un timp foarte
lung, 10-12 ani de cercetare în laboratoare şi dezvoltarea
industrială.
Etapele conceperii şi producţiei industriale a unui
medicament sunt:
cercetarea şi dezvoltarea
realizare în fază pilot
producţia industrială
Descoperirea, evaluarea şi dezvoltarea unei noi
molecule presupune o platformă tehnică complexă. Până
ce o moleculă ajunge să fie medicament sunt testate sute
de compuşi izomeri, înrudiţi, derivaţi de la o anumită
entitate chimică.
Azi există şi posibilitatea de modelare a unor compuşi cu
potenţial efect terapeutic folosind soft-uri de simulare.
Dezvoltarea unui medicament nou are două etape:
dezvoltarea preclinică
dezvoltarea clinică
Preformularea
se definitivează, pe baza proprietăţilor fizico-chimice,
forma şi compoziţia medicamentului final.
Formularea şi optimizarea
presupune alegerea compoziţiei, formei farmaceutice şi
a căii de administrare respectiv optimizarea modului de
formulare astfel încât să corespundă cerinţelor
prevăzute de standarde, dar şi a celor ale pacientului
sau medicului.
se conturează tehnologia de producere a
medicamentului.
Dezvoltarea preclinică este reunit ca şi documentaţie în
modulele 3 şi 4 ale dosarului de autorizare.
Dezvoltarea unor medicamente noi pe bază de plante
urmează aceeaşi etape.
studiile preliminare urmăresc separarea şi identificarea
diferitelor componente din diferitele părţi de plantă,
obţinerea diferitelor tipuri de extracte şi verificarea acţiunii
lor terapeutice.
Azi se încearcă evidenţierea compusului sau compuşilor
responsabili de efectul terapeutic şi eventual sinteza lor.
substanţele sintetizate, deşi au structură chimică identică, ar
putea avea efect terapeutic diferit, mai ales ca intensitate.
multe pete albe care urmează să fie studiate, majoritatea
plantelor aşteptând încă să li se desluşească efectele
terapeutice şi compusul sau compuşii responsabili de
acestea precum şi mecanismul de acţiune.
Autorizarea de punere pe piaţă a medicamentelor este eliberată de Agenţia Naţională a Medicamentului pe baza unei documentaţii detaliate. Documentaţia constă din 5 module:
modulul 1 conţine
parte administrativă,
rezumatul caracteristicilor produsului
machete de etichete, cutii – ambalaje secundare
prospectul şi studiul de lizibilitate a prospectului
partea de impact asupra mediului
partea de farmacovigilenţă
modulul 2 conţine raportul experţilor la partea chimico-farmaceutică, preclinică şi clinică
modulul 3 reprezintă partea de documentaţie chimico-farmaceutică şi biologică conţine
date referitoare la materii prime (compoziţie, mod de obţinere, specificaţii, buletine de analiză)
date referitoare la ambalajele primare
date referitoare la produsul finit (compoziţie, procesul de obţinere, specificaţie, buletine de analiză, excipienţi şi studii de stabilitate)
la metodele de analiză şi procesele de obţinere se ataşează şi detalii referitoare la validare
modulul 4 se referă la studiile farmacotoxicologice şi
farmacologice conţine
studii de toxicitatea acută şi cronică, toxicitate asupra
aparatului genital, mutagenitate, carcinogenitate, etc.
studiile farmacologice se referă la studii farmacocinetice -
biodisponibilitate şi farmacodinamice
modulul 5 se referă la studiile clinice
aceste studii trebuie aprobate ca şi protocoale mai întâi şi
vizate de comisia de etică
În cazul medicamentelor generice trebuie efectuate şi studii de
bioechivalenţă cu produsul princeps, adică trebuie demonstrat
dacă au eficienţa şi siguranţa asemănătoare cu a primului
produs care a conţinut molecula de medicament sau formula
respectivă.
În cazul medicamentelor pe bază de plante
metodă simplificată dacă planta are o aplicaţie
tradiţională.
studiile farmacotoxicologice, farmacologice şi clinice
se pot baza exclusiv pe date de literatură.
În cazul medicamentelor homeopatice care nu au indicaţii
metodă de autorizare simplificată,
modulul 4 este înlocuit de date din literatură,
modulul 5 nu mai trebuie întocmit, dacă se
demonstrează caracterul homeopat al suşelor.
Ghiduri la nivel de EMEA care ajută producătorii să
întocmească documentaţiile de autorizare.
Medicamentele care au fost autorizate şi în alte ţări ale
UE se autorizează prin metoda recunoaşterii mutuale între
statele membre.
Unele medicamente se pot depune în aceeaşi timp în mai
multe ţări prin procedura centralizată.
Medicamentele homeopate nu se autorizează prin
procedurile de recunoaştere mutuală sau centralizată.
C4. ASPECTE PARTICULARE ALE REGULILOR DE BUNA PRACTICA DE FABRICATIE A IFA
ASPECTE PARTICULARE ALE REGULILOR DE BUNĂ PRACTICĂ DE FABRICAŢIE PENTRU IFA Regulile care guvernează sinteza de substanţe medicamentoase
active sunt similare cu regulile de B.P.F. de la medicamente, dintre care cele mai importante sunt:
să existe un sistem de asigurarea calităţii funcţional implementat;
toate materiile prime folosite să fie calitativ corespunzătoare monografiilor din farmacopeele existente în vigoare;
trebuie luate toate măsurile ca riscurile de contaminare să fie reduse la minim;
toate etapele trebuie corespunzător documentate şi verificate;
trebuie menţinută o igienă corespunzătoare;
materialele de construcţie ale instalaţiilor de sinteză şi ambalajele pentru IFA trebuie să fie inerte faţă de compusul cu care vine în contact.
ASPECTE PARTICULARE ALE REGULILOR DE BUNĂ PRACTICĂ DE FABRICAŢIE PENTRU IFA
Existenţa unei unităţi de calitate cu responsabilităţile CC şi ale AC
Responsabilităţile unităţii/unităţilor de calitate:
- trebuie să fie implicată/implicate în toate problemele legate de calitate.
- trebuie să analizeze şi să aprobe toate documentele corespunzătoare referitoare la calitate.
- principalele responsabilităţi ale unităţii/unităţilor de calitate independente nu trebuie să fie delegate
ASPECTE PARTICULARE ALE REGULILOR DE BUNĂ PRACTICĂ DE FABRICAŢIE PENTRU IFA Posibilitatea de a lucra cu consultanţi pe diferite probleme
În cazul fabricaţiei unui IFA trebuie definite zone sau alte sisteme de control pentru următoarele activităţi:
Recepţie, identificare, prelevare şi carantina materiilor prime până la eliberare sau respingere;
Carantină înaintea eliberării sau respingerii produselor intermediare şi a IFA;
Prelevarea de produse intermediare şi IFA;
Păstrarea materialelor respinse până la altă dispoziţie (de ex. returnare, reprocesare sau distrugere);
Depozitarea materialelor eliberate;
Operaţii de producţie;
Operaţii de ambalare şi etichetare; şi
Operaţii de laborator.
ASPECTE PARTICULARE ALE REGULILOR DE BUNĂ PRACTICĂ DE FABRICAŢIE PENTRU IFA Apa pentru a fi utilizat trebuie să fie corespunzătoare scopului pentru care e
folosit
Cel puţin apă potabilă de calitate corespunzătoare legislaţiei în vigoare
În funcţie de IFA se stabilesc ce condiţii fizico-chimice, microbiologice şi referitoare la endotoxine trebuie să aibă apa – apă purificată
ASPECTE PARTICULARE ALE REGULILOR DE BUNĂ PRACTICĂ DE FABRICAŢIE PENTRU IFA Calibrarea este obligatorie pentru echipamentele de control, măsurare,
cântărire, monitorizare şi testare
Periodice
Înregistrate
În caz de deviaţii trebuie să existe procedură cu măsurile de luat
ASPECTE PARTICULARE ALE REGULILOR DE BUNĂ PRACTICĂ DE FABRICAŢIE PENTRU IFA La procesarea IFA
Este admisă amestecarea seriilor
Ambele serii să fie admise
Seria rezultată să fie corespunzătoare calitativ
Aplicare la serii mici pentru cresterea acestora
Prelucrarea cozilor de serii
Este nevoie de control riguros
Înregistrare
Validare – în cazul în care intervine la o etapă sau intermediar critic
ASPECTE PARTICULARE ALE REGULILOR DE BUNĂ PRACTICĂ DE FABRICAŢIE PENTRU IFA Data de expirare şi retestare – determinat pe baza studiilor de
stabilitate
De obicei se folosesc la IFA date de retestare (mai ales la cele de origine chimică)
Studiile de stabilitate se realizează în condiţii bine stabilite – legislaţie la nivel UE
Studii accelerate
Studii intermediare
Studii pe termen lung
În recipientele de livrare sau care să fie asemănătoare cu acestea
În general cel puţin o serie pe an
Se realizează prima dată lunar, apoi la 3 luni, la 6 luni şi anual
ASPECTE PARTICULARE ALE REGULILOR DE BUNĂ PRACTICĂ DE FABRICAŢIE PENTRU IFA
Etichetele – au regim special datorită inscripţionărilor
Trebuie reconciliate numărul de etichete emise
În caz de discrepanţe acestea trebuie atent investigate
Distribuţia
Numai după analiză şi eliberare
Trebuie respectate condiţiile de păstrare şi pe parcursul transportului
ASPECTE PARTICULARE ALE REGULILOR DE BUNĂ PRACTICĂ DE FABRICAŢIE PENTRU IFA
Trebuie să existe un sistem eficient de control al schimbărilor
Orice modificare pe flux, în modul de analiză sau în vreun proces care va afecta calitatea produselor este o schimbare
Orice schimbare trebuie să fie clasificat în critic, major sau minor
Schimbările trebuie implementate
Trebuie evaluate procesele implicate, documentaţiile implicate şi dacă sunt necesare eventuale revalidări, recalificări
ASPECTE PARTICULARE ALE REGULILOR DE BUNĂ PRACTICĂ DE FABRICAŢIE PENTRU IFA Trasabilitatea
Agenţii, intermediarii, comercianţii, distribuitorii, reambalatorii şi reetichetatorii trebuie să menţină trasabilitatea completă a IFA şi a produselor intermediare pe care le distribuie.
Trebuie demonstrate
Fiecare serie a fost analizat şi eliberat conform specificaţiilor şi regulilor de BPF
Să se poată urmării toţi clienţii unde a ajuns o anumită serie pentru a putea lua măsuri în caz de nevoie (reclamaţii, rechemări)
Documentele care trebuie să fie păstrate şi disponibile includ:
Identitatea fabricantului original;
Adresa fabricantului original;
Ordine de achiziţie;
Documentaţia de transport;
Documente de recepţie;
Numele IFA sau a produsului intermediar;
Seria produsului dată de fabricant;
Înregistrările transportului şi distribuţiei;
Toate certificatele de analiză autentice, inclusiv cele ale producătorului original
Data de retestare sau expirare.
C5. ASPECTE PARTICULARE ALE REGULILOR DE BUNA PRACTICA DE FABRICATIE Personalul, localurile, echipamentele
ORGANIGRAMA ŞI FIŞA POSTULUI Organigrama unei organizații este o
structură care se poate reprezenta grafic printr-o schemă în nodurile căreia sunt posturile, iar liniile care unesc nodurile sunt relațiile (de ordonare sau subordonare) dintre membri.
Responsabilităţile individuale trebuie să fie clar descrise în fişa postului şi trebuie să fie înţelese şi însuşite de fiecare persoană.
Fişa postului este un document care descrie:
cerinţele postului,
inter-relaţiile postului pe verticală şi orizontală,
responsabilităţile şi atribuţiile,
performanţele aşteptate,
materialele pe care angajatorul pune la dispoziţia angajatului în postul respectiv,
aspecte legate de securitatea şi sănătate în muncă şi responsabilităţi speciale în caz de situaţii de urgenţă.
PERSONALUL CHEIE
Personalul cheie include:
şeful producţiei,
şeful controlului calităţii
persoana/persoanele calificată/calificate desemnată/desemnate în acest scop – conform legislaţiei.
Posturile cheie trebuie să fie ocupate de personal cu normă întreagă.
Şefii producţiei şi controlului calităţii trebuie să fie independenţi unul faţă de celălalt.
PERSOANA CALIFICATĂ
a) trebuie să asigure că fiecare serie a fost fabricată şi testată/verificată în acord cu legislaţia naţională şi autorizaţia de punere pe piaţă;
b) trebuie să asigure că fiecare serie importată a fost supusă, în ţara importatoare, testării specificate;
c) trebuie să certifice într-un registru sau document echivalent, pe măsură ce operaţiile sunt efectuate şi înainte de orice eliberare, că fiecare serie de produs îndeplineşte cerinţele.
Persoanele responsabile cu aceste sarcini trebuie să îndeplinească cerinţele de calificare prevăzute de art. 758 al Legii nr. 95/2006 şi trebuie să fie permanent şi continuu la dispoziţia deţinătorului autorizaţiei de fabricaţie pentru a-şi îndeplini responsabilităţile.
Responsabilităţile sale pot fi delegate, dar numai unei/unor alte persoane calificate.
ŞEF PRODUCŢIE
să garanteze că produsele sunt fabricate şi depozitate în concordanţă cu documentaţia adecvată, în vederea obţinerii calităţii cerute;
să aprobe instrucţiunile cu privire la operaţiile de fabricaţie şi să asigure stricta lor aplicare;
să se asigure că înregistrările referitoare la fabricaţie sunt verificate şi semnate de o persoană autorizată, înainte ca ele să fie trimise la controlul calităţii;
să verifice întreţinerea departamentului său, a localurilor şi echipamentelor;
să se asigure că sunt efectuate validările corespunzătoare;
să se asigure că instruirea necesară, iniţială şi continuă a personalului din departamentul său este efectuată şi este adaptată necesităţilor.
ŞEF CONTROLUL CALITĂŢII
să aprobe sau să respingă, aşa cum consideră necesar, materiile prime, materialele de ambalare, produsele intermediare, vrac şi finite;
să verifice înregistrările seriei;
să se asigure că toate testările necesare au fost efectuate;
să aprobe specificaţiile, instrucţiunile de prelevare a probelor, metodele de testare şi alte proceduri ale controlului calităţii;
să aprobe şi să verifice orice testare efectuată pe bază de contract;
să verifice întreţinerea departamentului său, a localurilor şi a echipamentului;
să se asigure că sunt efectuate validările corespunzătoare;
să se asigure că instruirea necesară, iniţială şi continuă a personalului din departamentul său este efectuată şi este adaptată necesităţilor.
INSTRUIREA Asigurat de angajator
Iniţială, periodică, continuu
Tot personalul trebuie să cunoască regulile BPF
Instruire pe teme
Legislaţie
Reguli BPF
Igienă
Activitate specifică postului
Planificate, înregistrate, eficienţa evaluată
Instruiri specifice pentru
Personalul din zone curate
Personalul din zone cu risc de contaminare
Personalul care prelucrează materiale toxice, radioactive, etc.
IGIENA
Trebuie să existe programe eficiente de igienă, susţinute de conducerea societăţii
Trebuie respectate normele generale de igienă şi să fie trasate ca responsabilităţi clare
Sunt interzise: mâncatul, băutul, mestecatul, fumatul sau depozitarea de alimente, băutură, ţigări, medicaţie personală în zonele de fabricaţie sau de depozitare.
În general, trebuie să fie interzisă orice practică neigienică în interiorul zonelor de fabricaţie sau în orice altă zonă unde produsul poate fi afectat.
Trebuie evitat contactul direct între mâinile operatorilor şi produsul expus, cât şi cu orice parte a echipamentului care vine în contact direct cu produsul.
STAREA DE SĂNĂTATE
Examinare la angajare
Examene periodice în funcţie de riscurile zonei de lucru
Trebuie luate toate măsurile practice posibile care să asigure că în fabricarea medicamentelor nu este angajată nici o persoană afectată de o boala infecţioasă sau având leziuni deschise pe suprafaţa expusă a corpului.
ECHIPAMENT PERSONAL
Orice persoană care intră în zonele de fabricaţie trebuie să poarte îmbrăcăminte de protecţie adecvată operaţiilor care se efectuează.
Echipamentul de protecţie şi calitatea acestuia trebuie să fie corespunzătoare tipului de proces şi gradului de curăţenie al zonei de lucru. Trebuie să fie folosit de aşa manieră încât să protejeze produsul de contaminare.
Echipamentul personalului trebuie să fie cât mai simplu posibil, cu minim de buzunare unde se poate acumula murdărie, fără manşete şi cute, fără gulere. De obicei se utilizează salopete sau costume (pantaloni şi jachetă). Pe jachetă se aplică modelul nasturilor ascunşi sau se foloseşte fermoar. Echipamentul trebuie să fie uşor de îmbrăcat şi dezbrăcat.
Personalul implicat direct în producţia de medicamente trebuie să poarte echipamentul exclusiv în interiorul zonei de producţie.
ECHIPAMENT PERSONAL
Clasă D: Părul şi, unde este cazul, barba trebuie să fie acoperite. Trebuie să fie folosit un costum de protecţie generală şi încălţăminte corespunzătoare. Trebuie luate măsuri corespunzătoare pentru a preveni orice contaminare provenită din afara zonei curate.
Clasă C: Părul şi, unde este cazul, barba şi mustaţa trebuie să fie acoperite. Trebuie să fie folosit un costum cu pantalon dintr-o singură piesă sau din două piese, strâns la încheieturile mâinilor şi cu guler înalt şi încălţăminte corespunzătoare sau echipament protector pentru încălţăminte. Ele nu trebuie să cedeze nici o fibră sau particulă materială.
Clasă A/ B: Părul şi, unde este cazul, barba şi mustaţa, trebuie să fie acoperite complet cu o bonetă; aceasta trebuie să fie introdusă în gulerul costumului; trebuie să se poarte o mască de faţă pentru a preveni căderea de picături de transpiraţie.
LOCALURILE
Zonele de fabricaţie trebuie să fie construite astfel încât să împiedice acumularea de murdărie, să fie uşor de curăţat şi să fie compatibil cu procesul care se va desfăşura în încăperea respectivă.
Toate materialele trebuie să nu elibereze particole şi să fie antistatice.
Câteva reguli de bază:
pereţii să fie acoperiţi cu material plastic sau răşină epoxidică;
să nu existe colţuri unde murdăria se poate acumula şi curăţa greu – realizarea de scafe la toate colţurile;
podeau să fie acoperită de material plastic sau răşină epoxidică antiderapantă;
gurile de canalizare să fie mascate şi prevăzute cu sisteme antireflux;
să nu existe conducte şi cabluri nemascate unde murdăria se poate acumula;
iluminatoarele să fie etanşate;
în camerele curate uşile şi ferestrele trebuie să fie speciale, fără asperităţi;
ferestrele să fie fixe (nu se deschid);
gurile de intrare şi evacuare a aerului să fie etanşate;
tot mobilierul trebuie să aibă cât mai puţine asperităţi şi să fie pe roţi astfel încât să se poată deplasa uşor pentru a realiza igienizarea spaţiului.
LOCALURILE
Iluminat, temperatura, umiditate şi ventilaţie adecvată
Protecţie maximă împotriva pătrunderii rozătoarelor şi insectelor
ZONE DE FABRICAŢIE
Pentru a reduce la minim riscul unor accidente medicale grave datorate contaminării încrucişate, fabricaţia anumitor medicamente conţinând materiale puternic sensibilizante (de exemplu penicilinele) sau preparate biologice (de exemplu medicamentele obţinute din microorganisme vii) trebuie să se efectueze în localuri autonome dedicate.
Fabricarea altor medicamente cum ar fi: anumite antibiotice, anumiţi hormoni, anumite citotoxice, anumite medicamente puternic active sau produse nemedicamentoase nu trebuie să se efectueze în aceleaşi facilităţi.
Fabricarea substanţelor chimice periculoase, cum ar fi pesticidele şi erbicidele, nu trebuie să fie permisă în localurile unde se fabrică medicamente.
Este preferabil ca localurile să fie amplasate astfel încât să permită efectuarea fabricaţiei în ordinea logică a etapelor de fabricaţie şi a nivelurilor de curăţenie impuse.
ZONE DE FABRICAŢIE
Spaţiile destinate fabricaţiei şi depozitării în timpul fabricaţiei trebuie să permită amplasarea în ordine şi în mod logic a echipamentelor şi a materialelor, astfel încât să se reducă la minim riscurile de confuzie între diferite medicamente sau între constituenţii acestora, să se evite contaminarea încrucişată şi să se reducă la minim riscul omiterii sau aplicării incorecte a unei etape de fabricaţie sau de control.
Conductele, instalaţiile de iluminat, de ventilaţie şi alte instalaţii trebuie să fie proiectate şi situate astfel încât să permită, pe cât posibil, întreţinerea lor din afara zonei de fabricaţie.
Canalele de evacuare trebuie să fie de mărime adecvată şi să fie prevăzute cu sifoane anti-retur. Canalele deschise trebuie să fie evitate, pe cât posibil, dar, dacă este necesar, trebuie să fie puţin adânci pentru a permite curăţarea şi dezinfecţia.
ZONE DE FABRICAŢIE
Cântărirea materiilor prime trebuie să se efectueze de obicei într-o cameră de cântărire separată, destinată acestui scop.
În cazurile când se eliberează praf (de ex. prelevare de probe, cântărire, amestecare şi operaţii de prelucrare, ambalare a produselor uscate) trebuie luate măsuri speciale pentru evitarea contaminării încrucişate şi uşurarea curăţeniei.
Zonele de fabricaţie trebuie să fie bine iluminate, în mod deosebit atunci când se efectuează controale vizuale pe flux.
CLASE DE CURĂŢENIE
Fabricaţia medicamentelor se realizează în zone numite „zone curate” sau „zone albe” care sunt clasificate în funcţie de numărul maxim de particole şi microorganisme admise în aer. Zonele care nu sunt clasificate din acest punct de vedere se numesc „zone gri”.
Fabricaţia medicamentelor trebuie să se efectueze în zone curate, accesul în aceste zone realizându-se prin sas-uri pentru personal şi/sau pentru echipamente şi materiale.
Zonele curate trebuie să fie menţinute la un standard de curăţenie corespunzător şi alimentate cu aer care este trecut prin filtre de eficienţă corespunzătoare
CAMERE CURATE
Cele două uşi ale sas-ului nu trebuie să fie deschise simultan. Trebuie să existe un sistem de blocare alternativă sau un sistem de avertizare vizuală şi/ sau sonoră pentru a preveni deschiderea a mai mult de o uşă la un moment dat.
O sursă de aer filtrat trebuie să menţină o presiune pozitivă pentru toate condiţiile de operare, care să “spele” în mod eficient zona şi un flux de aer de un grad de curăţenie inferior pentru zonele înconjurătoare. Între camerele adiacente cu clase diferite de curăţenie trebuie să existe o presiune diferenţială de 10-15 pascali (valori orientative).
O atenţie deosebită trebuie acordată protecţiei zonei cu cel mai mare risc, care este cea în care un produs şi componentele curate care vin în contact cu produsul sunt expuse.
CLASIFICAREA CAMERELOR CURATE
Clasa A: Punct de lucru pentru operaţii cu înalt grad de risc, ca de exemplu zona de umplere, zona de aplicare a dopurilor, fiole şi flacoane deschise, realizarea conexiunilor aseptice. În mod normal, aceste condiţii sunt asigurate printr-o boxă cu flux de aer laminar.
Clasa B: Pentru prepararea şi umplerea aseptică, clasa B reprezintă mediul înconjurător pentru zona de clasă A.
Clasa C/D: Zone curate pentru efectuarea etapelor mai puţin critice, în fabricaţia produselor sterile şi a restului de medicamente de uz intern sau oral (soluţii, capsule, comprimate, unguente, supozitoare, etc.)
CARACTERISTICI CAMERE CURATE
ZONELE DE DEPOZITARE
Capacitate adecvată
Aranjarea produselor pe clase, tipuri, statut de calitate şi ordine alfabetică
Să păstreze în condiţii corespunzătoare produsele
Zonele de recepţie şi expediţie să protejeze produsele de intemperii
Zone speciale de carantină şi produse respinse, expirate, rechemate, returnate
Zonă specială de prelevare
Zone sigure pentru produse toxice
Materialele de ambalare imprimate să fie depozitate în condiţii de siguranţă
Condiţiile de mediu trebuie monitorizate
CERINŢE SPECIALE PENTRU PRODUSE DE ORIGINE VEGETALĂ - Plantele brute (neprelucrate) trebuie să fie depozitate în zone separate. Zona de
depozitare trebuie să fie dotată astfel încât să ofere protecţie împotriva pătrunderii insectelor sau a altor animale, în special a rozătoarelor.
- Trebuie să fie luate măsuri eficiente pentru a preveni răspândirea oricăror animale şi microorganisme aduse de plantele brute şi pentru a preveni fermentarea sau creşterea mucegaiului şi a contaminării încrucişate.
- Trebuie utilizate zone delimitate pentru carantina substanţelor de origine vegetală care intră şi pentru substanţele de origine vegetală aprobate.
- Zona de depozitare trebuie să fie bine ventilată iar recipientele trebuie poziţionate astfel încât să permită libera circulaţie a aerului.
- O atenţie deosebită trebuie să se acorde curăţeniei şi bunei întreţineri a zonelor de depozitare, în mod special atunci când se produce praf.
- Depozitarea substanţelor şi preparatelor de origine vegetală poate să necesite condiţii speciale de umiditate, temperatură sau de protecţie împotriva luminii; aceste condiţii trebuie să fie asigurate şi monitorizate.
ZONELE DE LABORATOARE DE CC Laboratoarele de control trebuie să fie separate de zonele de fabricaţie.
Aceasta are o importanţă deosebită pentru laboratoarele de control a produselor biologice, microbiologice şi a radioizotopilor, care de asemenea, trebuie să fie separate unele de altele.
Laboratoarele de control trebuie să fie proiectate corespunzător operaţiilor ce se vor
desfăşura în ele. Ele trebuie să fie suficient de spaţioase pentru a se evita amestecările şi contaminarea încrucişată.
Trebuie să fie prevăzute cu un spaţiu de depozitare corespunzător pentru probe şi înregistrări.
Pot fi necesare camere separate pentru a proteja aparatele sensibile la vibraţii, interferenţe electrice, umiditate etc.
ZONE ANEXE
Camerele de odihnă trebuie să fie separate de celelalte zone.
Vestiarele şi grupurile sanitare trebuie să fie uşor accesibile şi adecvate numărului de utilizatori. Grupurile sanitare nu trebuie să comunice direct cu zonele de fabricaţie sau cu zonele de depozitare.
Atelierele de întreţinere trebuie să fie izolate, pe cât posibil, de zonele de fabricaţie. Ori de câte ori sunt păstrate piese şi ustensile în zona de fabricaţie, acestea trebuie să fie ţinute în camere sau dulapuri destinate acestui scop.
Vivariul trebuie să fie bine izolat de celelalte zone, cu intrare separată (accesul pentru animale) şi cu facilităţi de tratare a aerului.
IGIENA SPAŢIILOR
Localurile trebuie să fie curăţate şi, unde este cazul, dezinfectate conform unor proceduri scrise, detaliate.
Program scris şi efectuarea trebuie înregistrată.
Când sunt folosiţi dezinfectanţi, aceştia trebuie să fie de mai multe tipuri. Monitorizarea trebuie să fie efectuată cu regularitate, în vederea detectării dezvoltării unor tulpini rezistente.
Dezinfectanţii şi detergenţii trebuie să fie monitorizaţi cu regularitate din punct de vedere al contaminării microbiene; diluţiile lor trebuie să fie păstrate în recipiente curăţate în prealabil şi trebuie păstrate numai pe perioade limitate, dacă nu sunt sterilizate. Dezinfectanţii şi detergenţii folosiţi în zonele curate de clasă A şi B trebuie să fie sterili înainte de folosire.
Fumigaţia zonelor curate poate fi de folos pentru reducerea contaminării microbiene în locurile inaccesibile.
Igienizarea localurilor de preparare a remediilor homeopatice se va face cu un dezinfectant fără agent de parfumare avizat de Ministerul Sănătăţii. Mobilierul trebuie să fie uşor de întreţinut prin dezinfectare zilnică.
UTILAJELE ŞI ECHIPAMENTELE folosite în industria farmaceutică trebuie să fie construite din materiale inerte/compatibile faţă de produsele cu care vin în contact.
Ele nu trebuie:
- să elibereze particule în produsul medicamentos,
- să absoarbă sau adsoarbă din produsul medicamentos,
- să se corodeze sub influenţa solvenţilor, adjuvanţilor sau a altor materiale auxiliare folosite pe parcursul procesului tehnologic.
Utilajele trebuie:
să se constituie din suprafeţe netede,
suprafeţe fără asperităţi pentru a elimina orice sursă unde s-ar putea acumula murdărie, produs anterior, etc. ,
să aibă cât mai puţine zone critice unde curăţarea să se efectueze cu dificultate;
să fie uşor de curăţat şi dezinfectat.
OŢELUL INOXIDABIL
oţelul AISI 316 L care este foarte rezistent la coroziune, nemagnetic, iar compoziţia este: max. 0.03 % C, max. 2 % Mn, max. 1 % Si, max. 0,045 % P, max. 0,03 % S, 10-14 % Ni, 16-18 %Cr şi 2-3 % Mo.
Oţelul inoxidabil este una dintre cele mai inerte materiale rezistând la condiţii extreme de temperatură, pH, corozivitate, etc.
Este folosit la construirea de reactoare, vase de depozitare, utilaje de amestecare, mărunţire, uscare, comprimare, divizare, etc.
Dezinfectarea acestor utilaje se poate realiza atât chimic cât şi termic.
FILTRELE
membrane din material plastic – autoclavabile sau de unică folosinţă;
hârtie presată inclusă sau nu în carcase;
material textil.
CONDIŢII GENERALE
Proiectat, instalat şi întreţinut pentru a corespunde scopului
Întreţinerea nu trebuie să fie un risc de contaminare
Din punct de vedere al echipamentelor de fabricaţie trebuie folosite pe cât posibil sisteme închise de fabricaţie şi transfer, în vederea protejării produsului împotriva contaminării.
Zonele de fabricaţie în care produsele sau recipientele curate, neacoperite, sunt expuse trebuie, în mod normal, să fie ventilate eficient cu aer filtrat.
Rezervoarele, recipientele trebuie să fie proiectate şi instalate astfel încât să poată fi uşor curăţate şi, dacă este necesar, igienizate, să includă un minim de spaţii moarte sau locuri unde s-ar putea acumula reziduuri care să contribuie la proliferarea microbiană.
Utilizarea aparaturii din sticlă trebuie să fie evitată oriunde este posibil. Oţelul inoxidabil de calitate superioară este adesea materialul de elecţie pentru părţile care vin în contact cu produsele.
CONDIŢII GENERALE
Pentru operaţiile de fabricaţie şi de control trebuie să fie disponibile balanţe şi echipament de măsurare, în domeniul şi de precizia adecvată.
Echipamentul de măsurare, de cântărire, de înregistrare şi de control trebuie să fie calibrat şi verificat la intervale definite prin metode corespunzătoare. Înregistrările corespunzătoare acestor teste trebuie să fie păstrate.
Conductele fixe trebuie să fie clar etichetate, indicându-se vehiculul şi, unde este cazul, sensul de curgere.
Conductele de apă distilată şi deionizată şi, unde este necesar, alte conducte de apă trebuie să fie dezinfectate conform unor proceduri scrise care să detalieze limitele de acţiune pentru contaminarea microbiologică şi măsurile care trebuie luate.
Echipamentul defect trebuie să fie îndepărtat din zonele de fabricaţie şi de control, dacă este posibil, sau cel puţin să fie clar etichetat ca defect.
CALIFICAREA
Trebuie să existe dovezi disponibile pentru a susţine şi verifica parametrii de funcţionare şi limitele parametrilor critici ai echipamentului. Acestea se realizează prin calificare.
CALIFICAREA A. Calificarea proiectului este primul element în
validarea noilor facilităţi, sisteme sau echipamente, poate fi calificarea proiectului (CPr). Trebuie demonstrată şi documentată, conformitatea proiectului cu BPF.
B.Calificarea instalării (CI) trebuie efectuată atât pentru facilităţile, sistemele sau echipamentele noi cât şi pentru cele modificate.
Trebuie să includă, dar să nu se limiteze la, următoarele:
a) instalarea echipamentului, a tubulaturii, a utilităţilor şi instrumentelor prevăzute în proiectele şi specificaţiile curente;
b) colectarea şi verificarea instrucţiunilor de operare şi utilizare de la furnizor şi a cerinţelor privind întreţinerea;
c) cerinţele privind calibrarea;
d) verificarea materialelor de construcţie.
C. Calificarea operaţională (CO) trebuie să urmeze după calificarea la instalare.
Trebuie să includă, dar să nu se limiteze la, următoarele:
a) teste care au rezultat din cunoaşterea proceselor, sistemelor şi a echipamentelor;
b) teste care să includă o condiţie sau un set de condiţii care să cuprindă limitele de operate inferioare şi superioare, denumite uneori condiţiile ,,celui mai rău caz”.
„Cazul cel mai rău” este o condiţie, sau un set de condiţii care include limitele superioare şi inferioare şi circumstanţele procesării, prevăzute în procedurile standard de operare, care asigură cea mai mare şansă de eşec a procesului sau a produsului, în comparaţie cu condiţiile ideale. Astfel de condiţii nu induc neapărat un eşec de proces sau produs.
Efectuarea cu succes a calificării operaţionale trebuie să permită finalizarea procedurilor de calibrare, de operare şi curăţare, a instruirii operatorilor şi a cerinţelor de întreţinere preventivă. Aceasta trebuie să permită o aprobare oficială a facilităţilor, sistemelor şi a echipamentelor.
CALIFICAREA PERFORMANŢELOR
D. Calificarea performanţei (CP) trebuie să urmeze după finalizarea reuşită a CI şi CO.
Trebuie să includă, dar să nu se limiteze la, următoarele:
a) teste, folosind materiale din fabricaţie, substituenţi calificaţi sau produse simulate, care au rezultat din cunoaşterea procesului şi a facilităţilor, sistemelor sau echipamentelor;
b) teste care să includă o condiţie, sau un set de condiţii, care să cuprindă limitele de operare superioare şi inferioare.
Deşi CP este descrisă ca operaţie separată, aceasta, în unele cazuri, se poate desfăşura împreună cu CO.
IGIENIZAREA ECHIPAMENTELOR Echipamentul de fabricaţie trebuie să fie proiectat astfel încât să permită o
curăţare uşoară şi completă. Acesta trebuie să fie curăţat conform unor proceduri detaliate şi scrise şi trebuie păstrat numai curat şi uscat.
Echipamentul de spălat şi de curăţat trebuie să fie ales şi folosit astfel încât să nu constituie o sursă de contaminare.
Igienizarea spaţiilor şi a echipamentelor de proces presupune curăţarea şi dezinfecţia acestora şi se poate realiza:
- manual;
- automatizat.
Dacă în trecut s-a folosit mult igienizarea manuală, azi există numeroase echipamente speciale de igienizare, iar anumite echipamente de proces sunt echipate cu dispozitive de igienizare proprii, aşa-numitele dispozitive „clean-in place”.
IGIENIZAREA ECHIPAMENTELOR Indiferent de modul de realizare a igienizărilor eficienţa acestora trebuie
demonstrată prin validare.
Această eficienţă depinde foarte mult de:
- detergentul-dezinfectantul folosit,
- eficienţa instrumentelor de igienizare,
- apa folosită la spălare respectiv clătire.
Operaţiile de igienizare trebuie executate cu frecvenţa şi în conformitate cu metodele descrise în documentul specific pentru fiecare echipament tehnologic, cuprinzând instrucţiunile care trebuie expuse într-un loc vizibil sau în orice caz la îndemâna personalului în sarcina căruia revin aceste operaţii.
În mod special, înainte de începerea operaţiilor, trebuie verificată starea de curăţenie a echipamentelor şi zonelor respectiv înregistrările legate de igienizare unde se menţionează care este ultimul produs prelucrat, pentru a aplica în consecinţă procedeul specific prescris de metoda de igienizare.
Fiecare igienizare trebuie înregistrată şi verificată de o a doua persoană.
DETERGENŢII - DEZINFECTANŢII Detergenţii – dezinfectanţii folosiţi în industria farmaceutică trebuie să fie avizate în acest sens.
Alegerea unui detergent-dezinfectant corespunzător va duce la o igienizare eficientă a utilajelor.
Detergenţii şi dezinfectanţii trebuie să corespundă următoarelor cerinţe:
să fie avizaţi pentru industra farmaceutică;
să satisfacă cerinţele specifice ale domeniului de activitate al firmei (ex. În domeniul homeopatiei să nu aibă agenţi de parfumare);
să nu prezinte acţiune corozivă asupra materialelor supuse igienizării;
absenţă sau nivel minim de reziduuri solide (care trebuie să fie în orice caz uşor de îndepărtat prin operaţiile normale de limpezire);
stabilitate fizico-chimicã;
nivel scăzut de toxicitate pentru om;
timp de acţiune cât mai scurt.
În ceea ce priveşte dezinfectanţii, în mod special, se are în vedere:
viteza de acţiune;
activitatea germicidă ridicată (chiar şi în prezenţa substanţelor organice sau detergenţilor);
spectru antimicrobian larg.
Dezinfectanţii trebuie folosiţi pe baza unui program (aprobat de CC) care prevede utilizarea prin rotaţie a două sau mai multe tipuri diferite.
Să fie etichetate
INSTRUMENTE DE IGIENIZARE Instrumentele de igienizare pentru igienizare manuală sau automată sunt de
asemenea importante pentru o igienizare eficientă. În cazul igienizărilor manuale se folosesc:
- Mături din material plastic care nu cedează particole sau scame
- Găleţi din material plastic de culori diferite pentru soluţia de detergent (ex. albastru) şi apa de limpezire (ex. roşu);
- Mop adsorbant, care nu cedează particole şi scame;
- Material textil - lavete, care nu cedează particole şi scame (pentru mobilier);
- Perii din material plastic de duritate medie, care nu cedează particole.
Ex. - pentru echipamente şi recipiente din inox şi aluminiu – perii de duritate medie;
- pentru echipamente din alte metale – perii de duritate înaltă;
- pentru echipamente din material plastic – perii de duritate joasă.
Se pot folosi pentru igienizare şi anumite aparate mai mult sau mai puţi automatizate:
- Aspiratoare, mai ales cu filtrare în apă pentru a reduce emisiile de praf;
- Maşini de igienizat spaţiile;
- Dispozitive “clean-in place” (CIP) pentru echipamentele de process.
APA
Apa folosită la igienizarea utilajelor trebuie să fie apă potabilă.
Acesta se foloseşte pentru diluarea detergenţilor, dar şi pentru spălarea grosieră a reziduurilor precum şi la primele clătiri.
În mod obligatoriu ultimele clătiri se efectuează cu apă purificată.
PUNCTELE CRITICE ALE IGIENIZĂRII
Punctele greu de atins ale echipamentelor
Alegerea detergentului-dezinfectantului
Folosirea apei de calitate corespunzătoare
Efectuarea corectă a operaţiilor de igienizare
Cunoaşterea produsului anterior prelucrat
FABRICATIA
Fabricaţia se efectuează şi se supraveghează de personal competent
Orice manipulare sau procesare se realizează pe baza unor proceduri sau instrucţiuni scrise şi se înregistrează
Orice recipient intră în secţie trebuie igienizat, dacă se constată deteriorare acest fapt trebuie investigat dacă a influenţat calitatea produsului aflat în acel recipient
Fiecare etapă este urmată de calculul de randament şi/sau reconcilierea materialelor folosite
CONTAMINAREA ÎNCRUCIŞATĂ
Se evită procesarea a 2 produse în aceeaşi zonă
Se previne răspândirea prafului, mai ales cele de la substanţe toxice sau sensibilizante
Toate echipamentele de lucru şi zonele trebuie etichetate pentru a fi identificate şi trebuie marcat şi produsul prelucrat în fiecare moment
Folosirea de zone dedicate
Foarte important la produsele parenterale
MĂSURI ORGANIZATORICE SAU TEHNICE DE PREVENIRE A CONTAMINĂRILOR fabricarea în zone separate (cerută pentru produse ca: peniciline,
vaccinuri vii, preparate bacteriene vii şi alte produse biologice) sau în campanie (separare în timp), urmată de o curăţare corespunzătoare;
existenţa unor sas-uri şi sisteme de extracţie a aerului, corespunzătoare;
reducerea la minim a riscului de contaminare provocată de recircularea sau reintrarea aerului netratat sau insuficient tratat;
purtarea echipamentului de protecţie în zonele în care sunt fabricate produsele cu risc major de contaminare încrucişată;
folosirea unor proceduri de curăţare şi de decontaminare cu eficienţă cunoscută, o curăţare insuficientă a echipamentului fiind o sursă obişnuită de contaminare încrucişată;
folosirea de ,,sisteme închise” de fabricaţie;
verificarea absenţei reziduurilor şi folosirea de etichete privind starea de curăţenie a echipamentelor.
ACCESUL ŞI CÂNTĂRIREA
Au acces în zonele de producţie numai persoanele autorizate
Cântărirea
Se realizează de persoane autorizate
Se verifică de a 2-a persoană
Se înregistrează riguros
ÎNAINTE DE PROCESARE
trebuie luate măsuri care să asigure că zona de fabricaţie şi echipamentele sunt curate; orice materie primă, produs, reziduu sau document care nu este necesar trebuie să fie îndepărtate.
Orice control în proces necesar şi controlul mediului înconjurător trebuie efectuate şi înregistrate.
DEVIAŢII DE LA SPECIFICAŢIE SAU INSTRUCŢIUNE Trebuie evitate
Dacă apar trebuie aprobate şi implicat şi CC
Chiar şi un randament mai scăzut decât minimul admis este o deviaţie
Reprocesarea
Se realizează numai dacă calitatea produsului finit nu este afectat
Se înregistrează riguros
Recuperarea totală sau parţială
Aplicabil doar seriilor calitativ corespunzătoare
Trebuie să existe procedură care descrie modul de recuperare şi cantitatea maximă
Trebuie evaluate toate riscurile
Produsele returnate, sunt scăpate de sub control
Se recuperează doar dacă este foarte sigură calitatea
OPERAŢII DE AMBALARE Trebuie evitat contaminarea încrucişată
Trebuie evitată ambalarea a 2 produse fără o separare fizică
Înaintea începerii oricărei operaţii de ambalare, trebuie să se verifice dacă zona de lucru, liniile de ambalare, maşinile de imprimat şi orice alt echipament sunt curate şi lipsite de orice produse, materiale sau documente folosite anterior, care nu mai sunt necesare pentru operaţiunea curentă. Eliberarea liniei de ambalare se va face conform unei liste de verificări corespunzătoare.
Liniile de ambalare trebuie marcate
Materialele de ambalare trebuie verificate înainte de folosire
Inscripţionările trebuie verificate, înregistrate, rezistenţa validată
Sunt foarte importante controalele de pe parcursul ambalării
AMBALAREA
Controalele produselor pe linia de ambalare trebuie să includă cel puţin următoarele verificări:
aspectul general al ambalajelor;
dacă ambalajul este complet;
dacă se folosesc produse şi materiale de ambalare corecte;
dacă orice supraimprimare este corectă;
funcţionarea corectă a dispozitivelor de control de pe linie.
Orice produs prelevat de pe linia de ambalare nu se mai introduce din nou pe linie, nici unităţile obiecte a unor situaţii speciale
Orice diferenţe trebuie învestigate
C6. ASPECTE PARTICULARE ALE REGULILOR DE BUNA PRACTICA DE FABRICATIE Validarea de proces si validarea igienizarii echipamentelor
VALIDAREA
Pentru orice proces critic
Studiile de validare trebuie să consolideze buna practică de fabricaţie şi trebuie să fie conduse în conformitate cu proceduri definite.
Rezultatele şi concluziile trebuie să fie înregistrate.
Orice modificare a unui proces duce la validare sau revalidare
Orice proces trebuie revalidat periodic, chiar dacă nu există modificări
TIPURI DE VALIDARE
În mod normal, validarea procesului trebuie să fie terminată înaintea distribuţiei şi vânzării medicamentului (validare prospectivă).
În cazuri excepţionale, când acest lucru nu este posibil, poate fi necesar să se valideze procesele în timpul fabricaţiei de rutină (validare concurentă).
Procesele folosite de un anume timp trebuie de asemenea validate (validare retrospectivă).
Orice validare începe cu calificarea echipamentelor de lucru critice
Asigură rezultatele de încredere
VALIDAREA PROSPECTIVĂ trebuie să includă, dar să nu se limiteze la, următoarele:
a) descrierea pe scurt a procesului;
b) rezumatul etapelor critice de procesare care trebuie să fie investigate;
c) lista echipamentelor/facilităţilor care trebuie să fie utilizate (incluzând echipamentul de măsurare/monitorizare/înregistrare), împreună cu statutul lor referitor la calibrare;
d) specificaţiile produsului finit, pentru eliberare;
e) lista metodelor analitice, după caz;
f) controalele în proces propuse, cu criteriile lor de acceptabilitate;
g) testări suplimentare care trebuie să fie realizate, cu criterii de acceptabilitate şi validarea analitică, după cum este cazul;
h) planul de prelevare;
i) metode pentru înregistrarea şi evaluarea rezultatelor;
j) funcţii şi responsabilităţi;
k) calendarul propus.
VALIDAREA CONCURENTĂ
Trebuie justificată, documentată şi aprobată
Documentaţia este identică cu cea de la validarea prospectivă
VALIDAREA RETROSPECTIVĂ
Se bazează pe date istorice
Se bazează dar nu se limitează la:
Înregistrări de procesare şi ambalare
Grafice de control în proces
Registre de întreţinere
Controlul schimbărilor
Studii de eficienţă şi stabilitate
Se realizează pe 10-30 serii consecutive
VALIDAREA IGIENIZĂRII
Confirmă eficacitatea igienizării
Confirmă alegerea corectă a detergenţilor – dezinfectanţilor
Folosirea de metode de analiză validate pentru demonstrarea eficacităţii igienizării
Se validează doar curăţarea zonelor critice, deşi igienizarea presupune curăţarea întregului echipament
Se monitorizează periodic pentru a asigura eficienţa continuă
VALIDAREA IGIENIZĂRII
Validarea procesului de igienizare trebuie efectuată în mod obligatoriu în următoarele situaţii:
concomitent cu validarea unui utilaj nou sau validarea procesului de fabricaţie al unui produs nou;
cu ocazia oricărei modificări semnificative a unui utilaj sau proces de fabricaţie;
cu ocazia oricărei modificări semnificative a procedurilor de igienizare.
Validarea operaţiilor de igienizare se bazează în principal pe verificarea că, după efectuarea igienizării respective, pe părţile interesate ale aparaturii nu rămân resturi de produs sau de detergenţi (utilizaţi pentru igienizare) în cantitate mai mare decât o limită prestabilită.
CRITERIUL ALEGERII POZIŢIILOR CELOR “MAI NEFAVORABILE”
Pe parcursul probelor de validare trebuie identificate părţile cel mai dificil de curăţat, fie datorită conformaţiei, fie poziţiei: pe acestea trebuie efectuate probele destinate să verifice eficacitatea curăţirii; este logic să se presupună că dacă operaţiile de curăţire şi igienizare se dovedesc eficiente faţă de aceste părţi sau poziţii (locuri) “nefavorabile”, cu atât mai mult vor avea eficienţa faţă de restul aparaturii.
CRITERIUL ALEGERII PRODUSULUI CEL “MAI NEFAVORABIL” În cazul aparaturii utilizate pentru mai multe produse diferite, trebuie să se
identifice acela care conţine principiul activ cel mai greu de îndepărtat prin operaţia de curăţare prevăzută: în acest scop se alege acela mai puţin solubil în apă (pe baza probelor experimentale directe sau a datelor cuprinse în farmacopee sau publicaţii similare).
VERIFICAREA EFICIENŢEI CICLULUI DE SPĂLARE Proba de validare comportă aplicarea unui ciclu de
spălare redus faţă de cel prevăzut de procedeul standard (de exemplu cu o cantitate mai mică de apă şi/sau o durată inferioară).
Experimentarea are drept scop de a pune la punct un ciclu de spălare redus, de aşa natură încât după aplicarea acestuia pe părţile şi/sau piesele martor “murdărite” conform celor descrise mai sus, cantităţile rămase din principiul activ mn şi din detergentul utilizat să se încadreze în criteriile de acceptare prevăzute.
C7. ASPECTE PARTICULARE ALE REGULILOR DE BUNA PRACTICA DE FABRICATIE Achizitia, depozitarea, asigurarea si controlul calitatii
FURNIZORII
Materialele se pot achiziţiona de la furnizori autorizaţi sau fabricant direct
Achiziţiile se pot face pe baza specificaţiilor cu caracteristicile de calitate
Trebuie cunoscute de client condiţiile de obţinere şi modul de verificare a materialelor de către furnizor
Procedura de autorizare / confirmare a furnizorilor descrie
Etapele procesului de autorizare
Periodicitatea şi modul de evaluare a furnizorilor
Responsabilităţile
TIPURI DE FURNIZORI
furnizori unici (se evită această situaţie fiindcă paote duce la o poziţie de monopol al furnizorului);
furnizori de încredere;
furnizori cu antecedente de reclamaţii.
În cazul furnizorilor de încredere se pot efectua verificări pe probe compuse, prelevate din fiecare recipient şi amestecate. În industria farmaceutică nici chiar în cazul unui furnizor de încredere nu se admite lipsa analizelor de controlul calităţii la fiecare serie livrată.
În cazul furnizorilor cu antecedente de reclamaţii se efectuează analize pe fiecare recipient.
ETAPELE AUTORIZĂRII FURNIZORILOR
Faza de evaluare preliminară constă în culegerea de informaţii generale despre furnizori (structură, situaţia economică, principalele produse furnizate, principalii clienţi, etc.) direct de la firmele respective sau indirect.
Faza de evaluare, verificarea mostrelor, eventual inspectarea firmei.
Faza de autorizare sau confirmare care presupune pornirea unei relaţii de colaborare.
RECEPŢIA Recepţia este ansamblul de operaţii
efectuate cu toate produsele primite, verificate şi intrate în gestiunea firmei.
Înainte de descărcarea mărfii trebuie să se verifice următoarele:
Conformitatea documentelor însoţitoare
Întreaga documentaţie tehnică ( certificat sau buletin de analiză, certificat de calitate, declaraţie de conformitate, etc.) şi administrativă ( factură, aviz de însoţire, declaraţie de transport, etc.) care însoţeşte produsul trebuie preluată şi păstrată în vederea predării ulterioare;
În ceea ce priveşte documentaţia tehnică (specificaţii analitice, certificate de analiză, certificate de conformitate, etc.) trebuie verificată existenţa documentelor înscrise în fişa furnizorului;
La descărcarea mărfii trebuie să se verifice următoarele:
Existenţa eventualelor mostre solicitate;
Confruntarea identităţii şi cantităţii produselor prin compararea datelor din documentele însoţitoare cu cele înscrise pe ambalaje.
Orice anomalie întâlnită în cursul acestor verificări va trebuie semnalată serviciilor aprovizionare şi controlul calităţii, care vor proceda conform competenţelor respective.
VERIFICĂRILE DE LA RECEPŢIE
verificarea identităţii;
verificare cantităţii prin numărare şi/sau cântărire;
controlul vizual al aspectului şi gradului de curăţenie a ambalajelor exterioare;
verificarea integrităţii;
verificarea condiţiilor de depozitare.
Recepţia trebuie înregistrată pe documente specifice, fiecare produs intrat trebuie să aibă un cod unic de identificare sau serie internă.
RECEPŢIA
Dacă există mai multe serii intrate trebuie fiecare verificat individual
Etichetele materiilor prime depozitate trebuie să conţină cel puţin următoarele informaţii:
numele desemnat al produsului şi codul intern de referinţă, dacă este cazul;
numărul de serie atribuit la primire;
unde este cazul, statutul conţinutului recipientului (de exemplu: în carantină, în curs de testare, eliberat, respins);
unde este cazul, data de expirare sau o dată după care se impune retestarea.
Numai materiile prime eliberate, admise, pot fi folosite
MATERIALE DE AMBALARE
Se recepţionează identic cu materiile prime
Materialele imprimate
Se depozitează securizat
Se evită orice amestecare cu materiale necorespunzătoare
Cele necorespunzătoare se distrug în mod controlat
Recepţia şi reconcilierea cantitativă foarte importantă
DEPOZITAREA
Materialele recepţionate şi produsele finite trebuie să fie puse în carantină, fizic sau administrativ, imediat după recepţie sau procesare, până în momentul în care sunt eliberate pentru a fi folosite sau distribuite.
Produsele intermediare şi vrac, achiziţionate ca atare, trebuie tratate la recepţie ca şi cum ar fi materii prime.
Toate materialele şi produsele trebuie depozitate:
în condiţii corespunzătoare, stabilite de fabricant,
într-un stil ordonat care să permită separarea seriilor şi rotaţia stocurilor.
PRODUSELE FINITE, STUPEFIANTELE ŞI TOXICELE
Produsele finite
Carantină până la eliberare
Depozitare în condiţiile menţionate de fabricant
Stupefiantele şi toxicele
Depozitare separată, securizată
Acces doar a persoanelor autorizate
PRODUSE RESPINSE, EXPIRATE SAU RETURNATE Depozitare separată
Loc securizat cu acces doar a persoanelor autorizate
Produsele respinse pot fi returnate furnizorilor pe baza unor proceduri aprobate
ASIGURAREA CALITATII Fiecare unitate de producţie din
industria medicamentului trebuie să dispună de un sistem de management al calităţii care să asigure ca produsele să nu prezinte nici un risc pentru pacienţi datorate siguranţei, calităţii sau eficacităţii necorespunzătoare.
trebuie să pornească de la managementul de vârf al unei societăţi
Sistemul de asigurarea calităţii trebuie să fie:
corect conceput şi pus în practică,
bazat pe conceptele regulilor de B.P.F, Controlul Calităţii, managementul riscului în domeniul calităţii,
bine documentat,
eficient monitorizat.
Trebuie să aibă:
resurse adecvate,
personal competent,
localuri, echipamente şi facilităţi corespunzătoare şi suficiente
ASIGURĂ conceperea şi producerea medicamentelor
în conformitate cu cerinţele Bunei practici de fabricaţie şi ale Bunei practici de laborator;
descrierea clară a operaţiilor de producţie şi control şi respectarea Bunei practici de fabricaţie;
definirea clară a responsabilităţilor manageriale;
existenţa unor prevederi privind fabricarea, aprovizionarea şi folosirea materiilor prime şi materialelor de ambalare corecte;
efectuarea tuturor controalelor necesare pentru produse intermediare, efectuarea controalelor în proces şi a tuturor validărilor;
fabricarea şi controlul produselor finite în conformitate cu procedurile stabilite;
interdicţia vânzării sau distribuirii medicamentelor înainte ca persoana calificată să certifice că fiecare serie de producţie a fost fabricată şi controlată conform cerinţelor din autorizaţia de punere pe piaţă şi conform oricăror alte reglementări referitoare la producţia, controlul şi eliberarea medicamentelor;
luarea măsurilor corespunzătoare astfel încât depozitarea, expedierea şi manipularea ulterioară a medicamentelor să se realizeze în condiţii care să asigure pe cât posibil menţinerea calităţii acestora pe perioada de valabilitate;
existenţa unei proceduri de autoinspecţie şi/sau audit de calitate care evaluează în mod regulat aplicarea şi eficacitatea sistemului de asigurare a calităţii.
ATRIBUŢII PRINCIPALE
conceperea şi întocmirea documentelor de bază care asigură buna desfăşurare a proceselor de fabricaţie conform unor standarde şi norme bine stabilite (Ghidul de BPF, autorizaţiile de punere pe piaţă, etc.), documente care stau la baza restului documentaţiilor;
coordonarea şi aprobarea întocmirii documentaţiilor specifice fiecărui departament;
coordonarea proceselor de calificare şi validare;
coordonarea tuturor investigaţiilor legate de calitatea produselor, inclusiv a reclamaţiilor;
implementarea prin instruire şi evaluarea implementării sistemului de asigurarea calităţii prin inspecţii la furnizori şi interne;
coordonarea evaluărilor legate de analiza periodică a calităţii produselor;
evaluarea riscurilor legate de calitatea produselor şi propunerea de măsuri corective şi preventive pentru scăderea riscurilor.
MANAGEMENTUL RISCULUI
este un proces sistematic pentru evaluare, control, comunicare şi trecere în revistă a riscurilor asupra calităţii medicamentului
Fabricaţia şi utilizarea medicamentelor comportă un risc, care se poate scade prin menţinerea calităţii pe perioada de valabilitate
Utilizarea adecvată a managementului riscului în domeniul calităţii poate uşura îndeplinirea obligaţiilor industriei de a se conforma cerinţelor de reglementare, dar nu clarifică şi nu se substituie unei comunicări adecvate între industrie şi autorităţile de reglementare
PRINCIPII
Evaluarea riscului în domeniul calităţii trebuie să se bazeze pe cunoaştere ştiinţifică şi să se raporteze în final la protecţia pacientului;
Nivelul de efort, formalizare şi documentare a procesului de management al riscului în domeniul calităţii trebuie să fie proporţional cu nivelul de risc.
DECIDENŢII
Activităţile de management al riscului în domeniul calităţii se desfăşoară în cadrul unor echipe multidisciplinare.
Decidenţii trebuie:
să îşi asume responsabilitatea pentru coordonarea managementului riscului în domeniul calităţii transversal prin diferite funcţiuni şi departamente ale organizaţiei;
să se asigure de definirea, implementarea şi evaluarea procesului de management al riscului în domeniul calităţii precum şi de disponibilitatea resurselor adecvate.
ETAPE
definirea problemei şi/sau a riscului, precum şi formularea de ipoteze pertinente pentru identificarea potenţialului de risc
strângerea de informaţii de bază şi/sau de date cu privire la potenţialul pericol, risc sau impact asupra sănătăţii publice relevante pentru estimarea riscului;
identificarea unui lider şi a resurselor necesare;
specificarea unor termene, a tipului de rezultate aşteptate şi a nivelului adecvat de luare a deciziilor pentru procesul de management al riscului.
INSTRUMENTE DE EVALUARE metode de facilitare a managementului riscului de bază
(diagrame de flux, foi de verificare etc.);
analiza efectelor modalităţilor de eşec (FMEA);
analiza efectelor şi caracterului critic al modalităţilor de eşec (FMECA);
analiza arborelui eşecului (FTA);
analiza pericolelor şi punctele critice de control (HACCP);
analiza operabilităţii eşecului (HAZOP)
analiza pericolelor preliminare (PHA);
ierarhizarea şi filtrarea riscurilor;
instrumente statistice de sprijin.
ANALIZA CALITĂŢII PRODUSELOR trebuie să se efectueze, periodic, în scopul
verificării consistenţei procesului existent,
corectitudinii specificaţiilor curente, atât pentru materiile prime cât şi pentru produsul finit,
pentru a sesiza orice tendinţă şi pentru a identifica modalităţile de îmbunătăţire a produsului şi procesului
o evaluare a materiilor prime şi materialelor de ambalare folosite în fabricaţia produsului, în special în cazul celor care provin din surse noi;
o evaluare a rezultatelor controalelor critice, în proces şi ale produsului finit;
o evaluare a tuturor seriilor care nu s-au încadrat în limitele specificaţiei şi a investigării lor;
o evaluare a tuturor deviaţiilor sau neconformităţilor semnificative, a investigării lor şi a eficacităţii rezultatelor acţiunilor corective şi preventive întreprinse;
o evaluare a tuturor schimbărilor survenite în procese sau în metodele analitice;
o evaluare a variaţiilor la autorizaţia de punere pe piaţă propuse/aprobate/refuzate, inclusiv a celor din dosarele pentru ţări terţe (numai pentru export);
o evaluare a rezultatelor programului de monitorizare a stabilităţii şi a oricăror tendinţe negative;
o evaluare a tuturor produselor returnate, retrase şi a reclamaţiilor datorate neconformităţilor de calitate, precum şi a investigaţiilor efectuate la momentul respectiv;
o evaluare a justeţii oricărei acţiuni corective întreprinse privind procesul sau echipamentele folosite pentru produsul anterior;
o evaluare a angajamentelor post-autorizare, în cazul noilor autorizaţii de punere pe piaţă şi variaţii;
statutul calificărilor echipamentelor şi utilităţilor relevante, de ex. încălzire, ventilaţie, aer condiţionat (IVAC), apă, gaze comprimate, etc.
o evaluare a contractelor/acordurilor tehnice, pentru a garanta că acestea sunt actualizate.
RECLAMAŢIILE
Există persoană responsabilă cu coordonarea investigării reclamaţiilor care implică persoana calificată şi CC
Există procedură detaliată cu modul de rezolvare
Înregistrat în detaliu
Presupune verificarea pe contraprobe chiar la o suspiciune de neconformitate
Se evaluează periodic pentru luarea de măsuri preventive
Presupune informarea ANM
RETRAGEREA PRODUSELOR
Operaţie de urgentă – rapid şi posibil în orice moment
Procedură scrisă
Se realizează pe baza înregistrărilor distribuţiei
Se depozitează în zona de respinse
Înregistrat
Se finalizează cu un raport care conţine reconcilierea cantitativă, măsurile corective şi preventive propuse
AUTOINSPECŢIA
Verificarea implementării regulilor de BPF şi poate propune măsuri corective
AC sau auditori externi
Înregistrările
Rapoarte cu toate observaţiile şi eventualele măsuri propuse
Planul de măsuri
DOCUMENTATIA
Parte esenţială a unui sistem de AC eficient
Forma scrisă previne erorile de comunicare verbală
Permite refacerea istoricului unui produs
Lizibile
Trebuie aprobate, semnate şi datate
Exprimare clară şi concisă, ordonată şi inteligibilă
Revizuire periodică
Sistem eficient pentru evitarea folosirii ediţiilor anterioare
Pe cît posibil nu trebuie să fie scrise manual
Corectura manuală se realizează sub semnătură şi dată permiţând citirea informaţiei originale
PRINCIPALELE DOCUMENTE
înregistrările
specificaţiile
procedurile
instrucţiunile de procesare şi ambalare
formulele de fabricaţie
CONTROLUL CALITĂŢII Efectuează analizele de materii
prime, ambalaje, produse intermediare, vrac şi finite
Implicat în toate deciziile privind calitatea produselor
Independent de Producţie – asigurând o bună funcţionare a fabricii
Trebuie
Personal competent şi bine instruit
Spaţiu pentru laboratoare
Mijloace pentru realizarea activităţilor
Evaluarea calităţii produselor ia în considerare toţi factorii relevanţi:
condiţiile de fabricaţie,
rezultatele controalelor în proces,
verificarea documentelor de fabricaţie (inclusiv de ambalare),
conformitatea cu specificaţia produsului finit,
examinarea ambalajului final.
DOCUMENTAŢIA
- specificaţii;
- proceduri de prelevare a probelor;
- proceduri de testare şi înregistrări (incluzând documente de lucru folosite în timpul testărilor şi/sau caiete de laborator);
- rapoarte analitice şi/ sau certificate;
- date cu privire la monitorizarea mediului, atunci când aceasta e necesară;
- înregistrările validărilor metodelor de testare, dacă este cazul;
- proceduri şi înregistrări cu privire la calibrarea instrumentelor şi întreţinerea echipamentelor.
Se păstrează încă 1 an după expirarea produsului, dar minim 5 ani
Sistemul de ASIGURAREA CALITĂŢII ÎN LABORATORUL DE CONTROL asigure verificarea tuturor detaliilor legate de analize,
veridicitatea rezultatelor,
folosirea unor metode de analize validate şi a unor aparate calibrate,
existenţa unei documentaţii bine întocmite.
RBP pentru laborator (RBPL) = GLP (Good Laboratory Practice) se referă la diferite activităţi:
RBPL pentru laborator analitic
RBPL pentru studii clinice
Capitolele din RBPL
personal
sistemul de asigurarea calităţii
localuri şi echipamente (aparatură)
documentaţie
reclamaţii
LOCALURILE CC Loc separat pentru fiecare echipament
analitic
Crearea de condiţii de mediu specifice
Asigurarea unu flux normal şi logic al analizelor
În ceea ce priveşte localurile trebuie avut în vedere:
balanţele trebuie plasate pe mese speciale, monobloc care contracarează trepidaţiile, în zone lipsite de curenţi de aer
aparatele analitice trebuie plasate în zone în care se poate menţine temperatura normală şi umiditatea să nu fie excesivă
aparatele care se încălzesc trebuie plasate pe suprafeţe izolante
toate operaţiile care degajă pulberi, vapori trebuie efectuate sub nişă de exhaustare (protejând astfel personalul de iritaţii, intoxicaţii)
laboratoarele de microbiologie trebuie să fie plasate în zone curate, clasele A – D
APARATURA ANALITICĂ
Trebuie calificată
Softurile să aibă protocoale de siguranţă
Periodic trebuie verificate şi verificările înregistrate
Calibrare
Etalonare
Recalificare
Întreţinere obligatorie la 6 luni
Vesela volumetrică – calibrată şi certificată
METODELE ANALITICE
Validate – exactitatea şi repetabilitatea
Reactivii
Calitate bine determinată
Folosirea, prepararea şi verificarea înregistrată
Determinarea valabilităţii / stabilităţii soluţiilor preparate în laborator
Marcarea deschiderii flacoanelor originale
Depozitare în condiţii bine stabilite
Animalele
Ţinute în carantină
Supravegheate
Să aibă istoric şi certificat de sănătate
ÎNREGISTRĂRILE
Protocoale de control
Rapoarte de analiză
Buletine sau certificate de analiză – emise în duplicat
Caiete
Registre
Verificarea tuturor operaţiilor de o a 2-a persoană
PRELEVAREA PROBELOR
Procedură scrisă
- metoda de prelevare;
- echipamentul utilizat;
- cantitatea de probă prelevată;
- instrucţiuni cu privire la subdivizarea probelor, dacă este necesară;
- tipul şi statutul recipientului de prelevare utilizat;
- identificarea recipientelor din care s-au prelevat probe;
- oricare precauţii speciale care trebuie respectate, mai ales cele cu privire la prelevarea materialelor sterile sau periculoase;
- condiţiile de depozitare;
- instrucţiuni pentru curăţarea şi depozitarea echipamentului pentru prelevare.
PROBE DE REFERINŢĂ ŞI CONTRAPROBE
Probă de referinţă: o probă dintr-o serie de materie primă, material de ambalare sau produs finit, care este păstrată cu scopul de a fi analizată în cazul în care această necesitate apare în timpul perioadei de valabilitate a seriei respective.
Contraprobă: o probă constând într-o unitate complet ambalată dintr-o serie de produs finit.
Trebuie să fie reprezentative pentru serie
Să fie marcate corespunzător
Se păstrează pe perioada de valabilitate a produsului plus 1 an
Se păstrează pe cât posibili în ambalajul final
PRELEVAREA
Din fiecare recipient separat pt. identificare
Numai din o parte de recipiente
Necesar proces de prelevare validat
Acceptat doar în cazul furnizorilor de foarte mare încredere
METODE DE PRELEVARE
Prelevarea N se poate aplica tuturor produselor care provin de la furnizori de încredere, având calificativul bun sau foarte bun. În acest caz de prelevare se efectuează analizele pe o probă compusă, obţinută prin amestecarea probelor parţiale, prelevate din zone sau recipiente diferite. Numărul de probe prelevate în cazul acestei metode este N1/2+1, unde N este numărul de unităţi. Dacă rezultatul este un număr fracţionar se rotunjeşte valoarea în sus la un număr întreg.
Prelevarea V se aplică produselor provenite de la furnizori încă netestaţi suficient. De exemplu se poate aplica primelor 5 serii provenite de la un furnizor nou. În acest caz identificările se efectuează pe fiecare probă parţială, iar pe proba compusă se obţin restul rezultatelor analitice. Numărul de probe de prelevat în cazul acestei metode este 2xN1/2, unde N este numărul de unităţi. Dacă rezultatul este un număr fracţionar se rotunjeşte valoarea în sus la un număr întreg.
Prelevarea R se aplică produselor preovenite de la mono-producători, de totală încredere. În acest caz toate analizele sunt efectuate separat pe fiecare probă. Este metoda aplicată determinării greutăţilor pe recipient. Numărul de probe de prelevat în cazul acestei metode este 0,4xN1/2, unde N este numărul de unităţi. Dacă rezultatul este un număr fracţionar se rotunjeşte valoarea în sus la un număr întreg.
ÎNREGISTRARE TESTĂRILOR
numele materialului sau produsului şi, unde este cazul, forma farmaceutică;
numărul seriei şi, unde este cazul, numele fabricantului şi/sau al furnizorului;
referiri la specificaţiile şi la procedurile de testare relevante;
rezultatele testelor, incluzând observaţiile şi calculele, precum şi referiri la certificatele de analiză;
datele de efectuare a testării;
identitatea persoanelor care au efectuat testarea/testările;
identitatea persoanelor care au verificat testările şi calculele, dacă este cazul;
o decizie clară a acceptării sau respingerii (sau orice altă decizie privind statutul produsului), semnătura persoanei responsabile desemnate şi data.
STATUTURI DE CALITATE
(1) Carantina (sau în curs de analiză) - GALBEN;
(2) Admis - VERDE;
(3) Respins - ROŞU;
CONTROLUL ÎN PROCES
Se efectuează conform metodelor aprobate de CC
Are ca scop principal executarea corectă a operaţiilor de producţie şi ambalare
Independent sau parte a CC
ATRIBUŢII
trebuie să fie în permanenţă prezenţi la locul unde se desfăşoară fabricaţia, acordându-i acesteia toată atenţia necesară pentru verificarea executării ei corecte ;
în cazul constatării unor anomalii, trebuie să fie în măsură să evalueze posibilităţile de intervenţie imediată şi fie să acţioneze în consecinţă, fie să anunţe imediat şeful direct (toate situaţiile anormale precum şi acţiunile întreprinse trebuie înregistrate în dosarul de fabricaţie) ;
răspund de corecta gestionare a înregsitrărilor de fabricaţie pe toată perioada procesului de fabricaţie (sau ciclului de producţie de care răspund).
PRINCIPALELE CONTROALE
Înainte de începerea prelucrării, trebuie verificată conformitatea tuturor instrumentelor care urmează a fi folosite, prin consultarea etichetelor de statut, iar, unde este cazul, prin verificare metrologică şi etalonare.
La trecerea prelucrării de la o serie la alta se verifică starea de curăţenie a zonelor şi a echipamentelor tehnologice. Se verifică şi eliberarea zonei de materiale şi documente care nu aparţin seriei prelucrate.
Controlul asupra microclimatului ambiental se referă la înregistrări sau monitorizări de temperatură, umiditate şi presiune din zonele de fabricaţie. Rezultatele acestor controale (manuale sau automate) trebuie înregistrate.
Controale asupra produselor, indiferent de competenţa cui sunt, trebuie efectuate pe baza unor condiţii de admisibilitate şi metode de analiză stabilite în specificaţie, care trebuie să fie la dispoziţia personalului executant.
CONTROALE PE FLUX
- Verificarea datelor de identificare a produselor prelucrate.
- Verificarea existenţei talonului verde cu statutul admis pe materiile prime, ambalajele folosite respectiv produse intermediare.
- Verificarea rezultatelor datelor analitice pentru a lua hotărâri în ceea ce priveşte evoluţia ulterioară a procesului de producţie pentru un anumit produs.
- Verificarea aspectului produselor.
- În cazul controalelor în serie asupra produselor în unităţi distincte (umplere flacoane, ambalare, etc.) este indicată adoptarea unui sistem care să permită, cu aproximaţia minimă posibilă, identificarea diferitelor fracţiuni de serie de produse între un control (sau grup de controale) şi următorul, în aşa fel încât să se poată stabili legătura dintre fiecare fracţiune de serie şi secvenţa controalelor.
CONTROLUL DE LABORATOR
Analize de laborator specifice pe produse intermediare în etape critice
C8. ASPECTE PARTICULARE ALE FABRICATIEI DIFERITELOR FORME FARMACEUTICE LA NIVEL INDUSTRIAL
DIZOLVAREA
se poate realiza la o anumită temperatură şi presiune folosindu-se recipienţi cu mantale, între pereţii dublii circulând un agent de încălzire sau răcire.
Recipienţii de dizolvare trebuie prevăzuţi şi cu un sistem de agitare – omogenizare, cu design diferit.
În general vasele cu manta pot fi încălzite până la 180 grade C şi supoartă până la 10 atm. Aceste vase şi sistemul de agitare-omogenizare trebuie să fie construite din oţel inoxidabil de uz farmaceutic.
AGITATOARELE agitatoare mecanice cu palete,
greblă, elice, ancoră, cadru, etc.
agitatoare electromagnetice
turbine cu raze plate sau curbe
agitatoare cu ultrasunete
Agitatoarele se aleg în funcţie de:
cantitatea de solvent şi substanţă de dizolvat,
proprietăţile reologice ale lichidului – vâscozitatea, densitatea,
grad de mărunţire a componentei solide.
FILTRAREA
este o etapă de clarificare, de limpezire. În industrie se practică:
filtrarea la presiune joasă (vid) – se folosesc pompe de vid, viteza de filtrare este mare;
filtrarea sub presiune.
Filtre industriale:
nuce filtrantă – filtrare la vid, folosind ca material filtrant material textil sau plăci filtrante din hârtie, ceramică sau material fibros;
FILTRAREA
filtru presă – filtrare sub presiune sau sub vid, folosind ca material filtrant plăci de hârtie sau alt material;
filtru rotativ – filtrare sub vid;
filtru centrifugal.
Corectitudinea efectuării etapei de filtrare este verificată de către controlul în proces.
AMBALAREA PRIMARA A SOLUTIILOR
se realizează cu ajutorul dozatoarelor. Azi există linii de ambalare cu dozatoare automatizate legate de linii de ambalare secundară.
Umplerea flacoanelor se poate realiza prin:
metoda gravimetrică (pentru lichidele vâscoase);
metoda volumetrică cu dispozitive cu piston;
umplerea la nivel constant, sub vid, vid-gravitaţie, vid-presiune.
Metoda volumetrică nu poate fi aplicată lichidelor prea vâscoase sau foarte fluide.
Toate etapele de preparare şi ambalare sunt atent verificate de către controlul în proces.
Uscarea materialelor solide umede este procedeul de separare a unui
lichid, de obicei apa, dintr-un material solid.
Apa poate fi prezentă într-un solid în formă legată sau nelegată puternic.
Apa legată poate fi reţinut:
mecanic (condensarea pe suprafaţa porilor solidului şi în capilare)
fizic (prin forţe electrostatice, van der Waals, osmoză)
chimic (prin legături coordinative sau covalente)
De obicei se îndepărtează apa liberă, parţial apa adsorbită şi reţinută prin osmoză, respectiv o mică parte a apei legate chimic (apa de constituţie).
Clase de higroscopicitate în funcţie de umiditate (U):
clasa I – nehigroscopice – U în jur de 20 %;
clasa II – uşor higroscopice – U în jur de 40 %;
clasa III – moderat higroscopice – U în jur de 50 %;
clasa IV – foarte higroscopice – U în jur de 70 %.
Uscarea la aer se aplică mai mult produselor vegetale care se expun la temperatură ambientală şi se usucă în timp lung.
Etuvele – transformă energia electrică în energie termică prin încălzirea aerului.
Există etuve cu convecţie naturală sau cu convecţie forţată (ventilatoare).
Aerul cald transportă căldura către material şi produce evaporarea umidităţii.
Etuvă cu vid
Avantajele uscătoarelor în
pat fix:
economic;
adecvat şi pentru
cantităţi mici.
Dezavantajele:
uscare neuniformă;
durata este mare;
în cazul produselor
colorate are loc o
migrare a culorii spre
suprafaţă.
Uscarea prin radiaţii se
poate realiza cu:
radiaţii infraroşii (IR) –
se absorb foarte uşor,
dar nu au putere de
penetrare uscând doar
suprafeţele
cu microunde – uscarea
se realizează datorită
mişcării moleculelor
polarizate din interiorul
materialului, având
marele avantaj de a nu
încălzi produsul
Uscarea cu substanţe deshidratante se bazează pe adsorbţia
umidităţii de către substanţe avide de apă. Ex. clorura de calciu,
hidroxidul de sodiu, acidul sulfuric concentrat, silicagel, pentaoxid de
fosfor, etc.
MACINAREA - PULVERIZAREA Este operaţia de micşorare a
granulaţiei unui solid.
Operaţia depinde de următorii factori:
natura materialului de mărunţit
duritatea, elasticitatea, friabilitatea
nivelul de umiditate
sensibilitatea la cald
mărimea iniţială a particulelor respectiv a celor obţinute
forma particulelor care trebuie obţinute
cantitatea de material de prelucrat
probleme de securitate
Echipamentele sunt:
de fragmentare grosieră – concasoarele, sfărâmă până la 1 mm,
de pulverizare – mori intermediare, divizează materialul de la 1 mm la 1-10 microm,
de măcinare fină – mori, divizează la sub 1-10 microm.
Concasorul cu nucă –
pentru fragmentarea
materialelor dure
Concasor cu cilindrii –
sau moara cu valţuri
Colergangul – sau
tăvălug, moară cu
pietre verticale, moară
chiliană
Concasorul cu ciocane
Pentru pulverizare se folosesc diferite tipuri de mori:
mori discontinui
mori cu circuit deschis
mori cu circuit închis
mori pneumatice
Se mai pot folosi şi aparate care acţionează prin:
comprimare, frecare sau zdrobire:
mojare mecanice
moară cu discuri verticale – tip dizmembrator sau tip dezintegrator
impact
moară cu ciocane
moara vibratoare
moara cu bile
moara cu dinţi
moara cu energie fluidă
Echipamentele de micronizare produc o divizare
foarte fină:
mori pneumatice
mori coloidale
CERNEREA Este operaţia de separare a unor fracţiuni
distincte a unui amestec pulverulent sau granulat, în funcţie de mărimea lor.
Această operaţie determină uniformitatea pulberilor.
Factorii care influenţează operaţia sunt:
diametrul deschiderilor individuale ale sitelor
suprafaţa utilă de cernere
viteza şi acceleraţia particulelor
sistemul de decolmatare a sitelor
lungimea traiectoriei pulberii deasupra sitei
grosimea stratului de material
natura, forma, volumul aparent, friabilitatea, abrazivitatea, umiditatea produsului de cernut
înclinarea sitei
mediul ambiant
În cazul materialelor grosiere se folosesc sitele sau ciururile. Farmacopeele clasifică sitele.
Sitele industriale sunt:
în funcţie de forma suprafeţei de cernere
plane
cilindrice
pe bandă
în funcţie de tipul de reţea de cernere
grătare
cu plăci perforate
cu împletituri din fire
după modul de funcţionare
centrifugale
cu vid
vibratoare mecanice
Vibratoare electromagnetice
oscilante
rotative
AMESTECAREA
Amestecarea este o operaţie de omogenizare.
În cazul amestecării pulberilor se întâlnesc 3 etape de amestecare:
separare completă
amestec ideal
amestec real
Amestecarea se poate
realiza prin:
convecţie – mişcări în
masă a grupelor de
particule
forfecare – alunecarea
diferitelor straturi de
particule
difuziune – mişcări
întâmplătoare,
individuale ale
particulelor
Factori care influenţează
amestecarea:
structura solidului
forma cristalină
distribuţia granulometrică
densitatea
volumul aparent şi real
friabilitatea şi duritatea
proporţia dintre componente
comportamentul reologic
electricitatea statică
umiditatea
Stabilitatea amestecului este
influenţat de:
comportament faţă de umiditatea
formarea de amestecuri eutectice
capacitatea de oxidare
capacitatea de hidroliză
capacitatea de reacţie chimică între
componente
Omogenizatoarele
sunt:
omogenizatoare cu
recipient mobil
Cilindric
Cubic
tronconic sau biconic
în formă de V, Y sau cu formă de infinit
omogenizatoare cu recipiente imobile, convective
omogenizatoare cu bandă
omogenizatoare cu lame în formă S, Z sau sigma
omogenizatoare cu brăzdar
omogenizatoare cu palete sau planetare
omogenizatoare imobile, verticale, tronconice sau cilindrice şi agitator în spirală
omogenizatoare – granulatoare cu viteză înaltă
omogenizatoare cu pat fluidizat
CAPSULELE
Etapele fabricării capsulelor goale:
prepararea soluţiei de gelatină – soluţie 35-40 %, la cald 65-70 grade C, agitare cca 1 oră
imersarea barelor în soluţia caldă de gelatină – barele au cca 22 grade C, iar soluţia 50-55 grade C
rotirea barelor pentru formarea peliculei – timpul de depunere a filmului cca 12 sec
uscarea celor două jumătăţi ale capsulei – în tunel timp de 20-30 minute în aer la 25-30 grade C
scoaterea de pe bare
fixarea jumătăţilor de capsule pe suporturi şi tăierea lor
îmbinarea celor două jumătăţi
Gelulier manual
Aparate semiautomate
maşini automate
cu funcţionare discontinuă
alimentare cu capsule goale
închise şi orientarea
capsulelor
separarea corpurilor
dozarea materialului de
umplere
aplicarea capului peste corp
cu funcţionare continuă
Umplerea se face după o
presare a pulberilor în
formă de bare care se
introduc în corpul
capsulelor.
CAPSULE GELATINOASE MOI
Metoda prin presare:
se folosesc alveole în
care se formează o
parte din capsulă, iar
după umplere se
acoperă cu al 2-lea strat
de masă gelatinoasă şi
se sudează
procedeul Accogel
procedeul Scherer
Metoda prin picurare – procedeul Globex
complet automatizat, se obţin doar capsule sferice
cele 2 lichide – soluţia medicamentoasă şi soluţia de gelatină ajung din injector într-o coloană care conţine parafină lichidă, răcită la 4-5 grade C şi unde există tendinţa de formare a picăturilor
picăturile de soluţie medicamentoasă se acoperă cu soluţia gelatinoasă doar dacă densităţile şi vâscozităţile celor 2 lichide sunt corespunzătoare
se aplică la uleiuri vegetale şi animale
GRANULAREA Granulele sunt agregate solide uscate ale particulelor pulverulente.
Granularea este procesul de creştere a mărimii particulelor pulverulente prin aglomerare şi aderare.
Procesul presupune câteva operaţii:
amestecarea pulberii pentru omogenizare
agregarea cu formarea granulelor
uscarea (în cazul granulării umede)
clasificarea sau sortarea
Granularea se poate realiza prin:
cale umedă folosind soluţii de lianţi, solvenţi sau vapori de solvenţi;
cale uscată prin comprimare (brichetare) sau compactare;
dacă substanţele pot fi aduse în stare de topitură
extrudere
amestecare cu forfecare înaltă
congelare
Există 2 mecanisme de formare a granulelor:
prin asociere
prin dispersare
Brichetarea este operaţia de comprimare a pulberilor la presiuni foarte mari. Brichetele se obţin în matriţe mult mai mari ca şi comprimatele. La brichetare se adaugă de obicei un lubrifiant, dar nu se adaugă aglutinanţi. În cazuri extreme se mai adaugă liant.
Brichetele obţinute se macină în granulatoare mecanice cu ciocane sau de tip oscilant şi se cern prin site, obţinându-se astfel granulele necesare prelucrării ulterioare.
Dezavantajele brichetării sunt:
umplerea defectuoasă a matriţelor
variaţii ale durităţii
uzura mare a utilajelor
Compactarea are avantajele posibilităţii automatizării şi are randamente mari, iar granulele obţinute au proprietăţi reologice superioare celor obţinute prin brichetare.
Comprimarea depinde de:
suprafaţa, diametrul şi viteza periferică a valţurilor
forţa de presare
sistemul de alimentare
natura materialului de compactat
Compactarea are loc în 2 etape:
alimentarea cu pulbere
compactarea în zona de prindere
Compactoarele au 2 componente principale:
sistemul de alimentare
valţurile
Materialul ajunge la valţuri datorită forţei gravitaţionale sau cu ajutorul unor şuruburi melcate. Un şurub hidraulic va exercita presiune asupra valţului mobil determinând compactarea în foliole.
Granularea umedă are o serie de avantaje pentru care este mai larg folosit:
uniformitatea conţinutului
obţinere de granule cu densităţi diferite
asigură coeziune particulelor
De obicei se realizează prin asociere. Mecanismele elementare de creştere a dimensiunii granulei sunt:
formarea nucleelor
coalescenţa
stratificarea
transferul prin abraziune
Granularea umedă convenţională are 4 etape:
umectarea amestecului de pulberi
Este importantă cantitatea de lichid adăugat pentru a se realiza o umectare uniformă, dar să nu fie nici în exces astfel încât să astupe găurile sitei sau să se obţină granule neuniforme.
Granularea propriu-zisă
Dimensiunile ochiurilor sitei este de 0,5 -1,5 mm
Uscarea
De obicei se realizează la temperaturi de sub 50 grade C şi maxim 80-90 grade C.
Viteza de uscare trebuie să fie reglat astfel încât să nu se realizeze crustă superioară.
Umiditatea reziduală admisă este de cca 3-5 %.
Selecţionarea – cernere
granulare în pat fluidizat pulberea se fluidizează în curent de aer cald,
iar soluţia de granulare se introduce aerosolizat
uscarea se realizează în aceeaşi recipient
avantaje
amestecare mai bună
evitarea pierderii datorită transferului de materiale
eliminarea riscului migrării componentelor solubile la suprafaţă
timp de procesare scurt
forme uniforme, aproape sferice
materialul are curgere liberă
automatizabil
dezavantaje
cost mare al utilajelor
optimizarea parametrilor este destul de dificilă
variabile multiple care pot influenţa procesul
rotogranulatoare în pat fluidizat
peletizoare / sferonizatoare
granulare prin rulare
asemănătoare cu tobele de drajefiere
pulberea se umectează aerosolizat, iar prin rotaţia tobei se formează nuclee, care apoi cresc prin adăugarea succesivă de pulbere şi lichid de granulare
COMPRIMAREA
Procesul de comprimare constă în compactarea pulberii sau granulelor sub o presiune mare cu obţinerea unui solid compact, coerent, cu rezistenţă mecanică.
Procesul este determinat de 2 procese fizice:
compresibilitatea – capacitatea unei pulberi de a-şi micşora volumul sub acţiunea unei presiuni
compactibilitatea – capacitatea materialului pulverizat de a fi presat într-un solid compact, cu rezistenţă mecanică mare la manipulare
Procesul de compresie are 2 etape:
rearanjarea particulelor solide
particulele curg una peste alta, particulele mai fine pătrund în porii particulelor mai mari ceea ce duce la creşterea densităţii, o împachetare mai strânsă şi porozitate redusă
pot avea loc şi procese de fragmentare mică datorită curgerii una peste alta a particulelor
dacă se creşte presiunea au loc fragmentări şi deformări
deformarea particulelor în punctele de contact
deformarea poate fi elastică sau plastică
Procesul de compactare are 3 etape:
legarea particulelor solide în comprimate
ca urmare a comprimării patul de pulbere se micşorează şi se creează noi suprafeţe de contact, iar aceste suprafeţe noi de contact se vor suda în punctele de contact
legăturile care se realizează sunt:
punţi solide
punţi de lichide
punţi de aglutinanţi
forţe electrostatice şi intermoleculare
legare mecanică
deformarea corpului solid
rezistenţa mecanică a comprimatelor se datorează legăturilor dintre particule şi reducerii porozităţii
se definesc următorii parametrii:
rezistenţa la rupere
friabilitatea sau rezistenţa la uzură
ejecţia comprimatului
Comprimarea se realizează în maşini de comprimat care pot fi de diferite tipuri, dar toate au câteva componente importante:
matriţa
spaţiul în care granulele sau amestecul de pulbere se comprimă
este din oţel inoxidabil
are forma comprimatelor
la punctul de compresie maximă determină grosimea comprimatelor
există mai multe tipuri – rectilinie, tronconică, formă de butoiaş, formă de vas
poansoanele există 2 – unul inferior care delimitează
spaţiul de umplere şi cel superior care se introduce în matriţă şi presează materialul
sunt din oţel inoxidabil, cu suprafeţe perfect lucioase
nu permit aderarea pulberii sau granulelor
cele 2 poansoane realizează presiunea şi formează comprimatele respectiv dau forma suprafeţelor comprimatelor
are 3 părţi:
capul
extremitatea activă – vine în contact direct cu pulberea sau granulele de comprimat
corpul
Comprimarea se realizează cu prese cu excentric sau rotative, etapele fiind:
umplerea cu material
comprimarea materialului
evacuarea comprimatului
Procesul depinde de câteva proprietăţi cheie:
curgerea bună a particulelor
capacitatea acestora de a se uni şi coeziunea să se menţină şi după înlăturarea forţei de comprimare
capacitatea de eliminare după comprimare
Tehnici de acoperire:
acoperirea cu zahăr – drajefierea
acoperirea cu film
acoperirea cu topituri fierbinţi
acoperirea prin pulverizare uscată
acoperirea prin comprimare
acoperiri funcţionale
Ambalarea comprimatelor
Ambalarea se poate realiza în:
flacoane, pungi, saşete, cutii, tuburi – ambalare multidoză
blistere, folii tip benzi – ambalare unidoză
Blisterele de obicei au o folie PVC care se mulează după o matriţă şi se închid cu o folie de aluminiu.
Azi, în majoritatea cazurilor de ambalare multidoză se realizează în flacoane/borcane de plastic.
Tipuri de omogenizatoare
folosite la creme:
moară cu 3 valţuri –
omogenizatoare laminare
turboagitatoare –
omogenizare tulbulentă
agitatoare cavitare – aspiră
masa şi o dispersează prin
deschideri foarte înguste
omogenizatoare cu vid
omogenizatoare centrifugale
Ambalarea unguentelor şi a cremelor se realizează în:
tuburi flexibile
metalice – foarte importantă este acoperirea internă cu răşină care e compatibilă cu
produsul, închiderea se realizează prin rulare şi presare
plastic – închiderea realizându-se prin presare la cald, importantă este lipsa permeabilităţii
pentru IFA din unguent sau cremă
cutii de plastic
Azi la nivel industrial există 3
tehnici de topire-turnare folosite:
metoda manuală în 2 etape
– prepararea şi ambalarea
metoda automatizată în 2
etape – prepararea şi
ambalarea
metoda automatizată într-o
singură etapă – matriţa este
ambalajul primar
Ambalarea supozitoarelor se
realizează în:
folii de material plastic
folii de aluminiu
CERINŢE SPECIALE
Pentru produse sterile
Banda transportoare nu poate să treacă de la o clasă inferioară în clasă A sau B decât dacă este continuu sterilizat
Tehnologia izolatorului
Reduce la minim intervenţia umană ca urmare şi contaminarea
În interior are clasă A sau B şi este plasat în zonă cel puţin D
Tehnologia suflării/umplerii/închiderii etanşe
Foloseşte un utilaj care formează ambalajul pe care îl umple
Totul este automatizat cu risc scăzut de contaminare
Este de clasă A sau B plasat în clasă cel puţin C
C9. ASPECTE PARTICULARE ALE FABRICATIEI EXTRACTELOR VEGETALE LA NIVEL INDUSTRIAL
MONOGRAFII DE EXTRACTE Extracte lichide
Tincturi
Extracte moi
Oleorezine
Extracte uscate
Uleiuri grase vegetale
Uleiuri volatile
EXTRACTE LICHIDE
Se obţin în raport de 1 parte extract la 1 parte materie primă.
Se obţin prin extracţie din materiale vegetale sau animale sau dizolvarea extractelor moi sau uscate.
Pot prezenta slabe depuneri care nu afectează calitatea lor.
Teste obligatorii:
densitatea relativă
conţinutul de etanol
conţinutul de metanol şi izopropanol
reziduu la evaporare
Se păstrează ferit de lumină.
Pe etichetă se marchează concentraţia alcoolică.
TINCTURI
Se obţin prin extracţie în raport materie primă – solvent 1 la 10 sau 1 la 5.
Se pot obţine prin:
macerare
percolare
dizolvarea de extracte moi sau uscate
Solventul de extracţie sau dizolvare este alcool etilic de o anumită concentraţie stabilită.
Macerarea se realizează prin amestecarea plantei cu solventul un timp definit. Extractul se separă prin decantare sau presare.
Percolarea constă în introducerea unui amestec de materie primă şi solvent în percolator în care se realizează extracţia cu un debit de extract şi într-un timp bine definit.
Teste obligatorii:
densitatea relativă
conţinutul de etanol
conţinutul de metanol şi izopropanol
reziduu la evaporare
Se păstrează ferit de lumină.
Pe etichetă se marchează concentraţia alcoolică şi raportul materie primă – extract final.
EXTRACTE MOI şi OLEOREZINE Se obţin prin evaporarea
parţială a solventului de extracţie.
Teste obligatorii:
solvenţii reziduali
reziduu la evaporare
Se păstrează ferit de lumină.
Sunt extracte semisolide formate din răşină în amestec cu ulei volatil sau ulei gras şi se obţin prin evaporarea solventului folosit la extracţia lor.
Teste obligatorii:
umiditatea
solvenţii reziduali
Se păstrează ferit de lumină, bine închise.
EXTRACTE USCATE
Se obţin prin evaporarea solventului de extracţie. Pierderea la evaporare maximă poate fi de 5 %.
Teste obligatorii:
umiditatea
solvenţii reziduali
pierdere la evaporare
Se păstrează ferit de lumină, bine închise.
ULEIURI VOLATILE
Sunt produse cu miros persistent, având compoziţie complexă, obţinute din plante prin distilare cu vapori, distilare uscată sau proces mecanic fără încălzire.
Există:
ulei volatil deterpenizat: s-au separat parţial sau complet hidrocarburile monoterpenice
ulei volatil deterpenizat şi desescviterpenizat: s-au separat parţial sau complet hidrocarburile monoterpenice şi sescviterpenice
ulei volatil rectificat: uleiul volatil s-a supus distilării fracţionate pentru eliminarea anumitor componente
ulei volatil liber de x: s-au separat parţial sau complet anumite componente
ULEIURI VOLATILE Uleiurile volatile se obţin:
din material vegetal uscat sau proaspăt, întreg sau fragmentat
prin distilare cu vapori – folosind un generator extern de vapori de apă sau materialul vegetal se imersează în apă, din vaporii condensaţi se separă prin decantare apa de uleiul volatil
prin distilare uscată – se încălzeşte materialul vegetal fără adaos de vapori de apă
prin proces mecanic – presare la rece (ex. Citrice)
Păstrare:
bine umplute şi închise, protejat de lumină
Etichetare:
denumirea ştiinţifică a plantei, inclusiv tipul sau chemotipul dacă se poate
metoda de obţinere
antioxidanţi adăugaţi (dacă este cazul)
Teste obligatorii:
caracteristicile organoleptice
identitatea – cromatografie pe strat subţire şi de gaze
densitatea relativă
indice de refracţie
rotaţia optică
uleiuri grase şi uleiuri volatile rezinificate
punctul de îngheţare
indicele de aciditate
indicele de peroxid
esteri străini
reziduu la evaporare
apa
solubilitatea în alcool
eventuale falsificări (gaz-cromatografic)
PRINCIPALA MATERIE PRIMĂ = PLANTA Calitatea este esenţială
În funcţie de plantă se stabileşte metoda şi solventul
Aspectele importante pentru calitate sunt prevăzute de ghidul de Bună Practică Agricolă şi de Colectare = B.P.A.C.
Operaţii sub incidenţa BPAC
Cultivarea, colectarea şi recoltarea de plante, alge, fungi şi licheni şi colectarea de exudate
Presarea dacă numai aşa se menţine calitatea plantei
Operaţiile din câmp bine documentate
Operaţii sub incidenţa BPF şi BPF-IFA
Tăierea şi uscarea plantelor, algelor, fungilor, lichenilor şi exudatelor
Presarea plantelor şi distilarea
Pulverizarea, procesarea exudatelor, extracţia din plante, fracţionarea, purificarea, concentrarea sau fermentarea substanţelor de origine vegetală
Operaţii sub incidenţa BPF
Procesarea ulterioară într-o formă dozată inclusiv ambalarea ca medicament
BPAC plante cultivate - selectarea materialului săditor care trebuie să
provină de la un furnizor autorizat care poate certifica identitatea botanică a acestuia şi calitatea de dezvoltare a plantelor din acestea;
- materialele săditoare trebuie să fie însoţite de documentaţii care să susţină calitatea acestora
- selectarea solului potrivit pentru cultivare;
- zona de cultivare trebuie să fie la minim 1 km de zone intens circulate şi să nu aibă în împrejurime potenţiale surse de poluare
- se pot aplica doar anumite tipuri de îngrăşăminte – pentru industria farmaceutică se preferă îngrăşămintele naturale, provenite de la ferme Bio (pe cât posibil), altfel va trebui determinate eventualele reziduuri de îngrăşăminte sintetice care se vor regăsi în plante;
- nu se admite pesticidarea decât cu pesticide naturale – există plante cu proprietăţi antibiotice – ex. tutun, crizanteme, etc. care pot ţine la depărtare anumiţi dăunători;
- trebuie avut grijă ca utilajele mecanice folosite la diferite activităţi agricole să nu aibă scurgeri de ulei sau material combustibil care ar putea impurifica plantele;
- irigarea trebuie realizat cu apă potabilă;
- recoltarea trebuie realizat în perioada optimă de dezvoltare a plantei, când principiile active sunt la maxim de concentraţie;
- recoltarea se realizează pe timp frumos, după ce roua s-a uscat de pe plante şi înainte ca soarele să fie dogoritor;
- nu se realizează recoltare pe timp ploios;
- toate activităţile legate de cultivare trebuie documentate într-un document de tipul dosarului de serie.
BPAC pentru plante recoltate din flora spontană - selectarea zonei de recoltare presupune anumite verificări
- zona la minim 1 km depărtare de zone intens circulate;
- se verifică lipsa potenţialelor surse de poluare din zonă;
- se verifică periodic nivelul de reziduu de pesticide, metale grele, contaminarea radioactivă a solului, astfel încât să se evite colectarea de plante dacă a intervenit poluare;
- se inventariază toate speciile existente în zonă, inclusiv se apreciază cantitativ;
- recoltarea va trebui efectuat astfel ca ecosistemul să nu fie afectat şi nici specia respectivă să nu ajungă sa dispară;
- se respectă regulile de recoltare de la plantele cultivate.
USCAREA PLANTELOR
Uscarea are loc de obicei la temperatura camerei sau la maxim 40 grade C, astfel se elimină riscul de pierdere sau degradare a unor principii active.
Uscarea poate avea loc:
natural
la soare
uscătoare cu aer cald
PLANTELE USCATE
Umiditatea plantei va influenţa calitatea lui şi procesul de extracţie. Se admite o umiditate de 3 – 15 %. În cazul unor umidităţi mai mari contaminarea fungică şi microbiană poate fi semnificativă.
Gradul de mărunţire a plantei va influenţa procesul de extracţie. Plantele trebuie suficient de fin mărunţite ca suprafaţa de contact plantă – solvent să fie mare, dar nu atât de fin ca la final să nu poată fi uşor filtrat extractul.
Conform FR X gradul de mărunţire a plantelor trebuie să fie astfel:
flori, frunze, ierburi, rădăcina de Althaea: sita I
rădăcini, rizomi, scoarţe: sita II
fructe, seminţe: sita III
produse cu alcaloizi şi glicozide: sita V
Umectarea produsului vegetal mărunţit poate avea un rol esenţial deoarece va favoriza difuzia şi solubilizarea compuşilor care se extrag.
EXTRACTE INDUSTRIALE Se supun cerinţelor anexei 7
din BPF
Documentaţie clară şi detaliată a tuturor operaţiilor la care este supusă planta
Importantă verificarea fiecărui recipient pentru eliminarea materialelor străine şi a impurităţilor
Selectarea plantei procedurată, documentată şi verificată
Documentaţia trebuie să dea detalii referitoare la:
Temperatură
Timpi
Metode de extracţie
Cernere
Selectare
Solventul folosit
Filtrare
Numai cu materiale compatibile, care nu afectează compoziţia extractelor
PARAMETRII CRITICI
raportul de produs vegetal – solvent – extracţia este un proces care tinde spre echilibru, are loc până când concentraţia compuşilor din soluţie este mai mică decât în produsul vegetal, adică în celule. Solventul trebuie să fie în cantitate suficientă astfel încât să se realizeze o extracţie cât mai completă a compuşilor, materialul vegetal să fie cât mai bine epuizat şi astfel randamentul este suficient de mare.
timpul de extracţie/agitare – difuzia compuşilor din plantă în solvent se realizează foarte lent dacă nu există agitare şi acesta datorită saturării cu compuşi de extracţie a stratului de lichid din vecinătatea particulei de plantă. Agitarea va aduce în contact cu planta porţiuni de solvent nou care nu e saturat cu compuşi de extracţie şi poate extrage o cantitate nouă de compuşi.
temperatura de extracţie: temperatura crescută accelerează procesul de difuziune, dar temperaturile prea mari pot duce şi la degradarea unor compuşi activi. De obicei se urmăreşte folosirea unei temperaturi cât mai scăzute, apropiată de normal pentru a scade riscul de degradări. Se poate folosi temperatura în cazul extracţiei unor compuşi termostabili sau când pereţii celulari sunt greu de impregnat cu solvent.
TINCTURILE
Sunt extracte hidroalcoolice, cu concentraţie mare de principii active, dozabile, cu stabilitate mare de la 1-2 la 5 ani.
Raportul material vegetal – solvent: 1:10 sau 1:5 (în cazul plantelor cu principii puternic active).
Solvenţi: alcool etilic 96 % vol., alcool etilic 70 % vol., alcool acidulat, alte concentraţii de etanol.
Metode de preparare:
macerare
macerarea repetată
percolarea
percolarea repetată sau cu alte modificări
extracţia în contracurent
extracţia în curent continuu
TINCTURILE
Mărunţirea produsului vegetal se realizează de obicei în mori coloidale sau alte tipuri de mori prevăzute cu site adecvate pentru obţinerea fragmentării corespunzătoare.
Umectarea poate fi realizată în prealabil, de obicei cu alcool etilic de diferite concentraţii. Este o etapă obligatorie la percolare, extracţia în contracurent şi în curent continuu.
Dizolvarea extractivă
Dizolvarea se realizează prin contactul direct al solventului cu compuşii eliberaţi din celulele sfărâmate.
Extracţia propriu-zisă este un proces mai complex, solventul acţionând asupra celulelor integre. Solventul îmbibă şi permeabilizează peretele celular în scopul extragerii compuşilor din interior. Solventul pătrunde în celule, dizolvă compuşii şi apoi difuzează prin peretele celular în afara celulei. Extracţia este favorizată de agitaţie care va ajuta menţinerea la nivelul peretelui celular a diferenţei de concentraţie de compuşi în sensul difuziei în afara celulei.
MACERAREA SIMPLĂ
Macerarea simplă se aplică la tincturi şi extracte şi are loc la temperatura camerei. Planta mărunţită se ţine în contact cu alcool de anumită concentraţie un timp variabil, într-un container închis.
De obicei timpul de macerare este între 4 şi 10 zile, amestecul agitându-se zilnic.
După acest timp lichidul se decantează, planta se presează pentru finalizarea extracţiei, lichidul obţinut adăugându-se la lichidul decantat.
Tinctura obţinută se păstrează în repaus câteva zile (2-5 zile).
Ultima etapă este filtrarea.
Dacă este necesar tinctura se mai poate dilua pentru a fi adus în parametrii prevăzuţi de concentraţie a principiilor active.
Randamentul nu este foarte bun.
MACERAREA REPETATĂ
Macerarea repetată se poate realiza ca macerare dublă sau macerare multiplă. Practic planta mărunţită este tratată cu cantităţi succesive de solvent. După fiecare etapă de macerare are loc separarea lichidului şi presarea plantei, urmat de adăugarea peste plantă a unei noi cantităţi de solvent.
MACERARE PRIN AGITARE
Agitarea din timpul macerării va ajuta extracţia mai rapidă şi cu randament mai bun.
Macerarea cu agitare se realizează în extractoare cu agitatoare:
extractor cu agitator mecanic
Extractor centrifugal
MACERARE PRIN AGITARE
turboextractor – extractor cu turaţie mare 10.000 – 12.000 turaţii/minut a unor cuţite fixate pe axul agitatorului
vibroextractor – agitarea se realizează prin vibraţii electromagnetice de frecvenţă mare şi amplitudine mică
extracţia în Ultra-turax – are loc aspiraţia amestecului într-o cameră de turbulenţă care produce vibraţii, deci agitare
extracţia cu ultrasunete – agitarea este realizată de ultrasunete
PERCOLAREA
Se urmăreşte epuizarea progresivă a plantei prin scurgere repetată, lentă şi regulată a solventului prin materialul vegetal.
Are randament mai bun ca macerarea şi epuizează mai bine planta.
Percolatoarele industriale pot fi cilindrice sau cilindro-conice.
PERCOLAREA
Materialul vegetal mărunţit trebuie umectat cu o cantitate mică de solvent astfel încât să rămână pulverulentă şi se lasă în repaus timp de 2-4 ore. Raportul optim de umectare este de 1:1 sau 1:2.
Materialul umectat este introdus pe placa perforată a percolatorului peste un material filtrant. Materialul vegetal este presat uşor pentru a forma un strat uniform prin care solventul va putea curge uniform. Apoi se acoperă cu un filtru, cu o altă placă perforată peste care se depune un strat de nisip sau granule de sticlă.
Se începe adăugarea de solvent cu robinetul de scurgere a percolatului / extractului deschis. După ce se observă că începe să se scurgă extract se închide robinetul şi se mai adaugă solvent astfel încât să acopere stratul de plantă cu 2-3 cm. Se închide percolatorul şi se lasă la macerat totul pentru 24-48 ore.
Percolarea propriu-zisă începe cu deschiderea robinetului şi reglarea debitului. Debitul de adăugare de solvent respectiv de colectare de extract trebuie astfel reglat încât să se colecteze zilnic o cantitate de extract egală cu 1,5 ori cantitatea de material vegetal.
Durata extracţiei prin percolare este de de cca 6 zile, urmat de un repaus de 2-6 zile apoi extractul se filtrează.
TIPURI DE PERCOLĂRI
Pentru randamente mai bune se poate folosi percolarea fracţionată sau repercolarea.
Repercolarea se foloseşte la obţinerea extractelor fluide din plante cu ulei volatil. Practic se împarte cantitatea de plantă în mai multe fracţiuni şi se introduce în 3 percolatoare separate, iar extractul de la percolatorul precedent este folosit ca şi solvent pentru percolatorul următor.
În industrie acest principiu se foloseşte la percolatoarele în curent continuu şi contact multiplu.
Repercolarea se poate realiza şi cu solvent încălzit.
EXTRACŢIA ÎN CONTRACURENT
Este o metodă cu randament mare. Materialul vegetal şi solventul de extracţie se deplasează în sens contrar realizând un contact multiplu. Extracţia în contracurent se poate realiza în:
sistem baterie – ca şi repercolarea
sistem spirală – materialul vegetal este transportat de un sistem în spirală
EXTRACŢIA ÎN CURENT CONTINUU
Se foloseşte mai ales când principiile active sunt termolabile.
Funcţionează pe principiul aparatului Soxhlet.
Practic se realizează o distilare continuă a solventului care intră într-un circuit.
Randamentul este mare şi se folosesc cantităţi mici de solvent (recirculării). Practic solventul se recirculă de 10-15 ori pentru epuizarea produsului vegetal, care anterior se umectează şi se macerează 24 ore.
ULEIURILE VOLATILE
Se obţin de obicei din frunze şi flori, părţi de plantă având concentraţii semnificative de ulei volatil. Ele au compoziţie complexă formată din compuşi ai clasei terpenelor.
Obţinerea clasic se realizează prin antrenare cu vapori de apă sau hidrodistilare, dar uleiul volatil astfel obţinut are caracteristicile aromatice modificate faţă de cea din planta proaspătă datorită degradărilor care au loc în perioada de uscare a plantei respectiv sub efectul termic al distilării.
Metodele industriale de antrenare cu vapori de apă sunt:
distilarea cu apă
distilarea cu vapori de apă
distilarea cu vapori de apă din generator de aburi
ULEIURI VOLATILE
Antrenarea cu vapori de apă sub 100 grade rezultând 2 lichide nemiscibile care distilă împreună
Rezultă o apă aromatică şi parţial separat uleiul volatil
Consumul vaporilor depinde de compoziţia plantei
Se poate scade consumul prin umectare cu alcool – apă care va ajuta difuzia compuşilor din plantă
Etapa de macerare poate dura 6 – 24 ore şi se poate realiza cu 1-2 părţi de alcool - apă
APARATURA
Aparatele de antrenare cu vapori de apă sunt construite din oţel inoxidabil, dar mai există şi instalaţii vechi din cositor sau fier galvanizat. Componentele:
distilatorul – forma şi dimensiunile sunt în funcţie de planta folosită
condensatorul – ţeavă în spirală din aluminiu îmbrăcat în oţel inoxidabil, funcţionează pe principiul schimbătorilor de căldură
vasul colector – funcţionează pe principiul vasului florentin
DISTILAREA CU APĂ sau METODA RURALĂ Planta se introduce direct în blazul de distilare, în apă, iar blazul
se încălzeşte direct.
Dezavantaje:
planta poate adera de pereţii vasului şi datorită încălzirii se carbonizează
dizolvarea unor compuşi în apă duce la formarea de amestecuri azeotrope
temperatura ridicată poate duce la hidroliza unor compuşi care vor altera mirosul şi vor modifica compoziţia uleiului volatil obţinut
este un proces discontinuu cu consum energetic mare
Pentru a reduce degradările datorate supraîncălzirii plantei acesta se poate aşeza pe o placă perforată situată deasupra pereţilor şi astfel nu vine în contact direct cu suprafeţele încălzite.
DISTILARE CU VAPORI DE APĂ
Materialul vegetal se introduce într-un coş sau sac care este introdus în în blaz, deasupra apei care prin încălzire va genera aburi. Doar vaporii de apă vor intra direct în contact cu planta, nu şi apa, iar planta nu va veni în contact cu suprafeţe încălzite.
Dezavantaje:
condensarea vaporilor de apă pe plantă poate duce la extracţia unor compuşi nedoriţi
proces discontinuu
DISTILARE CU VAPORI DE APĂ DE LA UN GENERATOR
Avantaje:
un generator de aburi poate alimenta o baterie de distilatoare
se înlătură pericolul supraîncălzirii plantei
proces continuu
SEPARAREA ŞI AMBALAREA ULEIULUI VOLATIL dacă uleiul formează picături sau emulsie – serie de colectoare
sau separatoare speciale multisecţionali
uleiul este parţial dizolvat în apaă
cohobaţia – distilare repetată
extracţia cu solvent nevolatil şi distilarea cu vapori de apă
adsorbţia pe cărbune activ urmat de desorbţia prin distilare cu vapori de apă sau extracţia cu solvenţi volatili
Ambalarea uleiurilor volatile se realizează în flacoane de sticlă, la fel ca şi soluţiile. De obicei se folosesc flacoane de capacitate mică până la 1000 ml.
EXTRACTE MOI şi USCATE
Extractele moi şi uscate nu sunt folosite ca atare ci transformate într-o formă farmaceutică – soluţii, comprimate, capsule, forme pentru administrare parenterală sau de uz extern.
Extractele moi conţin maxim 20 % material volatil, iar cele uscate maxim 5 %.
CONCENTRAREA
Etapa de concentrare este cea care se regăseşte doar la obţinerea extractelor moi şi uscate. De obicei concentrarea are loc prin evaporarea solventului şi eventual uscarea reziduului.
Extractele fluide se obţin prin percolare, când se pot obţine la concentraţia dorită direct.
Extractele moi şi uscate după obţinerea soluţiei extractive prin macerare sau percolare sunt supuse unei distilări pe presiune şi temperatură redusă (sub 50 grade C).
ALTE SISTEME
liofilizatoarele – folosesc principiul criodesicării
nebulizatoarele – pulverizarea se realizează sub presiune sau centrifugare
EXTRACTE SELECTIVE
Azi se urmăreşte să se obţină pentru diferitele aplicaţii extracte selective, care să concentreze doar anumite principii active din plante. Aceste extracţii se realizează prin metode speciale şi echipament special, complex.
Se poate realiza o extracţie selectivă prin presare sau extracţie cu solvenţi, dar solvenţii folosiţi ar putea să fie destul de toxici. De aceea s-au dezvoltat chiar şi la nivel industrial diferite metode noi de extracţie care să nu folosească solvenţi toxici.
EXTRACŢIA CU FLUIDE ÎN STARE SUPERCRITICĂ Starea supercritică este cea de-a patra
stare de agregare cunoscută azi. Este o stare caracterizată atât prin fluiditatea unui lichid cât şi prin permeabilitatea unui gaz.
Dioxidul de carbon la o temperatură de peste 32 grade C şi presiune de peste 73 bari se găseşte în stare supercritică.
Avantajele dioxidului de carbon:
nu este toxic
se poate uşor elimina din extract prin scăderea presiunii, fără a lăsa urme în reziduul rămas
EXTRACŢIA CU FLUIDE ÎN STARE SUPERCRITICĂ Metoda s-a aplicat pentru
decofeinizarea cafelei, denicotinizarea ţigărilor, obţinerea de oleorezine sau alte uleiuri vegetale speciale.
Avantajele metodei:
solventul folosit este relativ ieftin şi lipsit de impurităţi periculoase
temperatura folosită este scăzută
extractul obţinut nu are reziduu de solvent
proprietăţile principiilor active separate sunt menţinute, nu sunt deteriorate
este posibilă extracţia selectivă şi fracţionarea extractului primar
solventul se poate recircula parţial
Dezavantajul este costul mare al instalaţiei.
EXTRACŢIA ASISTATĂ DE MICROUNDE
Apa conţinută de plante absoarbe radiaţia de microunde şi îl transformă în energie termică.
Emisia de energie termică difuzează prin masa de produs vegetal realizând un gradient din mijloc spre exterior, adică în sens invers faţă de conducţia termică.
Încălzirea mijlocului particulelor de plantă explică difuzia rapidă a componenţilor din interior spre exterior. Acesta este contrar extracţiei clasice solid-lichid şi astfel gradientul dinspre plantă în solvent nu mai constituie un factor limitativ.
În acest caz cantitatea de solvent care trebuie folosit este mică.
Se poate aplica pentru obţinerea de compuşi pentru cosmetice, parfumuri, aditivi alimentari şi compuşi bioactivi pentru suplimente alimentare sau industria farmaceutică.
HIDRODISTILAREA LA VID ASISTATĂ DE MICROUNDE Această extracţie se bazează tot pe absorbţia radiaţiei de microunde de
către apa din plante. Încălzirea asistată de microunde combinată cu aplicarea vidului duce la evaporarea apei la temperaturi joase. Odată cu evaporarea apei compuşii volatili din plantă sunt antrenaţi formând un amestec azeotrop.
Avantajele metodei:
foloseşte planta proaspătă, îngheţată
profilul aromatic a uleiului volatil separat este cvasi identic cu cel din planta proaspătă, alterările datorată temperaturii fiind minime
solventul folosit este chiar apa de constituţie a plantei
Metoda se aplică mai ales aromelor din industria alimentară şi uleiurilor volatile pentru industria cosmetică.
Practic se obţine în prima fază o apă aromatică foarte concentrată.
CERINŢE LEGATE DE PERSONAL
Trebuie avut în vedere protejarea personalului cu echipament special de protecţie (mănuşi, mască) când se lucrează cu plante toxice, iritante, potenţial alergene.
CERINŢE LEGATE DE ZONE
Zonele în care se realizează operaţii conform ghid BPF-iFA – zone neclasificate
Zonele în care extractele se transformă ân medicamente – zone clasifiacte
Zone de producţie
Prevenirea răspândirii prafului
Folosirea de zone dedicate
Plantele
Depozitare separată
Protecţie împotriva insectelor şi rozătoarelor
Prevenirea răspândirii impurităţilor
Prevenirea contaminării şi infestării
Bine ventilate
Curate
Respectarea condiţiilor de temperatură, umiditate şi lumină
DOCUMENTAŢIA
Auditarea furnizorilor
Trasabilitatea substanţei active = planta
Documentarea tratamentelor pt. reducerea contaminanţilor fungici / microbieni sau a altor tipuri de infestări
CONTROLUL CALITĂŢII
Prelevare care să ţină cont de heterogenitatea materialelor vegetale
Fiecare serie verificată şi documentată
Păstrarea de probe de referinţă
Personal cu experienţă specifică în domeniul plantelor
Verificări bazate pe monografii din farmacopei
C10. ASPECTE PARTICULARE ALE FABRICATIEI REMEDIILOR HOMEOPATICE LA NIVEL INDUSTRIAL
GENERALITĂŢI Remediile homeopatice sunt medicamente care
conţin cantităţi foarte mici de principii active (cantităţi infinitezimale) obţinute prin diluări succesive şi potenţare. Datorită cantităţilor mici de compus activ practic în medicament rămâne doar amprenta energetică a acestuia, preluat de către solvent, şi din această cauză produsele finite nu pot fi analizate prin metode analitice.
forme farmaceutice clasice pentru remedii homeopatice
soluţii
granule
comprimate (obţinute prin impregnare)
trituraţii
forme farmaceutice noi
practic există medicamente homeopatice în orice formă farmaceutică
soluţii injectabile
comprimate obţinute prin metode clasice de comprimare
unguente
supozitoare
picături pentru ochi
picături pentru nas, etc.
după numărul de suşe din compoziţie
remedii homeopatice unitare
remedii homeopatice complexe
după scala de potenţare
remedii decimale – D, DH sau X
remedii centezimale – C, CH (hahnemannian) sau CK (korsakowian), M (mile)
remedii cincizecimilezimale - LM
FARMACOPEEI
Farmacopeea Homeopată Germană – peste 600 monografii, peste 50 de metode generale
Farmacopeea Franceză – peste 150 monografii
Farmacopeea Herbală a Marii Britanii
La introducerea capitolului de Preparate homeopatice în Ph. Eur. s-au preluat cele mai importante metode şi forme farmaceutice din Farmacopeea Homeopată Germană.
MONOGRAFII DIN PH.EUR.
Există 4 monografii generale şi mai multe monografii individuale reunite în capitolul Preparate homeopatice din Ph. Eur. Monografiile generale se referă la:
plante pentru remedii homeopatice
tincturi mamă homeopatice
preparate homeopatice
metode de preparare a suşelor şi diluţiilor homeopatice
Suşele sunt extractele primare care constituie materii prime pentru obţinerea diluţiilor homeopatice.
TINCTURILE MAMĂ
sunt extracte lichide obţinute de obicei din plante proaspete cu un solvent adecvat.
Prepararea se poate realiza prin macerare, digestie, infuzie, decocţie sau fermentaţie folosind un alcool de concentraţie determinată.
De obicei se foloseşte un raport plantă – solvent influenţat de umiditatea plantei.
Tincturile mamă pot prezenta depuneri care se acceptă, dacă compoziţia extractului nu este modificată.
Cea mai utilizată metodă de obţinere a tincturilor mamă este macerarea care se realizează prin amestecarea plantei cu solventul, menţinerea acestora în contact un timp definit sub agitare periodică, urmat de presare şi filtrare.
Dacă este necesar se poate adăuga solvent sau altă tinctură mamă din aceeaşi plantă pentru a aduce extractul la concentraţia necesară (= reglaj).
TINCTURILE MAMĂ
Teste obligatorii:
identitatea CSS
densitatea relativă
conţinut de etanol
conţinut de metanol şi izopropanol
reziduu la uscare
reziduu de pesticide
dozarea principiilor active
Se păstrează ferit de lumină.
Pe etichetă se marchează faptul că extractul este tinctură mamă prin TM sau Ø.
PREPARATE HOMEOPATICE sunt produse obţinute din suşe printr-o metodă de
obţinere homeopatică. Etapele de obţinere a unui medicament homeopatic respectă etapele formei farmaceutice respective.
Etapele specifice preparării homeopate sunt:
prepararea suşei
prepararea diluţiei homeopatice sau a seriei de diluţii din suşă şi solvent
potenţarea, 100 x succusare
impregnarea (dacă este vorba de granule sau comprimate)
Potenţarea este procesul de diluare sau triturare succesivă şi succusare prin care din suşe se obţin diluţiile sau trituraţiile.
Există următoarele scale de potenţare:
decimală = 1 parte suşă + 9 părţi solvent, se notează cu D, X sau DH
centezimală = 1 parte suşă + 99 părţi solvent, se notează cu C sau CH
cincizecimilezimale, notate LM
Materiile prime pot fi de origine:
chimică
animală
agenţi infecţioşi
organe şi lichide din organism
ţesuturi
exudate şi organe afectate patologic
vegetală
Solventul poate fi:
apă purificată
alcool etilic de diferite concentraţii
glicerină
lactoză
Suşele pot fi:
tincturi mamă
macerate glicerinice
materii prime de origine animală
materii prime de origine chimică
PREPARATE HOMEOPATICE
Forme dozate de remedii homeopatice:
soluţii
granule – granulele pot fi obţinute din zahăr, lactoză sau amestecul lor şi devin granule homeopatice prin impregnare cu diluţie homeopatică, se administrază oral sau sublingual
tablete – pot fi obţinute prin comprimare sau impregnare, iar tabletele inerte pot fi obţinute din zaharoză, lactoză sau alt excipienţi, se administrează oral sau sublingual.
În Farmacopeea Homeopată Germană există şi alte forme farmaceutice de remedii homeopatice.
SUŞE DE ORIGINE VEGETALĂ
plante întregi sau părţi de plantă (rădăcină, herba, frunze, flori, fructe, seminţe). Din acestea se pot obţine tincturi mamă sau trituraţii.
ex.: Valeriana officinalis (rădăcină),Calendula officinalis, Arnica montana (herba înflorită), Betula alba (frunze), Rosa canina (flori), Crataegus oxyacantha (fructe), Foeniculum (seminţe), etc.
Există aproximativ 1500 suşe de origine vegetală, folosite până în prezent, cu o patogenezie mai mult sau mai puţin studiată.
TINCTURILE MAMĂ VEGETALE Se pot folosi plante proaspete sau uscate, întregi
sau părţi de plante. Acestea trebuie să conţină cât mai puţini contaminanţi: murdărie, sol, praf, etc. Plantele trebuie să fie sănătoase, fără insecte, fungi, etc. Dacă este necesar plantele se spală cu o cantitate minimă de apă. Plantele proaspete pot fi conservate în etanol până la prelucrare, dar această cantitate va trebui scăzută din cantitatea necesară prelucrării.
Perioada de recoltare a diferitelor părţi de plante:
- plante întregi sau herba – la înflorire;
- frunze şi tulpină – după dezvoltarea plantei;
- flori – imediat după deschidere;
- scoarţe – tot anul;
- rădăcinile, rizomii plantelor anuale – la maturarea seminţelor;
- rădăcinile, rizomii plantelor perene – primăvara;
- fructe şi seminţe – la maturare (coacere);
- ciuperci – după dezvoltarea completă a corpului ciupercii.
Plantele proaspete se pot conserva fără mărunţire sau după o mărunţire parţială sau o mărunţire corespunzătoare prelucrării. Dacă din plante trebuie obţinut suc atunci acestea trebuie prelucrate imediat.
Conservarea plantelor în alcool se realizează cu etanol 90 % vol., la 1 parte plantă – 0,5 părţi de alcool etilic 90 % vol. Această conservare se poate realiza maxim 180 zile, în containere bine închise şi la temperatura camerei.
Plantele uscate trebuie, în general, să corespundă unei monografii.
Tincturile mamă din plante proaspete şi uscate se obţin, în general, prin macerare, cu agitări periodice, timp de 10 – 30 zile, urmat de decantare şi presare, stabilizare (repaus) şi filtrare.
MACERATELE GLICERINICE
Din această clasă fac parte şi maceratele glicerinice obţinute din ţesuturi tinere de plante (muguri, mlădiţe, etc.) şi care se extrag în raport 1 parte plantă uscată la 20 părţi amestec glicerină – etanol. Aceste părţi de plante se prelucrează proaspete.
SUŞE DE ORIGINE ANIMALĂ
- animale întregi: Apis (albină), Tarentula (păianjen), Formica rufa (furnica roşie);
- părţi de animal: Lapis cancri (ochi de crab);
- excreţii: Mephitis putorius (excreţia dihorului);
- secreţii: Sepia (cerneala de sepie). Bufo rana (serozitatea galbenă din pustulele de pe broasca râioasă când animalul este supus la şocuri electrice);
- veninuri de şerpi: Naja, Lachesis, Vipera;
- Ambra grisea: produs morbid al caşalotului (probabil un calcul biliar).
Există şi materii prime de origine animală din care se obţin tincturi mamă. Aceste materii prime trebuie să fie atent verificate pentru a nu fi contaminate cu agenţi patogeni. Lipsa acestora trebuie documentată. Dacă este necesară folosirea de insecte sau animale vii acestea se tratează înainte cu dioxid de carbon. Se evită folosirea de eter etilic sau cloroform.
SUŞE DE ORIGINE CHIMICĂ Substanţe chimice: organice,
anorganice:
- Arsenicum album (anhidrida arsenioasă);
- Mercurius vivus (mercur);
- metale: Ferrum metallicum, Cuprum metallicum, Aurum metallicum, Zincum metallicum;
- săruri ale metalelor: Cuprum arsenicosum, Zincum valerianicum, Aurum muriaticum.
Acestea trebuie să corespundă unor monografii.
Minerale (homeopatie de orientare antropozofică): Apatit, Argentit, Quarz, Pyrit, Fluorit, etc.
Substanţe nedefinite chimic:
- Calcarea carbonica (ostrearum) sau Calcium carbonicum Hahnemannii triturat din cochilie de stridie;
- Causticum hahnemanni – se obţine din hidroxid de calciu (apă de var preparată extempore) şi bisulfit de potasiu prin distilare;
- Hepar sulfuris – calcinarea în părţi egale de floare de sulf şi cochilie de stridie.
Substanţe farmaceutice: patologii declanşate de medicament sau cu un tablou asemănător: Diazepam, Haloperidol, Fenilbutazonă, etc.
BIOTERAPICE ŞI NOSODE – produse nedefinite chimic (secreţii, excreţii
patologice sau nu, produse de origine microbiană. Se împart în trei categorii:
- bioterapice “clasice” – obţinute din seruri, vaccinuri, toxine, anatoxine
ex. Vaccinotoxinum – vaccin antivariolic, Staphylotoxinum – anatoxină stafilococică, Diphterotoxinum – toxină difterică, Influenzinum – vaccin antigripal
- bioterapice simple – obţinute din culturi microbiene pure
ex. Enterococcinum – lizat de culturi de Streptococcus fecalis, Streptococcinum – lizat de culturi de Streptococcus pyogenes, Staphylococcinum – lizat de culturi de Staphylococcus aureus, Colibacillinum - lizat de culturi de Escherichia coli
- bioterapice complexe (Nosode) - obţinute plecând de la secreţii sau excreţii patologice. Dintre acestea esenţiale sunt cele patru nosode care definesc miasmele sau diatezele homeopatice:
Luesinum – lizat de serozităţi de Treponema pallida
Medorrhinum – lizat de secreţii uretrale blenoragice
Psorinum - lizat de serozităţi din leziuni de râie
Tuberculinum K – tuberculină brută (culturi de Mycobacterium tub. de origine bovină sau umană)
Un alt nosod foarte studiat din punct de vedere homeopatic: Carcinozinum – ţesut canceros mamar
Alte ex.:
- Pertussinum – lizat de expectorat de tuse convulsivă
Morbillinum – lizat de exudat buco-faringian de la om bolnav de rujeolă
Anthracinum – lizat de ficat de iepure cãrbunos
Tuberculinum Aviare – tuberculină brută de origine aviare
Tuberculinum R (residum) – soluţie glicerinică cu care se extrag principiile insolubile în apă ale bacilului Koch
Pyrogenium – autolizat brut de carne de vacă, porc sau placentă umană după un proces de descompunere.
BIOTERAPICE ŞI NOSODE
Tot în grupa bioterapicelor intrã produsele patologice sau nepatologice (sânge, urinã) recoltate de la bolnav pentru a i se administra lui însusi. Aceste preparate se numesc isoterapice. Prepararea isoterapicelor presupune conditii deosebite de asepsie si o filtrare aseptică a dilutiei homeopatice la un anumit grad de deconcentrare pentru ca remediul ce se obtine să nu fie toxic.
Nosodele sunt obţinute din secreţii patologice sau organe patologice de la om sau animale.
Prelucrarea acestora trebuie realizată în condiţii de igienă corespunzătoare, astfel încât să nu se producă infectare.
Culturile de microorganisme care se prelucrează trebuie să fie inactivate înainte.
De obicei solventul folosit la aceste produse este glicerina 85 %, iar tincturile mamă se sterilizează la autoclav timp de 20 minute la 133 grade C.
ORGANOTERAPICE
organe, tesuturi, glande (realizează în homeopatie o terapie de substitutie).
SOLVENŢI ŞI SUBSTANŢE AUXILIARE alcool etilic de diferite concentraţii,
glicerina,
celuloza microcristalină
drojdie
lactoza
clorura de sodiu
parafina lichidă
uleiuri
zaharoza
dioxid de siliciu
amidon
apă purificată
apă purificată pentru produse injectabile
lanolina sau alcooli de lână
CERINŢE LEGATE DE PERSONAL
Instruit
Echipat cu halat, bonetă, mască, încălţăminte de interior
Nefumător
Fără cosmetice parfumate
CERINŢE LEGATE DE ECHIPAMENTE ŞI ZONE Preparatele de uz oral şi extern – clase D sau C
Preparatele parenterale – clase B sau A
Lipsa cuenţilor de aer şi miros
Temperatură constantă
Detergenţi neparfumaţi avizaţi de MS
Mobilier uşo şi zilnic dezinfectat
Echipamente din sticlă neutră sau inox, dedicate
Distrugerea urmelor de produs anterior la etuvă – 30 min, 180 grade
Dezinfectare la autoclav – 20 min, 121 grade
PRODUCŢIA
Prepararea seriilor de diluţii – diluteca
Flacoane etichetate pe corp şi capac
Primele diluţii , până la D4, au valabilitatea dată de suşă
Materiile prime de puritate înaltă, calitate farmaceutică
Impregnarea trebuie să asigure acoperire uniformă şi penetrare în profunzime
Ambalajele folosite – de uz farmaceutic
METODA HAHNEMANNIANĂ
metoda prin cântărire sau metoda flacoanelor multiple
este cea mai mult folosită metodă
este o metodă precisă deoarece se realizează prin cântărire
se foloseşte pentru scala D şi C
practic se cântăreşte solventul, apoi diluţia anterioară celei pe care se doreşte să se prepare. Se adaugă diluţia anterioară peste solvent şi nu invers. După adăugare urmează etapa de succusare (potenţare) care constă în agitări repetate, de 100 ori, în ritmul natural al inimii. Agitarea se realizează prin bătăi pe o suprafaţă tare, dar şi puţin elastică.
Etapa de cântărire, adăugare diluţie anterioară peste solvent şi succusare se repetă pentru fiecare diluţie în parte. Fiecare diluţie se prepară în flacon separat.
METODA KORSAKOVIANĂ
metoda flaconului unic
metodă mai simplă, care nu necesită cântărire
este mai puţin precisă
se aplică doar la scala C, diluţiile fiind notate cu CK
practic se aruncă soluţia din flaconul în care există diluţia anterioară şi acesta se reumple cu solvent. Etapa de reumplere se continuă cu o etapă de succusare, în mod identic ca la metoda hahnemanniană.
Pentru fiecare diluţie se repetă aruncarea soluţiei anterioare, reumplerea cu solvent şi succusarea. Diluţiile repetate se obţin în aceeaşi flacon. Operaţia se poate efectua manual sau automatizat.
POTENŢAREA
Potenţarea se poate realiza manual sau automatizat, existând aparate de dinamizare (sin. Potenţare). La potenţarea manuală succusarea se realizează de 100 ori. Pentru o potenţare corectă flacoanele trebuie să fie umplute 2/3.
COMPRIMATELE
Comprimatele homeopatice se pot obţine prin impregnare cu diluţii preparate cu alcool etilic 70 % vol. sau prin comprimare. Impregnarea se realizează pe comprimate inerte de lactoză.
Comprimatele pot conţine:
amidon – max. 10 %
behenat de calciu sau stearat de magneziu – max. 2 %
celuloză microcristalină – max. 7,5 %
dioxid de siliciu – max. 3 %
Dacă comprimarea trebuie realizat prin granulare atunci se foloseşte lactoză, amidon şi alcool etilic.
Comprimatele uzuale sunt de 100 mg sau 250 mg.
Diluţiile din comprimate se obţin prin triturare, iar gradul de diluţie trebuie să corespundă scalei decimale sau centezimale.
GRANULELE
Impregnare
Granulele sunt de obicei din zaharoză (Farmacopeea Homeopată Germană) sau amestec de zaharoză – lactoză (Farmacopeea Franceză) obţinute prin granulare umedă, în mai multe straturi.
Conform Farmacopeei Homeopate Germane se folosesc granule de zahăr având mărimea între 1 şi 10, cel mai adesea cele nr. 3 (cca 100-110 buc./g) sau nr. 6 (cca 22 – 26 buc. /g).
Impregnarea se realizează cu diluţia corespunzătoare preparată cu alcool etilic 70 % vol. în raport de minim 1 % faţă de cantitatea de granule.
Granulele se ususcă astfel că alcoolul etilic din diluţie este eliminat în procesul de impregnare.
Impregnarea se realizează prin pulverizarea repetată a diluţiei peste granulele care se învârt într-un vas de sticlă, vas care este încălzit slab cu ajutorul unei suflante de aer cald (max. 35-40 grade C).
Se poate realiza manual sau automatizat
PRODUSE PARENTERALE
Aceste produse se obţin în ser fiziologic, la pH de stabilitate.
Practic diluţiile alcoolice se potenţează şi se amestecă cu apă pentru preparare injectabile. Se adaugă apoi clorură de sodiu pentru a se izotoniza soluţia.
Se pot prepara diluţii decimale sau centezimale.
Pentru substanţe insolubile se poate adăuga glicerină 85 % până la o concentraţie de 30 %.
Soluţiile injectabile se ambalează în fiole de sticlă
DILUŢIILE LM
Diluţiile LM se obţin pornind de la trituraţii CH3 şi au raportul de diluarea 1 la 50.000.
LM1:
60 mg trituraţie CH3 se dizolvă în 20 ml etanol 18 % vol. (cca 500 picături)
1 picătură de soluţie (cca. 0,04 ml) se amestecă cu 2,5 ml alcool etilic 90 % vol. (cca 100 picături) şi se potenţează energic de 100 ori
Se impregnează cu această soluţie 100 g de granule nr.1 (cca 50.000 buc.) = granule LM1
1 granulă LM1 se dizolvă în 10 ml alcool etilic 18 % vol. şi se potenţează de min. 10 ori= soluţie LM1
LM2:
1 granulă LM1 se dizolvă în 1 picătură apă purificată (cca 0,04 ml), se adaugă 2,5 ml alcool etilic 90 % vol. (cca 100 picături) şi se potenţează energic de 100 ori
Se impregnează cu această soluţie 100 g de granule nr.1 (cca 50.000 buc.) = granule LM2
1 granulă LM2 se dizolvă în 10 ml alcool etilic 18 % vol. şi se potenţează de min. 10 ori= soluţie LM2
Se procedează identic pentru potenţele următoare.
PARAMETRII CRITICI DE PROCES folosirea de suşe calitativ bune – acesta şi solventul vor conferi calitatea remediilor
homeopatice finale
numai solvenţii şi suşele se pot verifica analitic, produsul finit conţinând cantităţi foarte foarte mici de compus nu mai poate fi identificat analitic
păstrarea corespunzătoare a seriilor de diluţii astfel încât să fie uşor identificabile (dilutecă)
verificarea atentă a fiecărei etape de preparare şi ambalare pentru a se asigura calitatea corespunzătoare a medicamentului finit
la preparare se va verifica prin metoda triplei verificări identitatea suşei care se foloseşte (etichetă corp flacon, etichetă dop, poziţie din dilutecă)
etichetarea tuturor flacoanelor pentru identificare fără ambiguităţi
igienizarea vaselor
vasele de preparare trebuie corect igienizate, toate urmele de produs anterior sau detergent trebuie complet îndepărtate pentru a nu impurifica diluţiile în cantităţi infinitezimale
distrugerea amprentelor produsului anterior se realizează prin etuvare la 1800C timp de 30 minute
seriile de diluţii se prepară în flacoane complet noi, sterilizate
ambalarea produselor se realizează în flacoane noi, sterilizate
AMBALAREA Remediile homeopatice în formă de soluţie se ambalează în flacoane de
sticlă brune, de calitate farmaceutică, clasa hidrolitică III.
Toate componentele aparatelor de divizare care vin în contact direct cu produsul homeopat trebuie să poată fi sterilizate corespunzător.
Remediile homeopatice sub formă de granule sunt ambalate în flacoane / tuburi de plastic sau flacoane de sticlă cu sistem de dozare a granulelor astfel încât pacientul să nu le atingă.
Divizarea în flacoane se poate realiza manual, la volum, pe plăci de divizare în care se introduc tuburile.
Plăcile de divizare sunt asemănătoare gelulierelor.
Divizarea se poate realiza şi automat cu aparate de divizat granule la gramaj sau la număr.
Toate componentele aparatelor sau dispozitivelor de divizare care vin în contact direct cu produsul homeopat trebuie să poată fi sterilizate corespunzător.
C11. SUPLIMENTELE ALIMENTARE IN CONTEXTUL INDUSTRIEI FARMACEUTICE
SUPLIMENTELE ALIMENTARE
produse alimentare al căror scop este să completeze dieta normală şi care sunt surse concentrate de nutrienţi sau alte substanţe cu efect nutriţional ori fiziologic, separat sau în combinaţie, comercializate sub formă de doză, cum ar fi: capsule, pastile, tablete, pilule şi alte forme similare, pachete de pulbere, fiole cu lichid, sticle cu picurător şi alte forme asemănătoare de preparate lichide sau pulberi destinate consumului în cantităţi mici, măsurabile
Nutrienţi se consideră: vitaminele şi mineralele
CATEGORII DE SUPLIMENTELE ALIMENTARE
Vitaminele
Mineralele
Pre- şi probioticele
Lipide, acizi graşi
Proteine, aminoacizi
Enzime
Glucide, polizaharide, oligozaharide
Fibre
Produse din plante medicinale şi aromatice
SUPLIMENTELE ALIMENTARE - avizare
Notificare
Ministerul Sănătăţii prin Autoritatea de Sănătate Publică (ASP)
Vitamine, minerale, pre- şi probiotice, lipide, glucide, aminoacizi, etc.
Ministerul Agriculturii, Pădurilor şi Dezvoltării Rurale prin Institutul de Bioresurse Alimentare (IBA)
Produse pe bază de plante medicinale şi aromatice
SUPLIMENTELE ALIMENTARE - avizare
Orice firmă care produce sau comercializează suplimente alimentare trebuie să fie avizat de către Agenţia Naţională Sanitar Veterinară şi de Siguranţa Alimentelor
Documentaţie de susţinere a existenţei spaţiului adecvat, a utilajelor, facilităţilor adecvate
Fluxul de fabricaţie sau comerializare
Dovada existenţei de proceduri adecvate pentru controlul punctelor critice şi a igienei
Inspecţiile se fac anual sau mai des în funcţie de gradul de risc stabilit la inspecţia anterioară
Risc mic – 1 inspecţie/an, cu creşterea riscului se înmulţesc numărul inspecţiilor
Trebuie autorizate şi depozitele farmaceutice care comercializează suplimente alimentare şi chiar şi farmaciile
Se autorizează şi maşinile care transportă astfel de produse
SUPLIMENTELE ALIMENTARE - legislaţie
Regulamentul UE 1924 din 2006
Promovează reglementări unitare în ceea ce priveşte suplimentele alimentare la nivel UE
Propune posibilitatea existenţei de menţiuni de sănătate pe alimente, dar care să fie aprobate iniţial de autoritatea europeană de siguranţa alimentelor (EFSA) pe baza unor documentaţii depuse de statele membre
2007-2008 s-a depus şi de către România
S-au putut evalua şi ajunge la concluzii numai în cazul vitaminelor, mineralelor, nutrienţilor (nu şi în cazul plantelor)
Regulamentul UE 432 din 2012
Precizează clar lista de menţiuni de sănătate admise a fi trecute pe eticheta suplimentelor alimentare cu diferite vitamine, minerale, enzime, glucide, lipide şi acizi graşi, aminoacizi, pro- şi prebiotice, fibre
SUPLIMENTELE ALIMENTARE - legislaţie
Ord. MS 1069 din 2007 cu normele privind suplimentele alimentare
Defineşte lista de vitamine şi minerale precum şi forma sub care se pot folosi
Vitamina A (micrograme RE) Vitamina D (micrograme)
ex. retinol, acetat de retinil, palmitat de retinil, beta-caroten
Vitamina E (mg alfa-TE) Vitamina K (micrograme)
Vitamina B1 (mg) Vitamina B2 (mg)
Niacina (mg NE) Acid pantotenic (mg)
Vitamina B6 (mg) Acid folic (micrograme)
Vitamina B12 (micrograme) Biotina (micrograme)
Vitamina C (mg)
SUPLIMENTELE ALIMENTARE - legislaţie
Calciu (mg) Magneziu (mg) Fier (mg)
Ex. carbonat de calciu, clorură de calciu, săruri de calciu ale acidului citric, gluconat de calciu, glicerofosfat de calciu, lactat de calciu, săruri de calciu ale acidului ortofosforic, hidroxid de calciu, oxid de calciu
Cupru (micrograme) Iod (micrograme) Zinc (mg)
Mangan (mg) Sodiu (mg) Potasiu (mg)
Seleniu (micrograme) Crom (micrograme) Molibden (micrograme)
Fluor (mg) Clor (mg) Fosfor (mg)
SUPLIMENTELE ALIMENTARE - legislaţie
Ord. MS 1069 din 2007
Date privind etichetarea – compoziţie, doza zilnică recomandată, avertisment de a nu se depăşi doza, nu înlocuiesc un regim alimentar variat şi echilibrat, a nu se lăsa la îndemna copiilor
Eticheta, prezentarea şi reclama nu trebuie să atribuie suplimentelor alimentare proprietăţi de prevenire, tratare sau vindecare a unor boli
Materialele publicitare trebuie avizate de către ASP
SUPLIMENTELE ALIMENTARE - legislaţie
Ord. MS şi MAPDR 244 – 401 din 2005 – prelucrarea, procesarea şi comercializarea plantelor medicinale şi aromatice utilizate ca atare, parţial procesate sau procesate sub formă de suplimente alimentare predozate
3 liste
Lista nr. 1 – plante periculoase pentru consumul uman
Lista nr. 2 – ciuperci comestibile
Lista nr. 3 – plante admise pentru consumul uman
Eticheta trebuie să conţină denumirea ştiinţifică şi populară a plantei
SUPLIMENTELE ALIMENTARE - legislaţie
Ord. MS şi MAPDR 1228 din 2005 – suplimente alimentare din plante şi vitamine, minerale şi alţi nutrienţi
Ord. MS, ANSVSA şi ANPC 369-61-291 din 2010 privind notificarea înscrierilor pe ambalajele suplimentelor alimentare şi ale alimentelor care conţin adaos de vitamine şi minerale
Hot. 723 din 2011 privind menţiunile de sănătate înscrise pe alimente
Reglementează întocmirea registrului naţional cu aceste menţiuni
C12. COSMETICELE IN CONTEXTUL INDUSTRIEI FARMACEUTICE
COSMETICELE
Orice substanta sau amestec destinate punerii in contact cu partile externe ale corpului uman (epiderma, zonele cu par, unghii, buze si organe genitale externe) sau cu dintii si mucoasele cavitatii orale, cu scopul exclusiv sau principal de a le curata, de a le parfuma, de a schimba aspectul acestora, de a le proteja, de a le mentine in bune conditii sau de a corecta mirosurile acestora
COSMETICELE – legislatia in vigoare
Regulamentul UE nr. 1223 din 2009
Tipurile de produse cosmetice
Modul lor de avizare
Conditiile de siguranta si eficienta
Substantele interzise sau cu exceptii
COSMETICELE - tipuri
Crème, emulsii, lotiuni, geluri si uleiuri pt. piele
Masti de fata
Fond de ten (lichid, pudra sau pasta)
Pudre de machiaj, dupa baie, igienice
Sapunuri de toaleta
Ape de colonie
Preparate pentru baie si dus (saruri, spume, uleiuri, geluri)
Preparate depilatoare
Deodorante si antiperspirante
COSMETICELE - tipuri
Coloranti pentru par
Produse pentru ondulare, intindere si fixarea parului
Produse pentru aranjarea parului
Produse pentru curatarea parului (lotiuni, pudre, sampoane)
Produse pentru conditionarea parului, balsamuri (lotiuni, crème, uleiuri)
Produse pentru coafat (lotiuni, lacuri, briantine)
Produse pentru barbierit (crème, spume, lotiuni)
Produse pentru machiere si demachiere
Produse destinate aplicarii pe buze
COSMETICELE - tipuri
Produse pentru igiena buco-dentara
Produse pentru ingrijirea si vopsirea unghiilor
Produse pentru igiena intima externa
Produse pentru plaja
Produse pentru bronzare artificiala
Produse pentru albirea pielii
Produse antirid
COSMETICELE – conditii de indeplinit
Siguranta in conditiile de utilizare normala, fara risc pentru sanatatea omului
Se poate asigura prin cunoasterea sigurantei componentelor
Produsele cancerigene, mutagene, toxice clasificate in categoriile 1A, 1B si 2 nu pot fi folosite in produse cosmetice
Evaluat inainte de punerea pe piata a produselor cosmetice luand in considerare
Utilizarea preconizata
Expunerea sistemica anticipata la ingredientele din formula
Dovada efectului declarat, daca este cazul
Teste pe animale – pe cat posibil de evitat folosind metode alternative
Aspectul, culoarea, ambalajul, eticheta sa nu creeze confuzie cu alimentele
Asigurarea trasabilitatii pe lantul de distributie
Fabricatia in conditii de buna practica conform standardelor europene si controale periodice
Notificate pe platforma comuna la nivel UE
Existenta persoanei responsabile
COSMETICELE – persoana responsabila
Producatorul sau o persoana desemnata de acesta
Distribuitorul
Daca pune pe piata un produs propriu sau este importator
Importatorul
COSMETICELE – persoana responsabila
Asigura conformitatea produsului cu legislatia in vigoare
Asigura accesul usor al autoritatilor la dosarul produsului
Notifica produsele sau modificarile la produsele cosmetice
Comunica efectele nedorite, grave autoritatilor
COSMETICELE - distribuitorul
Asigura prin verificare
Informatiile de pe eticheta sunt conforme cu legislatia in vigoare
Respectarea datei minime de durabilitate (valabilitatea)
Respectarea conditiilor de depozitare
COSMETICELE - anexe
II – substantele interzise in produsele cosmetice
III – substantele restrictionate
IV – colorantii (mai putin cele pentru par)
V – conservantii
VI – filtre UV
COSMETICELE – Regulamentul UE
Informatii asupra potentialelor substante cancerigene, mutagene sau toxice si cazurile exceptionale cu aceste
Informatii despre posibilitatea si conditiile de folosire a nanoparticolelor in produse cosmetice
Reglementarea folosiri testelor pe animale
COSMETICELE - etichetarea
Denumire comerciala
Adresa persoanei responsabile unde se afla dosarul
Continutul produsului la greutate sau volum
Nu trebuie in cazul ambalajelor sub 5 g sau 5 ml
Data durabilitatii – luna, anul sau ziua, luna si anul
Nu este obligatoriu la cele cu peste 30 luni valabilitate
Inserare de icoane speciale
Precautii speciale
Lot
Functia produsului cosmetic
Lista ingredientelor in ordine descrescatoare
COSMETICELE - etichetarea
Daca nu se poate incadra textul pe eticheta se poate atasa si fluturas
Nu trebuie folosite texte, nume, marci, poze sau semne figurative care sugereaza caracteristici sau functii pe care produsul nu le poseda
COSMETICELE - notificarea
Electronic
Informatii
Categoria de produs
Denumirea
Nume si adresa persoana responsabila unde se pastreaza si dosarul
Tara de origine
Stat membru in care se introduce pe piata
Coordonate persoana de contact
Eventuala prezenta a unor nanomateriale, substante restrictionate
Formulare-cadru care permite un tratatment medical adecvat si promt in situatii dificile
In caz de traducere sau modificare a textului etichetei de catre distribuitor sau importator …… necesitatea notificarii la autoritatile competente
COSMETICELE – evaluarea sigurantei - raportul Partea A
Compozitia calitativa si cantitativa
Caracteristici fizico-chimice si stabilitatea
Calitatea microbiologica
Impuritati, urme, informatii despre materialul de ambalare
Utilizarea normala si rationala previzionata
Expunere la produsul cosmetic (zona, suprafata, cantitatea, durata, frecventa, calea de expunere, populatia vizata)
Expunere la substante
Profil toxiologic
Efecte nedorite si efecte nedorite grave
Informatii despre produsul cosmetic
COSMETICELE – evaluarea sigurantei - raportul Partea B
Concluzia evaluarii
Avertismente si instructiuni care trebuie sa apara pe eticheta
Rationamentul
Calificarea evaluatorului si aprobarea partii B
C13. BIOTEHNOLOGII FARMACEUTICE PROCESE FERMENTATIVE ANTIBIOTICELE
Biotehnologia farmaceutică este ştiinţa care studiază metodologia fabricării produselor industriale în care intervin microorganisme, celule, enzime purificate. În urma acestor procese se obţin produse biologice, bioterapice, biotehnologice sau biopreparate.
Biotehnologia a luat avânt în a doua parte a secolului XX când s-a demonstrat că peste 10.000 de afecţiuni sunt determinate genetic (arterioscleroza, hipertensiunea arterială, diabetul, etc.) şi pentru care terapia genică este răspunsul cel mai simplu.
Agenţi biologici sunt microorganismele, inclusiv cele obţinute prin inginerie genetică, culturi de celule şi endoparaziţi, patogene sau nepatogene.
Banca de celule „mamă” este o cultură de celule, complet caracterizată, divizată în flacoane în cursul unei singure operaţii, procesate împreună astfel încât să se asigure omogenitatea şi păstrate în condiţii care să garanteze stabilitatea (sub -70 grade C).
Banca de celule „de lucru” este o cultură de celule obţinută din banca de celule „mamă” şi destinată pregătirii producţiei de culturi de celule (sub -70 grade C).
Biogeneratorul este un sistem închis, cum ar fi un fermentator, în care se introduc germenii biologici împreună cu alte materiale pentru a permite multiplicarea sau producerea de alte substanţe, prin reacţie cu alte materiale. Acestea prezintă de obicei sisteme de reglare, control, conectare, adăugare şi îndepărtare de materiale.
Cultură de celule rezultă din creşterea „in vitro” a celulelor izolate din organisme pluricelulare.
Izolarea este acţiunea de izolare a unui agent biologic sau a unei entităţi într-un spaţiu definit.
Izolarea primară reprezintă un sistem de izolare care previne trecerea unui agent biologic în mediul imediat învecinat lucrului.
Izolarea secundară este un sistem de izolare care previne trecerea unui agent biologic în mediul extern sau în alte zone de lucru.
Lotul de sămânţă „mamă” este o cultură de microorganisme distribuită dintr-un singur vrac în recipiente, în cadrul unei singure operaţiuni, astfel încât să se asigure uniformitatea, stabilitate şi să se prevină contaminarea.
Lotul de sămânţă „de lucru” este o cultură de microorganisme obţinută din lotul de sămânţă „mamă” destinată utilizării în producţie. Acestea sunt divizate în recipiente şi păstrate ca şi loturile de sămânţă „mamă”.
Istoric Încă din antichitate se cunoştea procesul biologic al fermentaţiei – obţinerea
vinului şi a berii.
Evoluţia biotehnologiei a avut 3 etape:
biotehnologii de generaţia I – tehnici convenţionale, extracte din plante şi organe animale, fermentaţia
biotehnologii de generaţia II – bazate pe metabolismul nemodificat al unor microorganisme vii cu obţinerea antibioticelor
biotehnologii de generaţia III – bazate pe inginerie genetică
În cadrul ultimei clase de biotehnologii primele produse apar în secolul XX şi sunt proteinele. De la începutul anilor 1970 începe dezvoltarea principalelor tehnici, cea a ADN-ului recombinat şi a anticorpilor monoclonali (proteine produse de celulele corpilor plasmatici – limfocitele B).
Primul produs biologic disponibil a fost insulina umană recombinată, în 1982.
Azi mare parte din produsele obţinute prin biotehnologie folosesc tehnica ADN-ului recombinat.
Produse de fermentatie sunt substanţe farmaceutice active sau inactive produse prin fermentaţie
controlată ca şi produse genetice indirecte.
sunt metaboliţi primari sau secundari ale unor microorganisme de tip bacterii, drojdii, fungi sau microalge, care nu au fost modificate genetic.
vitamine, aminoacizi, antibiotice, alcaloizi sau polizaharide.
Procesul de fermentaţie este urmat, în general, de etape de:
extracţie,
concentrare,
purificare şi izolare.
Trebuie să existe un istoric al microorganismelor folosite în producţie şi acestea trebuie să fie complet caracterizate prin teste macro- şi microscopice, biochimice şi de genetică moleculară.
Banca de celule mamă trebuie să fie verificat sub aspectul viabilităţii şi posibilităţii de a iniţia un proces corespunzător. Din acesta se obţine banca de celule de lucru.
Produse de fermentatie
Fermentaţia poate fi o perioadă pentru creşterea culturilor - fermentator.
Materiile prime, toate deviaţiile şi modificările, toate etapele de proces trebuie eficient controlate. Dacă este cazul se impune revalidarea procesului.
La finalul fermentării microorganismele trebuie inactivate.
Trebuie demonstrat că se reduce la minim reziduul de microorganism, mediu de cultură, substrat şi precursori precum şi reziduul de compuşi secundari de sinteză.
Procesul de fermentaţie are 3 etape:
treapta de prelucrare fizică A
treapta de prelucrare biochimică B (se desfăşoară în zone curate, aer steril)
treapta de prelucrare fizică C
Treapta de prelucrare fizică A este etapa prefermentativă şi include:
pregătirea mediilor de cultură şi sterilizarea lor
sterilizarea aerului tehnologic şi a aparaturii
dozarea mediilor de cultură
Treapta de prelucrare biochimică B este etapa fermentativă în care are loc sinteza biochimică prin fermentaţie aerobă sau anaerobă. Este etapa critică a procesului.
Treapta de prelucrare fizică C este etapa postfermentativă şi include:
separarea sau izolarea produselor de biosinteză
purificarea
ambalarea
Tulpinile de microorganisme folosite în procesele de biosinteză sunt supuse unui proces de selecţie pentru a se obţine aşa numitele suşe active.
Selecţia se face, de obicei, sub influenţa factorilor mutageni şi selecţia celor mai viguroşi mutanţi. Prin această metodă s-a realizat creşterea randamentului de obţinere a produselor de biosinteză.
Tratamentele mutagene se fac cu:
agenţi fizici: raze UV, raze X, raze ionizante
agenţi chimici: agenţi alchilanţi – ex. metil-etil sulfonat
Microorganismele care se pot folosi sunt de tip procariot sau eucariot, pot fi:
fungi,
bacterii şi actinomicete
viruşi
Bacteriile se folosesc pentru obţinerea de vitamine, antibiotice, hormoni, steroizi, aminoacizi, proteine, enzime.
Bacteriile Pseudomonas, Micrococcus, Micobacterium, Nocardia – steroizi prin oxidare microbiană
Bacteria Bacillus – antibiotice polipeptidice şi enzime
Bacteria Streptomyces – antibiotice aminoglicozidice, macrolide, tetracicline, vitamian B12
Bacteria Propionibacterium – vitamina B12, acid propionic
Bacteriile Lactobacillus, Streptococcus – acid lactic
Bacteriile Arthrobacter, Corynebacterium – aminoacizi
Bacteria Acetobacter – vitamina C
Fungii sunt folosiţi pentru obţinerea de vitamine, enzime, proteine, aminoacizi, acizi organici şi antibiotice de tipul peniciline, cefalosporine, griseofulvină. Cei mai folosiţi sunt: Penicillinum, Aspergillus, Candida, Cephalosporinum, Rhizopus.
Actinomicetele sunt microorganisme asemănătoare bacteriilor, dar şi fungilor. Au cea mai largă utilizare în biotehnologie, mai ales pentru antibiotice. Cele mai folosite sunt: Mycobacterium, Actinomyces, Streptomyces, Micromonospora, Nocardia. Se obţin antibiotice aminogligozidice, macrolide, tetracicline, rifamicine, cloramfenicol, lincomicina, novobiocina, antifungice polienice, etc.
Mediile de cultură trebuie preparate, sterilizate şi dozate. Microorganismele active trebuie cultivate pe un mediu nutritiv steril. Mediile de cultură sunt soluţii apoase cu substanţe nutritive şi precursorii necesari biosintezei.
Mediile de cultură pot fi: sintetice, semisintetice sau naturale (organice), având în compoziţie C, N, P, săruri minerale şi oligoelemente.
Cel mai mult se folosesc mediile semisintetice pe bază de extract de porumb cu adaos de carbohidraţi şi săruri minerale.
Mediile de cultură se pregătesc în bioreactoare prevăzute cu agitatoare, cu sisteme de încălzire şi răcire prin transfer de căldură.
Sterilizarea se realizează cu aer cald la 140-200 grade C, cu vapori sub presiune la 120 – 140 grade C sau încălzire repetată la 70 – 100 grade C.
Procedeele de fermentaţie se clasifică:
după modul de realizare a culturilor microbiene
culturi de suprafaţă – microorganismele se cultivă la suprafaţa unui mediu solid, semisolid sau lichid; productivitatea este mică şi costurile mari
culturi în profunzime – cultivarea se realizează în fermentatoare de capacitate mare, mediul fiind aerat şi agitat continuu; randamentul este mare
după necesarul de oxigen
sisteme aerobe
sisteme anaerobe
după modul de funcţionare a instalaţiei
discontinue – microorganismele parcurg în bioreactor toate etapele de dezvoltare după care procesul se reia de la capăt; consum mare de utilităţi, sterilizare după fiecare ciclu
continue – foloseşte bioreactoare de capacitate redusă, transferul de căldură e mai eficient, productivitate mare, randament de sinteză mare
Fermentaţia în profunzime, continuă şi aerobă se realizează în 3 etape:
fermentaţia în fermentatorul inoculator – aclimatizarea microorganismelor la condiţiile de dezvoltare
fermentaţia în fermentatorul intermediar – creşterea exponenţială a microorganismelor
fermentaţia în fermentatorul de regim – maturizarea microorganismelor şi elaborarea metabolitului de interes
Creşterea microorganismelor are loc în 7 etape:
faza staţionară – de aclimatizare, de acumulare de metaboliţi esenţiali în celulă, durează câteva ore
faza de creştere accelerată – durează cca 2 ore
faza de creştere exponenţială – dublarea bruscă a numărului la intervale regulate, durează cca 2-3 ore
faza de retardare – scade viteza de creştere, se epuizează substanţele nutritive, se acumulează cataboliţi, începe faza de biosinteză
faza staţionară – celulele sunt mature, rămân constante, durează de la câteva ore la câteva zile
faza morţii accelerate – scade numărul de microogranisme
faza morţii logaritmice – scădere progresivă
Factorii care influenţează viteza proceselor fermentative:
precursorii – dirijează sinteza către un anumit metabolit
oxigenul – mai ales în cazul proceselor aerobe
agitarea – favorizează menţinerea concentraţiei egale în toată masa de lichid, asigură dispersarea şi dizolvarea oxigenului, împiedică creşterea vâscozităţii, uniformizează temperatura
concentraţia substartului – influenţează viteza de creştere a masei celulare sau de elaborare a produsului de interes
temperatura – mai ales reacţiile enzimatice sunt sensibil dependente de temperatură
pH-ul – anumite enzime au activitate maximă la anumite valori de pH
Separarea şi purificarea produselor de biosinteză
Produsele de biosinteză se pot acumula:
extracelular, în faza lichidă a mediului
extracţia lichid-lichid – avem solvent faţă de care produsul de biosinteză are afinitate mare
adsobţia pe schimbători de ioni
intracelular, în biomasă
separarea prin centrifugare, filtrare şi uscare a biomasei
distrugerea membranei celulare
procedee mecanice – măcinare în mori coloidale
procedee fizice – îngheţare lentă, şoc osmotic sau vibraţii ultrasonice
procedee chimice – detergenţi, solvenţi
procedee enzimatice – digestie enzimatică
extracţia cu solvenţi a produsului de biosinteză
Biosinteza penicilinelor
Microorganisme folosite: Penicillinum şi Aspergillus.
Structura penicilinelor este formată din: acid 6-amino penicilanic şi un rest acil.
Etape de sinteză pt. penicilina G:
sinteza cisteinei şi valinei din care se va forma sistemul biciclic tiazolidin beta-lactamic
se porneşte sinteza de la glucoză
sinteza sistemului biciclic tiazolidin beta-lactamic
Etapele de obţinere:
pregătirea tulpinilor de microorganisme – Penicillinum chrysogenum
pregătirea şi sterilizarea mediului de cultură
mediul conţine: glucoză, lactoză, extract de porumb, ulei de floarea soarelui, carbonat de calciu, microelemente, acid fenilacetic
prepararea are loc la 50-70 grade C în 0,5-1 oră
sterilizarea se realizează la 124 – 126 grade C în 10-12 minute, după care mediul se răceşte la 27 grade C
fermentaţia biochimică
creştere rapidă – 30 ore
producţia de penicilină G – 130 – 200 ore
oprirea sintezei
filtrarea soluţiei native
pentru a reduce inactivarea produsului mediul se răceşte şi se menţine la 5-10 grade C
separarea şi purificarea
separare
extracţie acidă cu acetat de butil, pH de 2-2,5 realizat cu acid mineral, în extractoare centrifugale – rezultă 20.000 – 25.000 UI/ml
extracţia bazică cu acetat de butil, pH de 7-7,2 realizat cu fosfat acid de sodiu şi carbonat de sodiu – rezultă 40.000 – 45.000 UI/ml
extracţie acidă cu acetat de butil, la pH de 2-2,5 realizat cu acid sulfuric 5 % - rezultă 80.000 – 90.000 UI/ml
filtrare prin cărbune activ şi deshidratare
cristalizare cu acetat de sodiu sau potasiu
uscare la 50-60 grade C, sub vid uşor, 4-5 ore
ANTIBIOTICELE - clasificare
1.Betalactamice din care fac parte:
1.1.penicilinele - meticiline (meticilina), fenoximetilpeniciline (penicilina V), peniciline naturale (penicilina G), peniciline retard (benzilpenicilina) peniciline antipseudomonas (azlocilina), peniciline rezistente la penicilinaze (nafcilina), izoxazolil penicilina (cloxacilina), aminopeniciline (amoxicilina, ampicilina), carboxipeniciline (carbenicilina), acilpeniciline (piperacilina)
Penicilinele naturale pot să fie utilizate contra unui număr destul de mare germeni Gram pozitivi Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes şi Streptococi de tip viridans), Gram negativi (Neisseria), germeni anaerobi (Bacteroides, Clostridium). Carboxipeniciline sunt utilizate în combaterea germenilor Gram negativi ca Salmonelle, Shigella, Proteus, germeni anaerobi.
ANTIBIOTICELE - clasificare
1.2. peniciline şi inhibitori de betalactamaze (amoxicilina clavulanat)
Aminopenicilinele sunt utilizate contra S. aureus , Enterococcus, Proteus mirabilis, etc.
1.3.cefalosporine-cefalosporine orale (cefalexin), cefalosporine generaţia I a (cefalexina), cefalosporine de generaţia aII a (cefaclor),cefalosporine de generaţia a III a (ceftibuten), cefalosporine de generaţia a IV a (cefepima), cefalosporine diferite (ceftizoxima)
se utilizează contra unor bacili periculoși ca Pseudomonas aeruginosa şi a altor asemenea germeni.
1.4.carbapeneme (imipenem) sunt antiobiotice ce sunt administrate parenteral cu indicaţie în infecţii oculare şi în pancreatite. Ex. doripenemul
1.5.monobactame (cefoperazona-sulbactam, ampicilina-sulbactam)
eficace contra germenilor Gram negativi aerobi ca Enterobacterii: E.coli, K. pneumoniae, P. mirabilis, S. marcescens, Enterobacter, Citrobacter, Providencia, Morganella, Salmonella, Shigella şi în infecţii pulmonare (pneumonii) abdominale şi chiar osoase şi articulare.
ANTIBIOTICELE - clasificare
II. macrolide 1.eritromicina, roxitromicina sunt substanţe ce cuprind structuri ciclice complexe, mari, şi care se absorb pe cale digestivă şi se utilizează contra infecţiilor respiratorii.
III. aminoglicozide streptomicina, spectinomicina, kanamicina, neomicina sunt o clasă de antibiotice ce pot fi utilizate în cazul septicemiilor şi care nu se adsorb pe cale digestiva.
Se administrează contra S aureus, K pneumoniae, Proteus, inclusiv Mycobacterium , Neisseria gonorrhoeae rezistentă la penicilină
IV. glicopeptide (vancomicina, teicoplanina, oritavancina, dalbavancina, daptomicina)
pot să fie utilizate şi contra Staphylococcus aureus meticilin rezistent şi contra infecţiilor cu Clostridium difficile.
ANTIBIOTICELE - clasificare
V. (tetra) cicline (tetraciclina, doxiciclina)
sunt active faţă de ricketsii, clamidii, micobacterii.
VI. rifamicine (rifampicina, rifabutina, rifaximina) actionează asupra ADN ului și ARN ului microorganismelor.
XII. polipeptide ciclice (polimixina E, polimixina A, polimixina B, bacitracina)
Se folosesc local în infecţii externe oculare şi cutanate
C14. BIOTEHNOLOGII FARMACEUTICE METODE DE INGINERIE GENETICĂ
Biotehnologii de generaţia III – bazate pe inginerie genetică Aceste tehnologii se dezvoltă la sfârşitul sec. XX când se recunoaşte că peste 10.000 de afecţiuni sunt determinate genetic şi că o posibilitate de terapie ar fi terapia genetică.
Tehnici:
tehnologia ADN-ului recombinat
anticorpii monoclonali (Mabs = monoclonal antibodies)
reacţii de polimerizare în lanţ (PCR = polymerase chain reaction)
chimia de combinaţie
screeningul de înaltă precizie
tehnica transgenică
cristalografia cu raze X
terapia celulară
terapia genică
Produsele biologice obţinute prin aceste tehnici sunt:
produse anticoagulante
nucleotide antisens
factori de coagulare
factori de stimulare a coloniilor
eritropoetine
inhibitori ai fuziunii celulare
factori de creştere
hormonul de creştere uman
interferoni
interleukine
anticorpi monoclonali
activatori ai plasminogenului tisular
inhibitori ai tirozin-kinazei
vaccinuri, etc.
Aceste produse se pot administra de obicei pe cale parenterală – sunt produse sterile, dar şi prin căi neinvazive:
oral
la nivelul mucoaselor bucale, rectală, vaginală, oculară, nazală, pulmonară
transdermic
Datorită masei moleculare mari şi a stabilităţii reduse la formulare sunt probleme deosebite de rezolvat. De aceea majoritatea acestor produse sunt injectabile, sterile, izoosmotice, apirogene şi lipsite de particule, stabile fizico-chimic şi microbiologic.
Subtanţele active ale acestor produse sunt, în majoritatea cazurilor, proteinele.
Tehnologia ADN-ului recombinat
Are 5 etape:
identificarea proteinei – izolarea şi determinarea structurii primare, secundare şi terţiare
izolarea genei responsabile de sinteza proteinei în organism
determinarea genei care recunoaşte secvenţa de aminoacizi
stabilirea celulei umane care produce proteina cu izolarea ARN mesager
determinarea genei din ADN-ul uman
replicarea ADN-ului – helicaza care duce la despiralarea ADN-ului
transcrierea pe ARN mesager – ARN polimerazei care acţionează la locul specific de sinteză, la promotorul numit operon
translaţia – sinteza proteinei pornind de la ARN mesager, riboză, aminoacizi, aminoacil – ARNtransfer – sintetază
clonarea şi expresia genei
clonarea implică separarea genei specifice sau a unui segment de ADN şi ataşarea de o moleculă vector urmat de replicarea acestui ADN modificat de milioane de ori
clonarea are loc în organisme gazdă care poate fi E. coli sau drojdiile care produc apoi cantităţi mari de ARN mesager şi proteina de interes
clonarea se realizează în 5 etape:
clivarea – ADN-ul vector, bacterian sau plasmida trebuie tăiat de către enzimele de restricţie, tăierea trebuie realizat la o secvenţă specifică care să se potrivească cu capătul genei umane
legarea genei umane sub influenţa ADN-ligazei şi obţinerea ADN-ului recombinat
selecţionarea moleculei de ADN recombinat care este capabilă de autoreplicare
inserarea ADN-ului recombinat în celula gazdă unde acesta va avea posibilitatea de replicare
identificarea şi selectarea celulelor gazdă care conţin ADN recombinat
producerea la scară mare a proteinei
inocularea – folosirea celulelor copii, banca de celule specializate
fermentarea – faza de multiplicare
purificarea
centrifugare
extracţie
separare cromatografică
formularea – alegerea substanţelor auxiliare
asigurarea calităţii proteinei realizate
Producţia de anticorpi monoclonali
MAbs sunt complexe proteice cu structură uniformă, format din lanţuri uşoare şi grele. Sunt proteine de specificitate înaltă pe care celulele umane le produc împotriva unor antigene sau materiale străine.
MAbs sunt obţinuţi la şoareci prin procese biotehnologice. Sinteza lor porneşte de la celule de mielom care fuzionează cu o celulă plasmatică de la şoarece. Astfel se obţin celulel hibride care vor putea produce anticorpi specifici antigenelor umane specifice tumorii. Utilizarea lor ca atare este limitată datorită posibilităţii de a induce sinteza unor proteine cu acţiune antigenică. Ca urmare aceşti anticorpi sunt modificaţi la nivel de laborator formându-se molecule himerice.
Tehnologii genetice
molecule antisens – molecule ARN complementare unor segmente de ARN mesager aberant sau care au suferit o mutaţie, acestea prin legare de ARNmesager defect va împiedica manifestarea bolii
terapia genică – gena este agent terapeutic, poate avea rol de:
reactivare a unei gene inactivate,
înlocuirea unei gene inactive
anularea expresiei unei gene care cauzează o boală
adăugarea unei gene
activarea de gene protectoare
Pentru aceste tipuri de terapii este nevoie de cantităţi mari de material genetic care se poate obţine prin:
reacţie de polimerizare în lanţ
presupune denaturarea termică a ADN-ului şi replicarea selectivă a segmentului de ADN
screening de înaltă performanţă
chimia combinatorie
folosirea bazelor azotate, purinice ca şi elemente constructive de bază
folosirea celor 20 de aminoacizi esenţiali
folosirea celor 4 tipuri de acizi nucleici
Exemple de produse biologice obţinute prin aceste tipuri de biotehnologii:
hormoni: insulina umană, hormonul de creştere (somatotropina), hormonul foliculostimulator – se foloseşte tehnologia ADN-ului recombinat, E. coli ca şi gazdă
interferoni – tehnologia ADN-ului recombinat folosind ca şi gazdă E. coli, drojdii sau viermi de mătase
factori de creştere şi interleukine – ADN recombinat
enzime şi factori de coagulare a sângelui – ADN recombinat
vaccinurile
Cerinţe legate de personal
Tot personalul (incluzând pe cel destinat pentru curăţenie, întreţinere sau Control al calităţii) folosit în zonele în care se fabrică produse biologice trebuie să primească suplimentar o instruire specifică produselor fabricate şi activităţii lor. Personalul trebuie să fie informat şi instruit în domeniul igienei şi microbiologiei.
Persoanele responsabile cu producţia şi Controlul calităţii trebuie să aibă o pregătire adecvată în discipline stiinţifice relevante, cu suficientă experienţă practică, care să le permită să-şi exercite funcţia de conducere a activităţii respective.
Pentru siguranţa produsului, trebuie să fie luat în considerare statusul imunologic al personalului. Tot personalul angajat în producţie, întreţinere, testare şi îngrijirea animalelor (şi inspectorii) trebuie să fie vaccinaţi dacă este necesar, cu vaccinuri specifice corespunzătoare şi starea sănătăţii lor trebuie să fie controlată periodic. Separat de problema expunerii personalului la agenţi infecţioşi, toxine puternice sau alergene, este necesară evitarea riscului contaminării lotului de producţie cu agenţi infecţioşi. Vizitatorii trebuie să fie în general excluşi din zonele de producţie.
Orice schimbare în statusul imunologic al personalului, care poate afecta negativ calitatea produsului exclude activitatea acestuia în zona de producţie. Producerea vaccinului BCG şi a produselor tuberculinice trebuie să fie restricţionată la personalul specializat, care este monitorizat atent prin controale periodice ale statusului imunologic sau prin control radiologic pulmonar.
În cursul unei zile de lucru, personalul nu trebuie să circule din zonele în care este posibilă expunerea la microorganisme vii sau animale, în zone unde sunt manipulate alte produse sau diferite alte microorganisme. Dacă o astfel de circulaţie este inevitabilă, se vor lua măsuri de decontaminare clar definite, incluzând schimbarea îmbrăcămintei şi încălţămintei şi, unde este necesar, spălarea sub duş a personalului implicat în astfel de procese de producţie.
Cerinţe legate de localuri şi echipamente
Gradul de control al mediului înconjurător din punct de vedere al contaminării cu particule şi al contaminării microbiene a spaţiilor de producţie va fi adaptat produsului şi etapelor de producţie, având în vedere nivelul de contaminare al materiilor prime şi riscul pentru produsul finit.
Riscul contaminării încrucişate între produse biologice, în special pe parcursul etapelor procesului de fabricaţie, în care se folosesc organisme vii, poate necesita precauţii suplimentare privind localurile şi echipamentele, cum ar fi utilizarea facilităţilor şi echipamentelor dedicate, producerea în campanie şi folosirea sistemelor închise. Natura produsului ca şi echipamentele folosite vor determina nivelul de segregaţie necesar pentru a evita contaminarea încrucişată.
În principiu, trebuie să fie folosite localuri dedicate pentru producerea vaccinului BCG şi pentru manipularea organismelor vii folosite în fabricaţia produselor tuberculinice.
Trebuie să fie folosite localuri dedicate pentru manipularea lui Bacillus anthracis, a lui Clostridium botulinum şi a lui Clostridium tetani până când procesul de inactivare este terminat.
Producţia în campanie poate fi acceptată pentru alte organisme cu formă sporulată cu condiţia utilizării facilităţilor dedicate acestui grup de produse şi procesarea într-un timp dat, numai a unui singur tip de produs.
Producţia simultană, în aceeaşi zonă, folosind sistemele închise ale biofermentatoarelor poate fi acceptată pentru produse de tipul anticorpilor monoclonali şi a produselor preparate prin tehnici ADN .
Etapele procesului după recoltare pot fi efectuate simultan în aceeaşi zonă de producţie, respectând precauţiile adecvate pentru prevenirea contaminării încrucişate. Pentru vaccinurile omorâte şi toxoizi, o astfel de procesare paralelă va fi efectuată numai după inactivarea culturii sau după detoxificare.
Zonele cu presiune pozitivă vor fi folosite pentru prepararea produselor sterile, dar presiunea negativă în zone specifice în faza expunerii germenilor patogeni este admisă pentru evitarea răspândirii lor.
Acolo unde sunt folosite zonele sau cabinetele de siguranţă cu presiune negativă pentru procesarea aseptică a germenilor patogeni, acestea trebuie să fie înconjurate de o zonă sterilă cu presiune pozitivă.
Unităţile de filtrare a aerului trebuie să fie dedicate zonei de procesare respective şi nu trebuie să se producă recircularea aerului din zonele în care se manipulează organisme patogene vii.
Localizarea şi proiectarea zonelor de producţie şi al echipamentelor trebuie să permită curăţenia eficientă şi decontaminarea (ex. prin fumigaţie). Procedurile de curăţenie şi decontaminare vor fi validate.
Echipamentele folosite pe durata manevrării microorganismelor vii trebuie să fie proiectate pentru menţinerea culturilor în stare pură şi necontaminate prin surse externe pe timpul procesării.
Sistemele de conducte, valvele şi filtrele de ventilaţie trebuie să fie proiectate corespunzător pentru uşurarea curăţării şi sterilizării. Trebuie să fie încurajată folosirea sistemelor de curăţare ,,clean in place şi sterilizare ,,sterilise in place”. Valvele recipientelor de fermentaţie trebuie să fie sterilizabile complet cu vapori de apă. Filtrele de ventilaţie trebuie să fie hidrofobe şi validate pentru durata de funcţionare programată.
Efluenţii care pot conţine microorganisme patogene trebuie să fie decontaminaţi eficient.
Datorită variabilităţii produselor sau proceselor biologice, unii aditivi sau ingrediente trebuie să fie măsurate sau cântărite în cursul procesului de producţie (de ex. soluţiile tampon). În aceste cazuri, cantităţi mici din aceste substanţe pot fi depozitate în zona de producţie.
Animalele sunt folosite pentru fabricaţia unui număr de produse biologice, de ex. vaccin polio (maimuţe), seruri antivenin de şarpe (cai şi capre), vaccin rabic (iepuri, şoareci şi hamsteri) şi gonadotrofina serică (cai). În plus, animalele pot fi, de asemenea, folosite în Controlul calităţii multor seruri şi vaccinuri, de exemplu vaccin pertussis (şoareci), pirogenitate (iepuri), vaccin BCG (cobai).
Spaţiile de cazare a animalelor folosite în producţia şi controlul produselor biologice trebuie să fie separate de zonele de producţie şi control. Starea de sănătate a animalelor de la care provin unele materii prime şi a acelora care se folosesc pentru Controlul calităţii şi teste de siguranţă va fi monitorizată şi înregistrată. Personalul folosit în astfel de zone trebuie dotat cu îmbrăcăminte specială şi trebuie să existe spaţii pentru schimbarea acesteia. Acolo unde se folosesc maimuţe pentru producţia sau Controlul calităţii produselor biologice, se recomandă respectarea normelor din Cerinţele OMS pentru produse biologice.
Cerinţe legate de producţie
Sursa, originea şi calitatea materiilor prime trebuie să fie clar definite. Atunci când testele necesare iau mult timp, poate fi permisă utilizarea materiilor prime înainte ca rezultatele testelor să fie disponibile. În asemenea cazuri, eliberarea produsului finit este condiţionată de rezultatele satisfăcătoare ale acestor teste.
Atunci când este cerută sterilizarea materiilor prime, aceasta va fi efectuată, ori de câte ori este posibil, prin căldură. Când este necesar, alte metode corespunzătoare pot fi, de asemenea, folosite pentru inactivarea materialelor biologice (ex. iradierea).
În scopul prevenirii producerii de modificări nedorite ale proprietăţilor, care pot apărea prin subcultivări repetate sau generaţii multiple, producţia produselor biologice obţinute prin cultura microbiană sau pe culturi de celule provenite din embrioni sau animale, se va baza pe un sistem de loturi de sămânţă “mamă” sau “de lucru” şi/ sau bănci de celule.
Numărul de treceri între lotul de sămânţă sau banca de celule şi produsul finit va fi în concordanţă cu cel consemnat în dosarul pentru autorizarea de punere pe piaţă. Extinderea la scară industrială a procesului nu trebuie să schimbe această relaţie fundamentală.
Loturile de sămânţă şi băncile de celule vor fi caracterizate adecvat şi testate pentru contaminanţi. Compatibilitatea lor pentru folosire trebuie să fie demonstrată ulterior prin menţinerea caracteristicilor şi calităţii seriilor succesive de produs. Loturile de sămânţă şi băncile de celule vor fi stabilite, depozitate şi folosite astfel încât să se reducă la minimum riscul de contaminare ori alterare.
Stabilirea lotului de sămânţă şi al băncii de celule va fi efectuată într-un mediu controlat adecvat pentru a proteja lotul de sămânţă şi banca de celule şi, dacă este cazul, personalul care manipulează acestea. În timpul stabilirii lotului de sămânţă şi a băncii de celule nici un alt material viu sau infecţios (de ex. virusuri, linii celulare sau tulpini de celule) nu trebuie să fie manevrat simultan în aceeaşi zonă ori de către aceleaşi persoane.
Se va păstra evidenţa stabilităţii şi reîmprospătării loturilor de sămânţă şi a băncilor de celule şi va fi înscrisă în documente. Containerele de păstrare vor fi ermetic închise, clar etichetate şi ţinute la o temperatură corespunzătoare. Va fi ţinut cu meticulozitate un inventar. Temperatura de păstrare va fi înregistrată continuu pentru congelatoare şi monitorizată corespunzător pentru azot lichid. Orice abatere de la limitele stabilite şi orice acţiune corectivă întreprinsă trebuie să fie înregistrată.
Numai personalul autorizat trebuie să fie admis să manipuleze materialul şi această manipulare trebuie făcută sub supravegherea unei persoane responsabile. Accesul la materialul păstrat trebuie să fie controlat. Diferitele loturi de sămânţă sau bănci de celule vor fi păstrate astfel încât să se evite confuzia sau contaminarea încrucişată. Este recomandat să se porţioneze loturile de sămânţă şi băncile de celule şi părţile să se păstreze în diferite locuri, pentru a reduce la minimum riscul de a pierde totul.
Toate containerele cu loturi de sămânţă “mamă” sau “de lucru” sau cu bănci de celule vor fi tratate identic pe durata păstrării. Odată mutate din locul de păstrare, containerele nu vor mai fi returnate la stoc.
Proprietăţile de creştere a mediilor de cultură trebuie să fie demonstrate.
Cerinţe legate de Controlul calităţii
Controalele interfazice au o importanţă specială în asigurarea consistenţei calităţii produselor biologice. Acele controale care sunt cruciale pentru calitate (de ex. îndepărtarea virusurilor), dar care nu pot fi efectuate pe produsul finit, trebuie să fie efectuate într-o fază corespunzătoare a producţiei.
Poate fi necesar să se păstreze probe ale produşilor intermediari în cantităţi suficiente şi în condiţii corespunzătoare, pentru a permite repetarea ori confirmarea unui control al seriei.
Este necesară monitorizarea continuă a anumitor procese de producţie (de ex. fermentaţia). Astfel de date vor forma o parte a înregistrărilor seriei.
Atunci când se folosesc culturi continue, trebuie să se acorde atenţie specială cerinţelor Controlului calităţii ridicate de acest tip de metodă de producţie.