Pr. Franck PagèsLaboratoire d’Immunologie Biologique
HEGP, Paris
Cytokines et chimiokines (généralités)
2010
Les cytokines et leurs récepteurs
- La communication est nécessaire à la cohésion et à l’adaptation dessystèmes cellulaires face à leur environnement.
- Les cellules échangent des informations par des contacts membranaires et des médiateurs solubles
- Les médiateurs solubles utilisés par le systèmes immunitaire sont représentés en particulier par :
interleukinesfacteurs de croissancechimiokines
Les cytokines
Cellules T régulatricesCellules T régulatrices
Cellules présentatrices d ’antigènes
Cellules présentatrices d ’antigènes
Effecteurs cytotoxiquesEffecteurs cytotoxiques
Cellules tumoralesCellules tumorales
ex : réponse immunitaire anti-tumorale
D’après G. Million. Insitut Pasteur
cellule dendritique
D’après A. Vallet
Les cytokines et leurs récepteurs
interleukinesfacteurs de croissancechimiokines
Définition :
- Les cytokines : terme introduit par Cohen et coll. en 1974
regroupent les anciens termes de lymphokines et monokines
- Produites par des lymphocytes, des monocytes/macrophages, et d’autres
types cellulaires, à destination essentiellement des cellules immunitaires
ex : IL-6
Propriétés communes :- Faible masse moléculaire (10-25 kDa), et glycosylation variable- Production spontanée relativement réduite- Essentiellement mise en jeu lors d’une activation cellulaire- Action à très faible concentration (pg/ml)
Les cytokines et leurs récepteurs
Historique :
- 1957 : mise en évidence de l’interféron de part son activité biologiqueanti-virale (surnageants)
- début 1980 : Les techniques de biochimie permettent la purification de ces molécules
- 1980 - 1990 : Les techniques de biologie moléculaire et de génie génétique permettent le clonage et la production des cytokines.
lignées dont le développement est dépendant d’une cytokine
développement d’Ac monoclonaux (après 1975)
. dosages quantitatifs Tests ELISA- 1980 - 2000 : . FACS intra-cellulaire
. Elispots
Les cytokines et leurs récepteurs
Historique :
- 1981 : IFNα première cytokine administrée chez l’Homme (IL-2 en 1985)
. Antiviral treatment of chronic hepatitis B virus infection . I. Changes in viral markers with interferon combined with adenine arabinoside. J Infect Dis. 1981 Jun;143(6):772-83
. Human leukocyte interferon in therapy of patients with urinary bladder papillomatosis, breast cancer , and melanoma. J Cancer Res Clin Oncol. 1981;101(3):317-23
- 2010 : plus d’une centaine de cytokines et molécules apparentées ont étérépertoriées.
outils thérapeutiques maladies inflammatoiresmaladies auto-immunescancers…….
Les cytokines et leurs récepteurs
Les cytokines et leurs récepteurs
La dernière née des CYTOKINES IL-37
Nold MF, Nold-Petry CA, Zepp JA, Palmer BE, Bufler P, Dinar ello CA.
IL-37 is a fundamental inhibitor of innate immunity. Na t Immunol. 2010 Nov;11(11):1014-22.
Les cytokines et leurs récepteurs
Différences entre cytokines et hormones ?
cytokines = messagers du système immunitaire hormones = messagers du système endocrine.
cytokines -> système complexe
Sources Cibles Activité Mode d’action
Cytokines Produites par plusieurs types cellulaires (dont les lymphocytes et/ou les monocytes)
Nombreuses cibles dont les cellules hématopoïétiques
Large spectre d’activité (pléïotropie) et redondance
ParacrineAutocrineJuxtacrineEndocrine
Hormones Produites par un seul type cellulaire spécialisé
Spécificité vis à vis d’une cellule cible principale
Essentiellement unique
Endocrine
D’après J.M. Cavaillon. «Les cytokines », édition Masson.
Les cytokines et leurs récepteurs
FAMILLES DE CYTOKINES
Colony-Stimulating Factor Interleukines
IL-1 IL-35….
TNFsIFNs
Chimiokines
Famille Cys-Cys
Famille Cys-X-Cys
GM-CSF G-CSF M-CSFEPO, TPO, …
plutôt produits de façon constitutiveimpliqués dans l’hématopoïèse
activité anti-virale
parenté structurale
propriétés chémoattractantes
Les cytokines et leurs récepteurs
- Structure : pas d’homologie de structure qui permettent de les regrouper dans une même famille, excepté pour certaines d’entre-elles
Classification Groupe Structure secondaire Cytokines 1 4 hélices α, chaîne
courte IL-2, IL-3 , IL-4, IL-5, IL-7, IL-9, IL-13, IL-15, IFN-γ, M-CSF, GM-CSF
1 4 hélices α, chaîne longue
IL-6, LIF, oncostatine M, CNTF, IL-10, IL-11
2 Longue chaîne β plissée
TNF, et molécules apparentées IL-1, IL-1RA, TGFβ, IL-18
3 Courte chaîne α/β chimiokines 4 Structure en mosaïque IL-12
NB : plus grandes d’homologies observées pour leurs récepteurs.
hélice alphaliaisons hydrogènesparallèles à l'axe de l'hélice
feuillets bêta
Les cytokines et leurs récepteurs
cytokines avec 4 hélices αααα, chaîne courte
(Y. Jacques, Dijon 2003)
Les cytokines et leurs récepteurs
- Mode d’action des cytokines : action de proximité +++ (≠ hormones)
(Le cours de Janis Kuby, Ed. Dunod)
(très peu de cytokines)ex IL-6
Les cytokines et leurs récepteurs
• Propriétés des cytokines :
- Pléiotropie
- Redondance
- Synergie
- Antagonisme
- Induction de cascades
IL 6
Lymphocytes B
Dégradation
AnticorpsCartilage
CSF Monocytes
Cellules nerveuses
Fièvre
Hypothalamus
Protéines de la phase aiguë
Foie(hépatocytes)
Lymphocytes T
Os
Résorption
Tueurs
IL 6
Lymphocytes B
Dégradation
AnticorpsCartilage
CSF Monocytes
Cellules nerveuses
Fièvre
Hypothalamus
Protéines de la phase aiguë
Foie(hépatocytes)
Lymphocytes T
Os
Résorption
Tueurs
Les cytokines et leurs récepteurs
- Pléïotropie :capacité à induire des effets différents sur des cibles cellulaires diverses (ex : IL-6)
IL-6
Les cytokines et leurs récepteurs
- Redondance :
IL-2IL-4IL-5
Prolifération
activée
- Synergie :
L’effet combiné de deux cytokines est
sup. à l’addition de l’effet de chacune
IFN γ +++
- Antagonisme :
Les cytokines et leurs récepteurs
IFN γ +++IFN γ +++
ex : différenciation Th1 versus Th2
Th1/ Th2 ……….Th17
- Induction de cascades : l’action d’une cytokine sur une cellule cible induitla production d’une/plusieurs cytokines qui à leur tour peuvent amenerd’autres cellules cibles à produire d’autres cytokines
Les cytokines et leurs récepteurs
activée
IFN γ +++ IL-12
activée
IFN γ +++TNFIL-2,…
-> constitution de boucles rétro-activesamplificatrices ou inhibitrices.
- Le monde des cytokines est constitué tant par des facteurs solubles
que par leurs récepteurs
- L’activité de la cytokine sur une cellule cible dépend de la représentation cellulaire (qualitative et quantitative) de son récepteur à la surface de la cellule.
- Ce profil d’expression est éphémère car les cellules modulent en permanence la qualité et la quantité des récepteurs de cytokines qu’elles expriment.
NB : Les cytokines participent à cette modulation en modulant l’expression de leur propre récepteur, et ceux d’autres cytokines.
Les cytokines et leurs récepteurs
Généralités
Expression différentielle de récepteurs de cytokines a u cours del’activation et la différenciation des lymphocytes T
LT Naïfs LT activés LT Mémoires
(Schluns et al Nature Rev immunol 2003)
Les cytokines et leurs récepteurs
Les cytokines et leurs récepteurs
• Les récepteurs de cytokine présentent des motifs communs dans leur structure primaire qui ont permis de les classer en familles
. Les récepteurs des hématopoïétines (classe I)
. Les récepteurs des interférons (classe II)
. Les récepteurs des TNF (classe III)
. Les récepteurs de la superfamille des Ig
. Les récepteurs des chimiokines
Les cytokines et leurs récepteurs
• Les récepteurs de cytokine présentent des motifs communs dans leur structure primaire qui ont permis de les classer en familles
Les récepteurs des hématopoïétines (ou classe I) ++
Les récepteurs des interférons (classe II)
Les récepteurs des TNF (classe III)
Les récepteurs de la superfamille des Ig
Les récepteurs des chimiokines
Les cytokines et leurs récepteurs
les récepteurs des hématopoïétines (classe I) - motifs conservés
CCCC -> S-S intra-chaîneWS-X-WS -> liaison CK
R d’un grand nombre de cytokines
( J.M Cavaillon, les cytokines, ed. Masson)
IL-2IL-3IL-4IL-5IL-6IL-7IL-9IL-11IL-12IL-13IL-15
IL-21IL-23IL-27GM-CSFG-CSFOSMLIFHormone de croissanceProlactine
les récepteurs des interférons (classe II)
Les cytokines et leurs récepteurs
( J.M Cavaillon, les cytokines, ed. Masson)
- motifs conservés
CCCC -> S-S intra-chaîne
pas de motifs WS-X-WS
R d’un nombre croissant de cytokines
IFN-αIFN-βIFN-γ
IL-10IL-19IL-20IL-22IL-24IL-26IL-28IL-29
Les cytokines et leurs récepteurs
- Mode d’action de ces récepteurs (classe I et II) :
1) Homodimères de la chaîne de liaison après fixation du ligand :
la chaîne va lier la cytokine et former un récepteur de faible affinité-> déclenche l’oligomérisation d’autres chaînes de même type-> récepteur de plus forte affinité
- activité tyr. kinase intrinsèque des chaînes-> transphosphorylation des résidus tyr
des parties intra-cyto. des récepteurs.-> transduction du signal
les tyr phosphorylées vont interagir avec des motifs SH2
de molécules adaptatrices ou effectrices (ex : MAP-kinases)
cytokine
P
PTYR
TYRSH2
signalex: G-CSF, GH, PRL, EPO
Les cytokines et leurs récepteurs
- Mode d’action de ces récepteurs (classe I et II) :
2) Multimères composés de 2 à 3 chaînes distinctes
. chaîne α de liaison de faible affinité avec la cytokine
. chaînes β et γ, reconnaissent le complexe [chaîne α + cytokine]
-> formation d’un récepteur de forte affinité-> transduction du signal
NB :. la chaîne α est spécifique de la cytokine et ne transduit pas de signal. la chaine β et γ n’est pas spécifique de la cytokine et transduit le signal
Les cytokines et leurs récepteurs
Les chaînes communes β et γ n’ont pas d’activité tyr-kinase intrinsèque
-> vont utiliser des Tyr-kinases cytosoliques
famille JAK (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2)
famille SRC (Src, Fyn, Lyn,…)
-> phosphorylation du récepteur
-> création de sites d’ancrage SH2
pour des molécules adaptatrices ou effectrices
ex : STAT activés par phosphorylation
secondaire à l’action des JAKdimérisation et translocation dans le noyau -> transduction du signal
- Mode d’action de ces récepteurs (classe I et II)
Les cytokines et leurs récepteurs
Sous familles des récepteurs de cytokines de classe I
avec des sous-unités de transduction de signal iden tiques
.sous-famille du récepteur du GM-CSF
.sous-famille du récepteur de l’IL-6
.sous-famille du récepteur de l’IL-2
(chaînes β et γ)
Les cytokines et leurs récepteurs
Sous-familles du récepteur du GM-CSF
Chaque cytokine se lie à la chaîne αspécifique de la cytokine (faible affinité)
Association non covalente à une chaîne βcommune
-> affinité accrue pour la cytokine-> transduction du signal par β
- Redondance IL-3 / IL-5 / GM-CSF :activent les monocytesdifférentiation des mégacaryocytesprolifération des éosinophilesdégranulation des basophiles
- Antagonisme IL-3 / GM-CSF : blocage car compétition pour un nombre limité de chaînes β
Les cytokines et leurs récepteurs
Sous-familles du récepteur de l’IL-6
IL-6R, IL-11R, LIF/OSM, CNTF
chaîne β commune = gp130
associé à une chaîne α
- Redondance et antagonismes
Les cytokines et leurs récepteurs
Sous-familles du récepteur de l’IL-2
IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15
chaîne γ commune
Les cytokines et leurs récepteurs
- Deux cytokines différentes présentant deux récepteurs distincts avec une chaîne commune peuvent recruter des voies de signalisation identiques
ex : chaîne γc commune (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21)
Explique la redondance des cytokines +++
Stat 1 α/βα/βα/βα/β IFNγγγγ, IFN α/βα/βα/βα/β, IL-6, GH
Stat 2 IFN α/βα/βα/βα/β
Stat 3 IL-6, IL-11, G-CSF, IL-2, IL-10
Stat 4 IL-12
Stat 5 IL-2, IL-3, GM-CSF, EPO, TPO, PRL
Stat 6 IL-4
Induction par : STAT
Facteurs de transcription STAT induits par des cytokines
STAT (Signal Transducteur et Activators of Transcription)
Les cytokines et leurs récepteurs
Les cytokines et leurs récepteurs
- Une cytokine peut recruter plusieurs voies de signalisation différentesSTAT mais aussi des MAP-kinase, PI3 kinase, PLCγ, Vav, c-myc, Ras,….
ex IL-6-> peut exercer sur deux cellules différentes, des activités biologiques diverses (différenciation, activation prolifération,…), en recrutant des voies différentes
ex IL-18. activité pro-Th1 de l’IL-18 sur des lymphocytes T activés . activité pro-Th2 sur des lymphocytes naïfs.
Pourquoi la pleïotropie des cytokines ?
Formation de récepteurs de haute affinité et transduction du signal par :
1) HOMODIMERISATION : G-CSF, GH, PRL, EPO
2) HETERODIMERISATION :Chaîne commune : gp130 : IL-6, CNTF, LIF, OSM, IL-11βc : GM-CSF, IL-3, IL-5γc : IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21
Les cytokines et leurs récepteurs
Résumé :
Les cytokines et leurs récepteurs
• Les récepteurs de cytokine présentent des motifs communs dans leur structure primaire qui ont permis de les classer en familles
Les récepteurs des hématopoïétines (classe I) ++
Les récepteurs des interférons (classe II)
Les récepteurs des TNF (classe III)
Les récepteurs de la superfamille des Ig
Les récepteurs des chimiokines
le récepteur du TNF (classe III). TNF-RI constitutif (p55)
porte un « death-domain » transmet le signal de mort cellulaire
. TNF-RII inductible (p75) CD120brecrute de TRAF1 à TRAF6
-> active la voie NF-κB
Les cytokines et leurs récepteurs
( J.M Cavaillon, les cytokines, ed. Masson)
Autre récepteurs de la classe III :
TNFα , Fas, Trail, Tweak, NGF
Sans death domain :
LTα, LTβ, CD40L, OX40L, AITRL, CD30L, 1BBL, CD27L, RANKL
TNFα produit par de nombreux types cellulaires (mono/ macrophages, mastocytes, lympho)
TNFβ lymphotoxine exclusivement produit par les lymphocytes Tactivés.
Ces deux cytokines agissent sur les mêmes récepteurs (R-TNFp55 et R-TNFp75)
TNF/TNFR1Fas/FasL
Les cytokines et leurs récepteurs
• Les récepteurs de cytokine présentent des motifs communs dans leur structure primaire qui ont permis de les classer en familles
Les récepteurs des hématopoïétines (classe I) ++
Les récepteurs des interférons (classe II)
Les récepteurs des TNF (classe III)
Les récepteurs de la superfamille des Ig
Les récepteurs des chimiokines
Les cytokines et leurs récepteurs
les récepteurs de la superfamille des Ig
- domaines Ig extracellulaires- domaine intracytoplasmique identique au TLRs= domaine TIR (Toll/IL-1Receptor)
ex : IL-1 récepteur
IL-18 récepteur
M-CSF récepteurC-kit récepteur
TRAF6
(Leucin rich repats)
IL-1R TLR
- Récepteurs sans activité tyrosine kinase : IL-1α, IL-1β, IL-18
- Récepteurs à activité tyrosine kinase : M-CSF, SCF, FLT3L, PDGF, EGFFGF, IGF, HGF, VEGF
Les cytokines et leurs récepteurs
Les formes solubles des récepteurs aux cytokines
(pour presque tous les récepteurs membranaires)
Autre élément de régulation
Action d’enzymes protéolytiques Epissage alternatif de l’ARNm(formes soluble de l’IL-6R, du TNF R type I et II) (formes solubles de l’IL-1RI et II, et de l’IL-6R)
. protégent et transportent la cytokine en augmentant sa demi-vie (IL-4, TNFa)
. inhibent la fixation et l’action de la cytokine sur son récepteur cellulaire (ex IL-1)
. ou au contraire amplifier le signal (IL-6)
Les cytokines et leurs récepteurs
ECTMIC
Clivage protéolytique
Ez
protéolytiques
ICTMECECTMICECTMIC
Clivage protéolytique
Ez
protéolytiques
ICTMEC
Epissage alternatif
TM
Epissage alternatif
TM
ex : TNF R de type I et II ex : l’IL-1RI et II
Les récepteurs solubles
Les cytokines et leurs récepteurs
- La liaison cytokine-récepteur provoque l’activation de protéines régulant négativement la transduction du signal dépendante des cytokines.
- Famille des protéines SOCS (pour Suppressor Of Cytokine Signaling).
- 2 mécanismes principaux d’inhibition de la transduction du signal :
(i) ces protéines se lient à des TYR phosphorylées du récepteur et bloquent le recrutement et l’activation des molécules d’aval
(ii) ces protéines se lient à des tyr. kinases cytoplasmiques et les inactivent.
ex : SOCS-1 peut s’associer aux JAK kinases et inhiber leur activité
Au final :
Système de communication essentiellement localComplexe ++
- grand nombre de molécules- pléïotropie, redondance, synergie, antagonisme, induction de cascades
- régulé en extra-cellulaire en particulier par les formes solubles des récepteurs et inhibiteurs sériques
- la séquence des évènements (quelles cytokines sont présentes dans l’environnement et dans quel ordre ont t-elles agi sur la cellule ?) influence la nature du message délivré à la cellule.
- le message délivré est fonction de la représentation des récepteurs àla surface des cellules
- il existe un/plusieurs niveaux de régulation intra cellulaire de l’activitébiologique des cytokines (SOCS, miRNA,…..)
Les cytokines et leurs récepteurs
-> Efficacité de la réponse (temps/espace/coordination des populations)-> Résolution de la réponse puis éventuelle mémoire immunitaire
Les cytokines et leurs récepteurs
-> Orchestration de la réponse- S’organise autours des grandes composantes de la réponse immunitaire
Réponse innéeinflammatoire
Réponse adaptativeimmunité humoraleimmunité cellulaire
-> coordination de la réponse (composants cellulaires)-> agencement des réponses dans le temps-> contrôle de la réponse
Innate and adaptive immunity
Imm
une
resp
onse
sin
tens
ity
CTLMemory
Time
• réponses à médiation cellulaire ou humorale (respectivement Th-1 et Th-2)
• réponses pro-inflammatoire et anti-inflammatoire
• activation et anergie lymphocytaire
Mais aussi :
• cytokines à activité anti-virale directe (Interférons) et les facteurs de croissance hématopoïétiques.
• chimiokines intervenant dans la migration des cellules de défense
Les cytokines et leurs récepteurs
-> Equilibre de la réponse
Les cytokines et leurs récepteurs
- Le « language » des cytokines :
- Exemples :
. la dichotomie Th1 /Th2
. La voie Th17
> Conséquences dans l’immunité anti-tumorale
1986 :- Tim Mosmann et Bob Coffman individualisent deux populations lymphocytaires T CD4 possédant des profils distincts de sécrétion de cytokines
- Ils établissent un lien entre un profil de cytokines et une orientation fonctionnelle de la réponse immunitaire.
2010 : - Concept Th1/Th2 plus de 6 000 publications de recherche
Les cytokines et leurs récepteurs
IL-18
Th1Th1
Immunité à médiation cellulaire
Activité cytotoxique lymphocytaireActivation des macrophagesRéaction d’hypersensibilité retardéeProduction d ’IgG2a (souris)Élimination des pathogènes intra-cellulaires, virus, tumeurs
Immunité humorale
Prolifération, activation et différenciation des lympho BProduction d’IgG4, d’IgERéponse mucosale, production d’IgARéaction d ’hypersensibilité immédiateÉlimination des parasites
IL-2 IL-4 TNF IL-5IL-10 IL-6IFN−γ
IL-2
IFN-γγγγTNF-ββββ
IL-4
IL-5
IL-9
IL-13
IL-25
IL-12
Th0Th0
Th2Th2
ILILILIL----4444
IL-27 IL-23
Les cytokines et leurs récepteurs
Balance Th1-Th2 et contrôle de la leishmaniose cuta née murine
Lésions cutanées puis guérison
Balb/c
C57BL/6
Parasite(L. Major)
IL-4IL-10
IFNγ
rate
gg
rate
gg
Lésions cutanéespuis guérisonBalb/c
IL-12
Polarisation Th1 / Th2 : régulation de la réponse immune
Comment s’opère la différentiation Th1/Th2 : Rôle de l’Ag
Rôle de l’Ag :
Structure de l’Ag :particulaire (cellule, bactérie, virus, …..) Th1soluble (ex toxine) Th2
Nature de l’Ag :type de pathogèneconcentration de l’Ag si forte Th1
Nature de l’interaction CMH-peptide/TCR :forte affinité Th1
Polarisation Th1 / Th2
Monocytes
TLR1
TLR2
TLR4
TLR5
TLR8
Peptidoglycan (PGN), lipotechoic acidfrom gram + bacteria and mycobacteria
LPSRespiratory syncytial virus
Im CD11+ DC
TLR2
TLR1
TLR3Flagellin(gram+ and -)
dsRNA
Les composés bactériens qui lient les TLR sur les APC vont orienter Th1
par l’induction de NFκB -> transcription d’IL-12
Polarisation Th1 / Th2
-- SousSous--populations de populations de DCs DCs Th1/Th2Th1/Th2
-- MacrophagesMacrophages Th1Th1-- parfois Th2parfois Th2
-- Lymphocytes BLymphocytes B Th2Th2
Comment s’opère la différentiation Th1/Th2 : Rôle des APC +++
Type d’APC :
Polarisation Th1 / Th2
Comment s’opère la différenciation Th1/Th2 : Rôle des APC +++Différenciation des DC en sous-populations de DC (DC1, DC2) qui régulent la polarisation des T CD4
Polarisation Th1 / Th2
Polarisation Th1 / Th2
Rôle des Intéractions cellulaires : Notch/Notch ligands
Lehar M et al. Nature 2004
Th1 Th2
Polarisation Th1 / Th2
- B7-1 : signal neutre
- B7-2 : développement Th2
- ICOS : développement Th2
- OX40 : développement Th2
- 4-1BB : développement Th1
-- B7B7--11 : : signal neutre signal neutre
-- B7B7--2 : 2 : développement Th2 développement Th2
-- ICOS : ICOS : développement Th2développement Th2
-- OX40 : OX40 : développement Th2 développement Th2
-- 44--1BB : 1BB : développement Th1 développement Th1
Rôle des Interactions cellulaires : les molécules de costimulation
Lymphocyte T CD4 Th1 Lymphocyte T CD4 Th1 effecteurLymphocyte T CD4 Th1 Lymphocyte T CD4 Th1 effecteur
(Robinson, DS, Immunity 2002)
Les cytokines et leurs récepteurs
Rôle des molécules solubles : les cytokines d’orientation Th1
Les cytokines et leurs récepteurs
Rôle des molécules solubles : les cytokines d’orientation Th2
??????????
IL-4 produite par les NK-T, les mastocytesmais non produite par les APC
Rôle probablement déterminant des interactions cellulaires :-> Jagged-Notch (Amsen D et al, Immunity 2007)
-> voie de signalisation Wint (interaction Β catenin - TCF1)(Yu Q et al, Nat Immunol 2009)
Autres cytokines promotrices de la voie Th2TSLP, IL-25, IL-33
(Paul WE et al, Nat Rev Immunol 2010)
Voies de signalisation Th1 et Th2 sur les T CD4
sont recrutés pour les Th1 :des protéines particulières qui seront phosphorylées
STAT1STAT4 va induire le facteur de transcription T-bet
sont recrutés pour les Th2 :IL-4 induit STAT6 qui induit le facteur de transcription GATA-3GATA3 et STAT5 vont induire l’IL-4
Concept récent :le facteur de transcription RUNX oriente - la différenciation des T DP vers le phénotype CD8- l’acquisition d’un potentiel cytotoxique- inhibe GATA-3alors que GATA-3 oriente vers la différenciation CD4. ensuite GATA-3 orientera vers la voie Th2
(Taniuchi I et al, Nat Rev Immunol. 2009:106-15. Review)
(F.Y. Liew. Nature reviews/Immunology 2001)
Polarisation Th1 / Th2
( F.Y. Liew. Nature reviews/Immunology 2001)
Les cytokines et leurs récepteurs
antagonisme Th1 et Th2
IFNγ -------------] Th2
IL-4 -------------] Th1
Th1 : CXCR3, CCR5
Th2 : CCR3, CCR4, CCR8++ si activés
Récepteurs de chimiokines différents Th1 et Th2
IFN-γ(gated CD3+/CD8+)
(Sheu BC J. Immunol 2001)
TIL
PBMC
IL-5(gated CD3+/CD8+)
ex : polarisation Th2 des TILs des cancers du col utérinmauvais pronostic
IFN-γ bon pronostic
(Tartour E et al. JNCI 1998)
Les cytokines et leurs récepteurs
rec+ rec-
Les cytokines et leurs récepteurs
Cancers du colon : la présence au site tumoral de marqueurs Th1 est de bon pronostic
fréquence de récidive
(Galon J et al. Science 2006)
Les cytokines et leurs récepteursLes cytokines et leurs récepteurs
Cancers du colon : la présence au site tumoral de marqueurs de l’immunité adaptative est de bon pronostic
Medium220
Low70
High1370
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180
Temps
CD8/survie sans récidiveP<0.0001
pleine tumeur
Medium220 )
Low70
High1370)
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180
Temps
CD8/survie globaleP<0.0001
pleine tumeur
Th1/Th2 et cancer
Vingt ans après …
- les lymphocytes T régulateurs, les TFH
- orientation fonctionnelle Th-17, Th9, Th22, ……
Colgan J et al. Nature Immunology 2006
Les cytokines et leurs récepteurs
. nombreuses populations régulatrices
1) T reg CD4/CD25 constitutif/GITR/FOXP3
TGFβ membranaire et secrété
2) TR1 CD4/CD25 induites par l’IL-10 et IFNα3) TH3 (phénotype mixte)
4) T reg CD8 (Vβ5.1)-CD1d/gp180 des cellules epith.
Les lymphocytes T régulateurs (voir cours ultérieur)
Les cytokines et leurs récepteurs
Weaver CT et al. Immunity 2006
- Voie distincte de l’axe Th1/Th2
- Facteur de transcription RORγt (retinoic acid receptor-related orphan receptor-γt)
- IL-23 importante pour la survie et l’expansion des Th17
-IFNγ et l’IL-4 inhibent l’axe Th17+++
- Activité pro-inflammatoire
l’orientation fonctionnelle IL-17 (Th17)
Les cytokines et leurs récepteurs Modèle EAE : l'Encéphalite dite allergique expérimentale(SEP)IL-12 : IL-12p35+ IL-12p40IL23 : IL12p40+IL23p19
Stokinger B et al; Curr Opin Immunol. 2007 Jun;19(3):281-6.
IL-23
+
IL-17
L’orientation fonctionelle Th9
- Induite par l’IL-4 et le TGFβ- Produisent de l’IL-9- Pourrait être différente de la voie Th17(Nowak EC et al, Immunology 2010)
Les cytokines et leurs récepteurs
L’orientation fonctionelle Th22
Lymphocytes TFH- expression de Bcl6 et production IL-21 (mais non spécifique des TFH !)- fournit un signal de coopération aux lymphocytes B- favorise le changement de classe des Ig (switch) dans les centres germinatifs.
- Produisent de l’IL-22 (mais pas d’IL-17 ou d’IFNg)- expriment des récepteurs de homing pour la peau(Duhen T et al, Nature Immunol 2009; Trifari S et al, Nature Immunol 2009)
orientation Th1 orientation Th2
orientation Th17
orientation Th9
orientation Th22
Plasticité des TCD4
(review : Bluestone JA, Nat Rev Immunol 2009)
orientation TFH
Les cytokines et leurs récepteurs
Les récepteurs :
CXC-R (6) lient les chimiokines α de type CXC (1 à 16)CC-R (11) lient les chimiokines β de type CC (1 à 28)
C3XC-R (1) lient la chimiokine CX3CL1XCR1 lie les C chimiokines (XCL1, XCL2)
Les chimiokines
Les sous-familles de chimiokines :
8 à 10 kDa protéine présentant entre 20 et 80% d’homologie
- CXC (αααα chimiokines)- CC (ββββ chimiokines)
Exceptions -CXXXC (CX3CL1)
- C (XCL1, XCL2)
C
C C
C
CCR1 CCR2 CCR3 CCR4 CCR5 CCR6 CCR7 CCR8 CCR9 CCR10
CCL3,5CCL9/10CCL14,15CCL16,23
CCL2,7CCL12,13CCL16
CCL5,7,8CCL11,24,25(eotaxine)CCL13,15
T cut
CCL27,28
CCL25
CCL1
CCL19,21
CCL17,22
CCL3,4,5CCL8,14
CCL20
MonoTH2Treg
TnaifDcmatB
DcimB
MonoDcimTH1NK
Mono`TactDCImEosNK
BasoMonoTactDcimNKact
BasoTH2Eos
TactTH2BasoDCNK
Astro
CCR11 lie CCL8 et CCL13
Les chimiokines
CC chimiokines ( ββββ chimiokines)
CX
C
C
CXCR1 CXCR2 CXCR3 CXCR4 CXCR5 CXCR6
CXCL6,8
CXCL1,2,3
CXCL5,6,7
CXCL8 CXCL4,9
CXCL10,11 CXCL12 CXCL13 CXCL16
Neutrophiles
TH1NK
MONOBT restingDC mat
BCD4Fh
TCD16+
ELR sequenceELR+
ELR-
CXC CHEMOKINES
angiogéniques
angiostatiques
Les chimiokines
Rôle de l’expression des récepteurs de chimiokines :
1) orientation géographique différente : « activité chimiotactique »
2) conséquences cellulaires : activité non chimiotactique
Les chimiokines
T naifs
CCR7, CXCR4
TH1
CXCR3 repos et activéCCR5
TH2
CCR3CCR8++ si activésCCR4
T reg
CCR8++,CCR4
T activé
CCR5
T helperfor B cells
CXCR5/CD57
Récepteurs aux chimiokinesLes chimiokines
marqueurs phénotypiques de sous-populations lymphocytaires Troutage différents des populations
• Conséquences de la liaison de la chimiokine sur son ré cepteur
- Modification de la forme de la cellule
polymérisation de l’actine (modifications du cytosquelette)
- Adhésion aux parois endothéliales
augmentation d’expression/induction d’intégrines
- Activation des cellulesex : dégranulation des PN et macrophagesex : augmentation de la cytotoxicité des T CD8 et des NK
augmentation de Fas-Ligand (action de CCR5 qui lie Rantes)
- Modification du profil d’expression de récepteurs aux cytokines et
chimiokines
Phase précoce (quelques secondes)
Les chimiokines
- Les récepteurs deviennent partiellement/totalement insensiblesà une nouvelle stimulation par un ligand.
. secondaire à une « désensibilisation » du récepteurpar phosphorylations des récepteurs par des GRKs(G-protein-coupled receptor kinases).
. secondaire à une internalisation
Phase plus tardive :
• Conséquences de la liaison de la chimiokine sur son ré cepteur
Les chimiokines
- Certaines chimiokines peuvent avoir une activité agoniste sur certains
récepteurs et antagonistes pour d ’autres.
Ex : CCL11 est agoniste pour les récepteurs CCR3 et CCR5 et antagoniste pour CCR2.
Les 3 ligands agonistes de CXCR3A (CXCL9,CXCL10 et CXCL11) ont également des propriétés
d ’antagonistes vis à vis du récepteur CCR3.
- Suivant sa concentration dans le milieu, une chimio kine peut présenter des
activités antagonistes ou agonistes :
Ex : Dans les conditions physiologiques, CXCL8 participe au recrutement des neutrophiles. Mais
les souris transgéniques pour CXCL8 ont une réaction inflammatoire diminuée.
CCL5 à faible dose stimule le chimiotactisme des lymphocytes T tandis qu’à des concentrations
élevées, elle active la prolifération et la production de cytokines par ces cellules.
Les chimiokines