Dalla Farmacologia alla Farmacoeconomina:
le terapie innovative
Gianluca Miglio
Torino
16 ottobre 2017
Strategie di Rete per un percorso su misura per i
Tumori Neuroendocrini
Validazione di nuovi bersagli
Valutazione di nuovi farmaci
Personalizzazione delle terapie
La variabilità
Variabilità dei pazienti
• Caratteristiche:
• demografiche
• biometriche
• genetiche
• cliniche
Variabilità delle neoplasie
• Sede della lesione primaria
• Sedi e quantità delle metastasi
• Funzionalità della neoplasia
• Stadio
• Grado
• Assetto genomico, trascrittomico, proteomico e
metabolomico
La ricerca translazionale
Modificato da Capdevila et al., Oncogene 2017; 36: 1899-1907
Modificato da Öberg et al., Ann. Oncol. 2012;23: vii124-vii130.
I casi
177Lu-DOTA0-Tyr3-octreotate (177Lu-DOTATATE; studio NETTER-1)
Nuovi biomarker predittori di risposta
Everolimus (studio RADIANT-2)
Interazione tra inibitori di mTOR e analoghi sintetici della somatostatina
Telotristat etile (studio TELESTAR)
Il primo inibitore della triptofano 5-idrossilasi periferica
Peptide receptor radionuclide therapy (PRRT)
DOTA = tetraazacyclododecane-tetra-acetic acid
Modificato da Jensen R.T. Harrison’s Endocrinology III Ed.
Lo studio NETTER-1
N = 116 177Lu-DOTATATE
(7,4 GBq ogni 8 settimane) +
octreotide LAR (30 mg ogni 4 settimane)
N = 113 octreotide LAR
(60 mg ogni 4 settimane)
N = 229 pazienti
R
Lo studio NETTER-1
Modificato da Strosberg et al., NEJM 2017; 376: 125-135.
ePFS rate at 20 mo (CI 95%) Deaths
Control 10.8% (3.5 – 23.0) 26
177Lu 65.2% (50.0 – 76.8) 14
Analisi secondarie
Modificato da Strosberg et al., NEJM 2017; 376: 125-135.
Potenziali nuovi biomarker
Da Kidd e Modlin, Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017; 14: 331-332
Inibitori di mTOR
da Öberg K., Nat. Rev. Endocrinol. 2012; 36: 1899-1907
Modificato da Scarpa et al., Nature 2017; 543: 65-71
Lo studio RADIANT-2
N = 216 Everolimus (10 mg/die)
+ octreotide LAR
(30 mg ogni 4 settimane)
N = 213 Placebo
+ octreotide LAR
(30 mg ogni 4 settimane)
N = 429 pazienti
R
Effetti sulla PFS
mPFS (CI 95%) mo
P+O 11.3 (8.4 – 14.6 )
E+O 16.4 (13.7 – 21.2)
Modificato da Pavel et al., Lancet 2011; 378: 2005-2012.
Interazione farmacodinamica (molecolare)
Modificato da Theodoropoulou e Stalla, Front Neuroendocrinol. 2013; 34: 228-252
Interazione farmacocinetica
“…Co-administration of everolimus and octreotide LAR increased octreotide Cmin, with a
geometric mean ratio (everolimus/placebo) of 1.47 (90% CI = 1.32–1.64).
Geometric mean octreotide Cmin was 5.19 ng/mL (n = 141) and 3.53 ng/mL (n = 148) in
the everolimus and the placebo treatment groups, respectively.
Modificato da Pavel et al., Clin. Pharmacol. Ther. 2017; 110: 462-468
Telotristat etile
Telotristat etile (TE) Telotristat
Triptofano 5OH-Triptofano 5OH-Triptamina (serotonina)
Acido 5OH-indolacetico (5-HIAA)
(1)
(2) (3) (4,5)
(1) Esterasi
(2) Triptofano 5-monoossigenasi 1
(3) Aminoacido aromatico
decarbossilasi
(4) Monoamino ossidasi
(5) Aldeide deidrogenasi
5-HTR
Segni e sintomi
Biomarker urinario
Metabolismo della serotonina
Metabolismo del farmaco
Biomarker ed
endpoint
IC50 = 0.028 μM
Lo studio TELESTAR
N = 45 TE (250 mg, t.i.d.)
N = 135 pazienti
N = 45 TE (500 mg, t.i.d.)
N = 45 Placebo
R
TE = Telitrostat Etile
Effetti sui livelli urinari dell’acido 5OH-indolacetico
“…78% (n = 25) and 84% (n =
26) of patients in the 250 mg
and 500 mg groups,
respectively, experienced a
≥30% decrease in u5-HIAA
levels compared with 10% (n
= 3) in the placebo group…”
da Kulke et al., J. Clin. Oncol. 2017; 35: 14-23
BM = bowel movement
-2,1
-1,7
-0,9
Effetti sulla conta dei bowel movements
da Kulke et al., J. Clin. Oncol. 2017; 35: 14-23
Correlazione biomarker-endpoint
da Pavel et al., J. Clin. Endocrinol.Metab. 2015; 100: 1511-15-19
Conclusioni / Prospettive future
Valutazioni basate su endpoint clinici e di sicurezza
Identificazione di nuovi biomarker per migliorare la
stratificazione/personalizzazione delle terapie
Valutazioni farmacoeconomiche dell’impatto delle nuove terapie