Hypertension pulmonaireHypertension pulmonaire
S. Provencher, S. Provencher, MD, M.Sc., FRCPCMD, M.Sc., FRCPC
Institut universitaire de cardiologie et de Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Qupneumologie de Quéébec (Hbec (Hôpital Laval)ôpital Laval)
1212ee CongrCongrèès annuel de ls annuel de l’’ASMIQASMIQ30 mai 201030 mai 2010
INSTITUT UNIVERSITAIREINSTITUT UNIVERSITAIREDE CARDIOLOGIE DE CARDIOLOGIE ET DE PNEUMOLOGIE ET DE PNEUMOLOGIE DE QUDE QUÉÉBECBEC
Déclaration de conflits d’intérêt
Honoraires comme présentateur: - Actelion, Eli Lilly, Glaxo-Smith-Kline, Nycomed et Pfizer
Honoraires comme consultant:- Actelion, Eli Lilly, Glaxo-Smith-Kline et Pfizer
Subventions de recherche:- Actelion, Sanofi-Aventis
Recherche contractuelle:- Actelion, Bayer, Encysive, Eisai Medical Research, Gilead
ObjectifsObjectifs1. Revoir la nouvelle classification internationale de
l’hypertension pulmonaire
2. Rechercher les étiologies de l’hypertension pulmonaire secondaire
3. Identifier les patients à référer pour cathétérisme cardiaque
4. Discuter des principales options thérapeutiques
5. Reconnaître l’évolution vers la défaillance cardiaque droite et d’amorcer le traitement approprié
PrPréé--testtest1. L’investigation devrait être poursuivie lorsque la PAP
systolique à l’échocardiographie est estimée à:
a. > 30 mmHg c. > 60 mmHg
b. > 40-50 mmHg d. ???
2. Les patients avec hypertension pulmonaire associée àune maladie respiratoire devraient être anticoagulés?
a. Vrai b. Faux
3. Les traitements « spécifiques » sont généralement efficaces dans l’HTP associée aux maladies respiratoires?
a. Vrai b. Faux
Cas 1Cas 1Patiente de 58 ansPatiente de 58 ansATCD:ATCD: Fibrose pulmonaire lFibrose pulmonaire lééggèère dre d’’allure allure
«« idiopathiqueidiopathique »» x 16 ansx 16 ansMMéédication: aucune (azathioprine + prednisone tentdication: aucune (azathioprine + prednisone tentéés)s)Histoire:Histoire: DyspnDyspnéée progressive, surtout depuis 6 mois e progressive, surtout depuis 6 mois
(NYHA III(NYHA III--IV)IV)Examen:Examen: CyanosCyanoséé / hypox/ hypoxéémiquemique
Jugulaires distenduesJugulaires distenduesAuscultation pulmonaire: crAuscultation pulmonaire: créépitants ++pitants ++Auscultation cardiaque Auscultation cardiaque ~ ~ normalenormaleStigmates de sclStigmates de scléérodermie systrodermie systéém. limitm. limitéée?e?
55
Cas 1 (suite)Cas 1 (suite)Radiographie: fibroseRadiographie: fibroseCPT 77% CPT 77% -- VEMS 73% VEMS 73% -- DLCO 28%DLCO 28%ÉÉchographie: VG normal chographie: VG normal -- VD dilatVD dilatéé
Gradient VDGradient VD--OD: OD: 55 mmHg55 mmHg
CathCathééttéérisme cardiaque droite:risme cardiaque droite:POD: 15 mmHg POD: 15 mmHg DC: 4.7 DC: 4.7 L.min-1PAP: PAP: 101/36/ 63 mmHg101/36/ 63 mmHg PAPo:PAPo: 12 mmHg12 mmHgRVP: 870 RVP: 870 dyn.s.cm-5
Conclusion: HTAP associConclusion: HTAP associéée e àà sclscléérodermierodermie66
Cas 2Cas 2Patient de 77 ansPatient de 77 ansATCD:ATCD: Infarctus Infarctus àà 73 ans (sans angor r73 ans (sans angor réésiduel)siduel)
HTA de longue dateHTA de longue dateMPOC modMPOC modéérréée e ObObéésitsitéé abdominale, diababdominale, diabèètete
MMéédication: BCC, IECA, hypoglycdication: BCC, IECA, hypoglycéémiant, miant, ßß22--agonisteagoniste
Histoire:Histoire: DyspnDyspnéée mode modéérréée de longue date (NYHA II)e de longue date (NYHA II)
Examen:Examen: Jugulaires normalesJugulaires normales
Auscultation pulmonaire normaleAuscultation pulmonaire normale
Auscultation cardiaque normaleAuscultation cardiaque normale
77
Cas 2 (suite)Cas 2 (suite)
Radiographie pulmonaire: normaleRadiographie pulmonaire: normaleECG: normalECG: normalVEMS: 47% / DLCO 72% de la prVEMS: 47% / DLCO 72% de la prééditediteÉÉchographie cardiaquechographie cardiaque-- FEVG 61% / Dysfonction diastolique modFEVG 61% / Dysfonction diastolique modéérrééee-- Gradient VDGradient VD--OD: OD: 56mmHg (PAPs 56mmHg (PAPs ~ 61mmHg)~ 61mmHg)
Investigation supplInvestigation suppléémentaire?mentaire?-- Scintigraphie ventilationScintigraphie ventilation--perfusion: normaleperfusion: normale-- Gaz artGaz artéériel? Oxymriel? Oxyméétrie nocturne?trie nocturne?
88
IdiopathiqueIdiopathiqueHHéérrééditaire (BMPR2, ALK1, autre)ditaire (BMPR2, ALK1, autre)Drogues et toxinesDrogues et toxinesAssociAssociéée e àà::
-- ConnectiviteConnectivite-- VIHVIH-- Hypertension portalHypertension portal-- Cardiopathies congCardiopathies congéénitalesnitales-- ShistosomiaseShistosomiase-- AnAnéémie hmie héémolytique chronique*molytique chronique*
M. veinoM. veino--occlusive / HCPocclusive / HCPPPHNPPHN
1. Hypertension art1. Hypertension artéérielle pulmonairerielle pulmonaire
3. HTP 3. HTP due àà maladie respiratoiremaladie respiratoire
2. HTP 2. HTP due àà cardiopathie gauche cardiopathie gauche
4. Thrombo4. Thrombo--embolie chroniqueembolie chronique
5. HTP-mécanismes mult./inconnus
Hypertension pulmonaireHypertension pulmonaireClassification Classification –– Dana Point 2008Dana Point 2008
MPOC / Maladie interstitielleMPOC / Maladie interstitielleSynd. dSynd. d’’apnapnéée / hypoventilatione / hypoventilationAutresAutres
99
S. myS. myééloprolifloproliféératif, splratif, spléénectomie nectomie Sarcoidose, LAM, histiocytose, Sarcoidose, LAM, histiocytose, neurofibromatose neurofibromatose Gaucher, glycogGaucher, glycogèène, dysthyroidiene, dysthyroidieObstruction, hObstruction, héémodialysemodialyse
*SCD, sph*SCD, sphéérocytose, thalassrocytose, thalasséémie, etc.mie, etc. Simonneau G Simonneau G et al. J Am Coll Cardiol 2009et al. J Am Coll Cardiol 2009
Pulmonary arterial hypertensionHistological findings
Media hypertrophyMedia hypertrophy
Intima/adventitia thickeningIntima/adventitia thickening
Complex LesionsComplex Lesions1.1. Plexiform lesionsPlexiform lesions2.2. Endothelial proliferation (smooth Endothelial proliferation (smooth
muscle cell, myofobroblasts, muscle cell, myofobroblasts, ……))3.3. Vascular dilatations: medial atrophyVascular dilatations: medial atrophy4.4. In situ tIn situ thrombosishrombosis5.5. Arteritis / inflammation: perivascular Arteritis / inflammation: perivascular
infiltrates (lymphocytes, macrophages)infiltrates (lymphocytes, macrophages)6.6. Fibrinoid necrosis Fibrinoid necrosis
Hypertension artHypertension artéérielle pulmonaire rielle pulmonaire Conditions associConditions associéées au diagnostices au diagnostic
Dans prDans prèès de 50% des patients, ls de 50% des patients, l’’HTAP est associHTAP est associéée e ààune condition concomitanteune condition concomitante
ConnectiviteConnectivite
Hypertension portaleHypertension portale
Cardiopathie congCardiopathie congéénitalenitale
Infection VIHInfection VIH
26%26%
24%24%
24%24%
17%17%
10%10%SclScléérodermierodermie AutresAutres
34%34%
SclScléérodermierodermie
LimitLimitééee68%68%
Diffuse Diffuse 32%32%
Humbert Humbert et al.et al. Am J Respr Crit Care MedAm J Respr Crit Care Med 2006;173:10232006;173:1023--103010301111
Population gPopulation géénnééralerale 2020--55 / 1055 / 1066
HTAP familialesHTAP familiales ≈≈ 10 %10 %ConnectivitesConnectivites-- SclScléérodermierodermie ≈≈ 10 %10 %-- AutresAutres ≈≈ 1 %1 %
Hypertension portaleHypertension portale ≈≈ 11--2 %2 %
Infection VIHInfection VIH ≈≈ 0.5 %0.5 %Exposition aux fenfluraminesExposition aux fenfluramines ≈≈ 0.01 %0.01 %
Shunts gaucheShunts gauche--droit congdroit congéénitauxnitaux ≈≈ 66--50 %*50 %*
Hypertension artHypertension artéérielle pulmonairerielle pulmonairePrPréévalencevalence
* Incidence cumulative* Incidence cumulative Humbert Humbert et al.et al. Am J Respr Crit Care MedAm J Respr Crit Care Med 2006;173:10232006;173:1023--10301030Peacock Peacock et al. Eur Respir J 2007; 30: 1390et al. Eur Respir J 2007; 30: 1390––13951395
Humbert et al. Am J Respr Crit Care Med 2006;173:1023-1030Thenappan et al. Eur Respir J 2007; 30: 1103–1110
PrPréésentation cliniquesentation cliniqueÂge au diagnosticÂge au diagnostic
malesfemales
1313
PrPréésentation cliniquesentation cliniqueLes signes Les signes «« classiquesclassiques »» sont tardifssont tardifs
100%100%
I/III/II IIIIII IVIV
22%22%
63%63%
15%15%
NYHA au diagnosticNYHA au diagnostic
Humbert et al. Am J Respr Crit Care Med 2006;173:1023-1030Thenappan et al. Eur Respir J 2007; 30: 1103–11101414
AdaptAdaptéé de McGoon M. de McGoon M. et al. Chestet al. Chest 2004;126:14S2004;126:14S--34S.34S.
Algorithme diagnostique de lAlgorithme diagnostique de l’’HTAPHTAP
Suspecter le diagnosticSuspecter le diagnosticSuspecter le diagnostic
Sympt. compatiblesSympt. compatiblesSympt. compatiblesRisque/prédispositionRisque/prRisque/préédispositiondisposition
Examens suggestifs Examens suggestifs Examens suggestifs
EchocardiographieEchocardiographieEchocardiographie
Sympt. disproportionnésSympt. disproportionnSympt. disproportionnééss
Cathétérisme cardiaque droitCathCathééttéérisme cardiaque droitrisme cardiaque droitPAPs élevéePAPs PAPs éélevlevééee
HTP confirméeHTP confirmHTP confirmééee
Caractérisation (cause/sévérité)CaractCaractéérisation (cause/srisation (cause/séévvééritritéé))
1515
HHéémodynamiquemodynamiqueRôle essentiel dans le diagnosticRôle essentiel dans le diagnostic
Mukerjee D,Mukerjee D, et al. Rheumatologyet al. Rheumatology 2004; 43:4612004; 43:461--66
PAPm au cathPAPm au cathééttéérisme risme (mmHg)(mmHg)
8080
RR22 = 0.45= 0.4590908080707060605050404030302020101000
00 2020 4040 6060
Gra
dien
t IT
Gra
dien
t IT
(mm
Hg)
(mm
Hg)
PAP moyennePAP moyenne
> 25 mm Hg (repos)> 25 mm Hg (repos)
1616
Faux +Faux +
Faux Faux --
Maladiesrespiratoires
MaladiesMaladiesrespiratoiresrespiratoiresCardiopathies
gauchesCardiopathiesCardiopathiesgauchesgauches
Autres Autres Autres MaladiesemboliquesMaladiesMaladies
emboliquesemboliques
Hypertension pulmonaireHTAP et autres types
1717
HTAPHTAPHTAP
Diagnostic de lDiagnostic de l’’HTAPHTAPBilan initialBilan initial
Bilan respiratoire completBilan respiratoire complet+/+/-- oxymoxyméétrie nocturne / polysomnographietrie nocturne / polysomnographie
TDM thoraciqueTDM thoraciqueEchographie cardiaque transthoraciqueEchographie cardiaque transthoracique
+/+/-- transoesophagiennetransoesophagienneCathCathééttéérisme cardiaque droit risme cardiaque droit
+/+/-- gauchegaucheScintigraphie V/QScintigraphie V/Q
+/+/-- angiographie pulmonaire et angioangiographie pulmonaire et angio--TDMTDMBilan immun, VIH, bilan thyroBilan immun, VIH, bilan thyroïïdien (si HTAP suspectdien (si HTAP suspectéée)e)
+/+/-- bilan de cirrhosebilan de cirrhose
Classification diagnostiqueClassification diagnostiqueImplications thImplications théérapeutiquesrapeutiques
HTAP*HTAP*
Cardiopathie gaucheCardiopathie gauche
Maladie Maladie respiratoire/hypoxrespiratoire/hypoxéémiemie
Thromboembolie Thromboembolie chroniquechronique
AutresAutres
Traitements spTraitements spéécifiquescifiques(Prostanoids, ERA, inh(Prostanoids, ERA, inh--PDEPDE--5)5)
IECA, IECA, ββ--bloqueurs, bloqueurs, ……
OxygOxygèène,ne,Bronchodilatateurs, Bronchodilatateurs, ……
ThromboendartThromboendartéérecomie,recomie,traitement sptraitement spéécifique?cifique?
??????* MVO et HCP ?* MVO et HCP ?
1919
Hypertension artHypertension artéérielle pulmonairerielle pulmonairePhysiopathologie et traitementsPhysiopathologie et traitements
VasoconstrictionVasoconstrictionAnnées 80-90’
AnnAnnéées es 8080--9090’’
2020
BaselineBaseline NO 10 ppmNO 10 ppm
mPAP = 58 mm HgmPAP = 58 mm Hg mPAP = 25 mm HgmPAP = 25 mm Hg
Test de vasodilatation en aiguTest de vasodilatation en aigu
2121
warfarine warfarine INR 2INR 2--33
Rich Rich et alet al. N Eng J Med 1992. N Eng J Med 1992Fuster Fuster et alet al. Circulation 1984. Circulation 1984
Traitements conventionnelsTraitements conventionnelsAnticoagulationAnticoagulation
Test de vasodilatation en aiguTest de vasodilatation en aiguPrPréévalence des rvalence des réépondeurspondeurs
PatientsPatients RRéépondeurspondeurs RRéépondeurspondeurstesttestééss aigusaigus** long termelong terme
(n)(n) (n, %)(n, %) (n, %)(n, %)
HTAP idiopathiqueHTAP idiopathique 430430 57 (13 %)57 (13 %) 27 (6.3 %)27 (6.3 %)
AnorexigAnorexigèènesnes 127127 13 (10 %)13 (10 %) 10 (7.9 %)10 (7.9 %)
Connectivite Connectivite 166166 15 (9 %)15 (9 %) 2 (1.2 %)2 (1.2 %)
MVO / HCPMVO / HCP 3434 3 (9 %)3 (9 %) 00
VIHVIH 123123 2 (1.5 %)2 (1.5 %) 1 (0.8 %)1 (0.8 %)
Hypertension portaleHypertension portale 153153 1 (0.6 %)1 (0.6 %) 00
Cardiopathie congCardiopathie congéénitalenitale 4141 00 NANA
HTAP familialeHTAP familiale 3434 00 NANA
* Diminution de PAPm et RVP > 20%* Diminution de PAPm et RVP > 20%
Sitbon O. Sitbon O. et al. Circulationet al. Circulation. 2005;111:3105. 2005;111:3105--3111.3111.2323
Hypertension artHypertension artéérielle pulmonairerielle pulmonairePronostic sous traitement conventionnel
D’Alonzo GE et al. Ann Intern Med 1991
Survie mSurvie méédianediane(mois)(mois)
5959
3232
66
NYHA I/IINYHA I/II
NYHA IIINYHA III
NYHA IVNYHA IV
2424
Hypertension artHypertension artéérielle pulmonairerielle pulmonairePlus quPlus qu’’une simple vasoconstrictionune simple vasoconstriction
Hypertrophie de la mHypertrophie de la méédiadia
ÉÉpaississement Intima/adventitia paississement Intima/adventitia
LLéésions complexessions complexes
Sujet sainSujet sain
Hypertension artHypertension artéérielle pulmonairerielle pulmonairePhysiopathologie et traitementsPhysiopathologie et traitements
VasoconstrictionVasoconstriction
Dysfonction endothDysfonction endothéélialeliale(vasoconstriction (vasoconstriction ⇒⇒ prolifproliféération)ration)
Années 80-90’
AnnAnnéées es 8080--9090’’
200020002000
2626
Facteurs de risqueFacteurs de risque(connectivites, (connectivites, ……))
GGéénnéétiquetique(BMPR2, ALK(BMPR2, ALK--1, ...)1, ...)
Antagonistes calciques
Antagonistes Antagonistes calciquescalciques
..
TransplantationTransplantationTransplantation
Éviter facteurs aggravants
OxygèneDiurétiques
ÉÉviter facteurs viter facteurs aggravantsaggravants
OxygOxygèèneneDiurDiuréétiquestiques
19801980 19901990 20002000 20102010
Hypertension artérielle pulmonaireApproche thérapeutique
*Dates approximatives d*Dates approximatives d’’approbation par Santapprobation par Santéé CanadaCanada
AnticoagulationAnticoagulationAnticoagulation
....
Treprostinil (Remodulin)Treprostinil Treprostinil (Remodulin)(Remodulin)
Ambrisentan (Volibris)Ambrisentan Ambrisentan (Volibris)(Volibris)
..
Sitaxsentan (Thelin)Sitaxsentan Sitaxsentan (Thelin)(Thelin)
Sildenafil (Revatio/Viagra)Sildenafil Sildenafil (Revatio/Viagra)(Revatio/Viagra)
..
Epoprostenol (Flolan)Epoprostenol Epoprostenol (Flolan)(Flolan)
Bosentan (Tracleer)Bosentan Bosentan (Tracleer)(Tracleer)
.... .. ....
Tadalafil (Adcirca) Tadalafil Tadalafil (Adcirca) (Adcirca)
..
HTAP idiopathique et EisenmengerHTAP idiopathique et EisenmengerPronostic sous traitement conventionnelPronostic sous traitement conventionnel
Survie mSurvie méédiane = 2.8 ansdiane = 2.8 ans
Years
HTAP idiopathique Eisenmenger
YearsDaliento et al, EHJ. 1998 D’Alonzo et al. Ann Intern Med 1991
3030
Cardiopathies congénitales Pronostic et capacité fonctionnelle
Diller et al, Circulation 2005
3131
Dimopoulos K. Dimopoulos K. et al. Circulation 2010et al. Circulation 2010
Cardiopathies congCardiopathies congéénitales nitales Syndrome dSyndrome d’’EisenmengerEisenmenger
Galie et al. Circulation 2006;114;48-54.
***
***
***
•• Pas de changement significatif de la SpOPas de changement significatif de la SpO22Diminution maximale de SpODiminution maximale de SpO22 -- 5,5% (placebo)5,5% (placebo)
-- 3,5% (bosentan)3,5% (bosentan)
T.E.=53.1 mP=0.008
3232
Traitement spTraitement spéécifique et HTAPcifique et HTAP--CHDCHDQui est susceptible dQui est susceptible d’’en ben béénnééficier ?ficier ?
Cardiopathies congCardiopathies congéénitalesnitales
Cardiopathies congCardiopathies congéénitales simplesnitales simples
Physiologie dPhysiologie d’’EisenmengerEisenmenger
NYHA / WHO IIINYHA / WHO III
WHO III WHO III (malgr(malgréé ththéérapie rapie
de soutien optimale)de soutien optimale)
(selon les donn(selon les donnéées actuelles)es actuelles)
3333
Mesures généralesMesures gMesures géénnééralesralesAnticoagulation (IPAH E/B)Diurétiques (E/A), O2 (E/A) Digoxine (E/C)Réadaptation (E/B)
Anticoagulation Anticoagulation (IPAH E/B)(IPAH E/B)DiurDiuréétiques tiques (E/A), (E/A), OO2 2 (E/A) (E/A) Digoxine Digoxine (E/C)(E/C)RRééadaptation adaptation (E/B)(E/B)
Éviter exercice excessif (E/A)Contraception (E/A)Prévention - infections (E/A)Support psychosocial (E/C)
ÉÉviter exercice excessif viter exercice excessif (E/A)(E/A)Contraception Contraception (E/A)(E/A)PrPréévention vention -- infections infections (E/A)(E/A)Support psychosocial Support psychosocial (E/C)(E/C)Référence - centre désigné (E/A)RRééfféérence rence -- centre dcentre déésignsignéé (E/A)(E/A)
BCC oraux (B)
WHO I-IIIBCC oraux BCC oraux (B)(B)
WHO IWHO I--IIIIII
PositifPositif
RéponseSoutenueWHO I-II
RRééponseponseSoutenueSoutenueWHO IWHO I--IIII
Poursuivre BCCPoursuivre BCCPoursuivre BCC
OuiOui NonNon
Test de vasoréactivité IPAH (A) - APAH (E/C)Test de vasorTest de vasorééactivitactivitéé IPAH (A) IPAH (A) -- APAH (E/C)APAH (E/C)
3434
WHO IIWHO IIWHO II WHO IIIWHO IIIWHO III WHO IVWHO IVWHO IVAmbrisentan, Bosentan, Sildenafil
Ambrisentan, Bosentan, SildenafilSitaxsentan, TadalafilSitaxsentan, Tadalafil
AAA
BBB
CCCE/BE/BE/BE/CE/CE/C
Ambris., Bosent., Epoprost. iv, Ilopr. inh, Sildenafil
Ambris., Bosent., Epoprost. iv, Ilopr. inh, SildenafilSitax., Tadalafil, Treprost. scSitax., Tadalafil, Treprost. scBeraprostBeraprost
Ilopr. iv, Treprost. ivIlopr. iv, Treprost. iv
Epoprost. ivEpoprost. iv
Iloprost inh.Iloprost inh.
Treprost. scTreprost. sc
Ilopr. iv, Treprost. ivIlopr. iv, Treprost. ivOthersOthers
Barst RJ, Barst RJ, et al J Am Coll Cardiol 2009et al J Am Coll Cardiol 2009
Réponse inadéquateRRééponse inadponse inadééquatequate
AS (E/B) et/ou
Transplant. (E/A)
AS AS ((E/B)E/B) et/ouet/ou
Transplant. Transplant. (E/A)(E/A)
ProstanoidsProstanoids
ERAERA PDEPDE--5i5iCombinaisonCombinaison(B)(B)(B)(B)
(E/B)(E/B)
Prostacycline et ses analoguesProstacycline et ses analogues
PgIPgI22--epoprostenol (IV)epoprostenol (IV)
OO
CCOOOOHH
OO OOHH
TreprostinilTreprostinil (SC, IV)(SC, IV)
OOHH OOHH
OO
CCOOOOHH
000
202020
404040
606060
808080
100100100
000 121212 242424 363636 484848 606060MonthsMonthsMonths
Cum
ulat
ive
surv
ival
and
Cum
ulat
ive
surv
ival
and
even
tev
ent -- f
ree
stat
usfre
e st
atus
103103103103
76764949
48482626
20201111
121266
0000
Subjects at riskSubjects at riskof mortality, nof mortality, nof event, nof event, n
SurvivalSurvival
EventEvent--free survivalfree survival
Expected survivalExpected survival
2006; 27(5):589-95
LongLong--term outcome with firstterm outcome with first--line bosentan line bosentan therapy in idiopathic PAHtherapy in idiopathic PAHProvencher S et al. Eur Heart J 2006;Provencher S et al. Eur Heart J 2006;27(5):589-95
3737
StratStratéégies thgies théérapeutiques futuresrapeutiques futures
La survie et la qualitLa survie et la qualitéé de vie demeurent de vie demeurent àà amamééliorer: liorer: •• LL’’algorithme de traitement est appelalgorithme de traitement est appeléé àà se modifierse modifier
CombinaisonCombinaison
Nouvelles molNouvelles molééculesculesThThéérapie grapie géénique?nique?
DDéépistage et pistage et traitement prtraitement préécocescoces
ThThéérapies alternativesrapies alternatives
3838
AmAméélioration du pronosticlioration du pronosticTraitement combinTraitement combinééss
Epoprostenol + BosentanEpoprostenol + Bosentan(BREATHE(BREATHE--2)2)
Bosentan + Iloprost (Bosentan + Iloprost (STEPSTEP))Bosentan + Iloprost Bosentan + Iloprost (COMBI)(COMBI)
Epoprostenol + Sildenafil (Epoprostenol + Sildenafil (PACESPACES))Bosentan/sildenafil + inh Treprostinil Bosentan/sildenafil + inh Treprostinil (TRIUMPH)(TRIUMPH)
ERA/PDE5 + Treprostinil p.o. ERA/PDE5 + Treprostinil p.o. (FREEDOM)(FREEDOM)Bosentan + Sildenafil Bosentan + Sildenafil (COMPASS(COMPASS--1/2)1/2)
Sildenafil + Iloprost Sildenafil + Iloprost (VISION)(VISION)Bosentan + VIPBosentan + VIP
Sitaxsentan + Sildenafil Sitaxsentan + Sildenafil (ATHENA)(ATHENA)Ambrisentan + Tadalafil Ambrisentan + Tadalafil (AMBITION)(AMBITION)
Traitement A+ placebo
TraitementTraitement AA+ placebo+ placebo
Traitement A+ traitement BTraitementTraitement AA
+ + traitementtraitement BBTraitement A+ placebo
TraitementTraitement AA+ placebo+ placebo
Traitement A+ traitement BTraitementTraitement AA
+ t+ traitementraitement BB
RandomisationRandomisationRandomisationTraitement ATraitement ATraitement A
3939
ÉÉtudes positivestudes positives
ÉÉtudes ntudes néégativesgatives
RRéésultats sultats àà venirvenir
Combinaison initialeCombinaison initiale StratStratéégie gie ““addadd--onon””
Hazard ratio = 0.227Hazard ratio = 0.22795% CL: 0.065, 0.79895% CL: 0.065, 0.798pp = 0.0114; log rank = 0.0114; log rank
Patients are censored at the end of the studyPatients are censored at the end of the study
100100
8080
6060
4040
2020
0000 44 88 1212 1616 2020 28282424 3232
9292 9090 8989 8686 8484 8383 18187777 999393 9292 8787 8585 8484 8383 27278080 1515
Weeks from treatment startWeeks from treatment start
Pat
ient
s w
ithou
t the
eve
nt (%
)P
atie
nts
with
out t
he e
vent
(%)
Patients at riskPatients at risk
PlaceboPlaceboBosentanBosentan
4040 Galie N Galie N et al. Lancet 2008;391:2093et al. Lancet 2008;391:2093--21002100*death 1/1, hospitalisation 3/1, PAH progression 9/1*death 1/1, hospitalisation 3/1, PAH progression 9/1
AmAméélioration du pronosticlioration du pronosticDiagnostic et traitement prDiagnostic et traitement préécocecoce
Examens anormauxExamens Examens anormauxanormaux
DépistageDDéépistagepistageSymptômesSymptômesSymptômes
Echographiecardiaque
EchographieEchographiecardiaquecardiaque
Suspicion HTPSuspicion HTPSuspicion HTP
Aucun signe suggestifAucun signe suggestifExamen nExamen néégatifgatif
RVSP<30 ou TR vRVSP<30 ou TR véél<2.5l<2.5
Aucun autre examen
Aucun autre Aucun autre examenexamen
Discordance clinique / paraclinique
RVSP 30-40 / TR vél 2.5-3.0
Discordance Discordance clinique / paracliniqueclinique / paraclinique
RVSP 30RVSP 30--40 / TR v40 / TR véél 2.5l 2.5--3.03.0
RVSP>40 orTR vél>3.0
RVSP>40 orRVSP>40 orTR vTR véél>3.0l>3.0
Cathétérisme cardiaque droitCathCathééttéérisme risme
cardiaque droitcardiaque droit
Adapté de Hachulla E et al. Arthritis Rhumatol 2005;52(12):3792–3800. 4141
AmAméélioration du pronosticlioration du pronosticDiagnostic et traitement prDiagnostic et traitement préécocecoce
VasoconstrictionVasoconstriction
Dysfonction endothDysfonction endothéélialeliale(vasoconstriction (vasoconstriction ⇒⇒ prolifproliféération)ration)
Années 80-90’
AnnAnnéées es 8080--9090’’
200020002000
Prolifération/ anti-apoptotoseProlifProliféération/ ration/
antianti--apoptotoseapoptotoseDégénérescence
vasculaireDDééggéénnéérescencerescence
vasculairevasculaireInflammationInflammationInflammation
Facteurs de risqueFacteurs de risque(connectivites, (connectivites, ……))
GGéénnéétiquetique(BMPR2, ALK(BMPR2, ALK--1, ...)1, ...)
4242
201020102010
AmAméélioration du pronosticlioration du pronosticNouveaux modNouveaux modèèles pathogles pathogééniquesniques
ModModèèles pathogles pathogééniquesniquesTraduction thTraduction théérapeutique rapeutique ééventuelle?ventuelle?
Pro-apoptotose/anti-proliférativeProPro--apoptotose/apoptotose/antianti--prolifproliféérativerative
RégénérativeRRééggéénnéérativerative Anti-inflammatoireAntiAnti--inflammatoireinflammatoire
-- Inhibit. PDEInhibit. PDE--55-- Inhibit. PDGFInhibit. PDGF--R*R*-- Inhibit. EGFInhibit. EGF--R*R*-- Inhibit. dInhibit. d’é’élastaseslastases-- Inhibit. rhoInhibit. rho--kinasekinase-- AntiAnti--survivin*survivin*-- DichloroacDichloroacéétate*tate*-- ISRSISRS-- ……
-- ImmunosuppressionImmunosuppression-- Inhibit. NFATInhibit. NFAT
-- VIVITVIVIT-- Cyclsporine ACyclsporine A
-- AntiAnti--fractalkinefractalkine-- ……
Michelakis ED Michelakis ED et al. Circulation 2008et al. Circulation 2008Zhao YD Zhao YD et al. Cric Res 2005et al. Cric Res 20054343
Maladiesrespiratoires
MaladiesMaladiesrespiratoiresrespiratoiresCardiopathies
gauchesCardiopathiesCardiopathiesgauchesgauches
Autres Autres Autres MaladiesemboliquesMaladiesMaladies
emboliquesemboliques
Hypertension pulmonaireHTAP et autres types
4444
HTAPHTAPHTAP
LL’’embolie pulmonaire embolie pulmonaire aiguaiguëëÉÉpidpidéémiologie et diagnosticmiologie et diagnostic
4545
Incidence Incidence ≈≈ 100 cas/100 000 population100 cas/100 000 population-- > 4000 cas/an au Qu> 4000 cas/an au Quéébecbec
Embolie pulmonaire aiguëIncidence ≈100 cas/100 000Embolie pulmonaire aiguEmbolie pulmonaire aiguëëIncidence Incidence ≈≈100 cas/100 000100 cas/100 000
Déficits perfusionnels persistants30-60% 1
DDééficits perfusionnels persistantsficits perfusionnels persistants3030--60% 60% 11
Dysfonction VD/HTP persistante20-30% 2,3
Dysfonction VD/HTP persistanteDysfonction VD/HTP persistante2020--30% 30% 2,32,3
HTP-PE0-2% 4,5HTPHTP--PEPE00--2% 2% 4,54,5
4646
ÉÉvolution naturelle de lvolution naturelle de l’’EPEPDes Des «« ssééquellesquelles »» chroniques sont frchroniques sont frééquentes*quentes*
1. Nijkeuter M et al. Chest 2006et al. Chest 20062. Ribeiro A 2. Ribeiro A et al. Circulation 1999et al. Circulation 19993. Stevinson BG 3. Stevinson BG et al. Eur Heart J 2007et al. Eur Heart J 20074. Becattini V 4. Becattini V et al. Chest 2006et al. Chest 20065. Klok FA 5. Klok FA et aet al. l. HaematologicaHaematologica 20102010
Signification Signification clinique?clinique?
*Riedel M et al. Chest 1982; 81: 151-8
HTP chroniqueHTP chronique postpost--emboliqueemboliqueSurvie sous traitement conventionnelSurvie sous traitement conventionnel
4747
HTP chroniqueHTP chronique postpost--embolique embolique EndartEndartéérectomie et non embolectomierectomie et non embolectomie
4848
EndartEndartéérectomierectomie EmbolectomieEmbolectomie
HTP chroniqueHTP chronique postpost--emboliqueemboliqueLL’’angioangio--TDM ne permet pas de lTDM ne permet pas de l’’exclureexclure
4949
HTP et les maladies respiratoires Fréquente et généralement légère
Chaouat A Chaouat A et al. Press Med 2005et al. Press Med 20055050
Lettieri CJ Lettieri CJ et al. Chest 2006et al. Chest 2006
COPDCOPD IPFIPF
HTP et les maladies respiratoiresHTP et les maladies respiratoiresFacteur de risque de mortalitFacteur de risque de mortalitéé indindéépendantpendant
Maladie obstructive chroniqueMaladie obstructive chronique Fibrose pulmonaireFibrose pulmonaire
5151
Chaouat A , Chaouat A , et al. Presse Met al. Presse Méédicale 2005dicale 2005Weitzenblum E, et al. Thorax 1981Oswald-Mammosser M, et al. Chest 1995Kessler R, et al. AJRCCM 1999Leuchte HH, Leuchte HH, et al.et al. AJRCCM 2006AJRCCM 2006
Hamada K, Hamada K, et al. Chest et al. Chest 20072007Nadrous HF, Nadrous HF, et al. Chest et al. Chest 20052005Nathan SD, Nathan SD, et al. Chest 2007et al. Chest 2007Lettieri CJ, Lettieri CJ, et al. Chest 2006et al. Chest 2006Whelan TP, Whelan TP, et al. J Heart Lung Transplant 2005et al. J Heart Lung Transplant 2005Lederer DJ,Lederer DJ, et al. Am J Transplant 2006et al. Am J Transplant 2006
PH and chronic lung diseases PH and chronic lung diseases More than alveolar hypoxiaMore than alveolar hypoxia
Alveolar hypoxiaAlveolar hypoxiaAlveolar hypoxia
HypercapniaHypercapniaHypercapnia
Blood hyperviscosityBlood Blood hyperviscosityhyperviscosity
Reduced vascular bed
Reduced Reduced vascular vascular bedbed
PHPH
Vascular remodellingVascular remodellingVascular remodelling
Thrombosis in situ?
Thrombosis Thrombosis in situ?in situ?
InflammationInflammationInflammation
Genetic predispositionGenetic Genetic predispositionpredisposition
Endothelial dysfunctionEndothelial Endothelial dysfunctiondysfunction
Elevated PCWPElevated PCWPElevated PCWP
5252
Antagonistes calciques
Antagonistes Antagonistes calciquescalciques
..
TransplantationTransplantationTransplantation
Éviter facteurs aggravants
OxygèneDiurétiques
ÉÉviter facteurs viter facteurs aggravantsaggravants
OxygOxygèèneneDiurDiuréétiquestiques
19801980 19901990 20002000 20102010
Hypertension artérielle pulmonaireApproche thérapeutique
*Dates approximatives d*Dates approximatives d’’approbation par Santapprobation par Santéé CanadaCanada
AnticoagulationAnticoagulationAnticoagulation
....
Treprostinil (Remodulin)Treprostinil Treprostinil (Remodulin)(Remodulin)
Ambrisentan (Volibris)Ambrisentan Ambrisentan (Volibris)(Volibris)
..
Sitaxsentan (Thelin)Sitaxsentan Sitaxsentan (Thelin)(Thelin)
Sildenafil (Revatio/Viagra)Sildenafil Sildenafil (Revatio/Viagra)(Revatio/Viagra)
..
Epoprostenol (Flolan)Epoprostenol Epoprostenol (Flolan)(Flolan)
Bosentan (Tracleer)Bosentan Bosentan (Tracleer)(Tracleer)
.... .. ....
Tadalafil (Adcirca) Tadalafil Tadalafil (Adcirca) (Adcirca)
..
PAHPAH--specific therapies in CLDspecific therapies in CLDReferenceReference
GhofraniGhofrani, 2002, 2002
````CollardCollard, 2007, 2007
MaddenMadden, 2006, 2006
MilmanMilman, 2008, 2008
RietemaRietema, 2008, 2008
Blanco, Blanco, 20102010
ZismanZisman, 2010, 2010
BarnettBarnett, 2009, 2009
StolzStolz, 2008, 2008
ValerioValerio, 2009, 2009
Olchew.Olchew.,1999,1999
````FisherFisher, 2006, 2006
DrugDrug
SildenafilSildenafilEpoprost.Epoprost.SildenafilSildenafilSildenafilSildenafilSildenafilSildenafilSildenafilSildenafilSildenafilSildenafilSildenafilSildenafilBosen/SildBosen/SildBosentanBosentanBosentanBosentanIloprostIloprostEpoprost.Epoprost.Epoprost.Epoprost.
NN
8888141477252515152020
180180212130303232888855
DesignDesign
OLOL
OLOLOLOLOLOLOLOL
RCTRCTRCTRCTOLOL
RCTRCTOLOLOLOL
OLOL
HDHD
++++
NANA++++--++
NANA++--++++++++
ExerciseExercise
NANANANA++++--------++--++
NANANANANANA
ShuntShunt
UnchangedUnchangedIncreasedIncreased
NANANANANANANANA
IncreasedIncreasedUnchangedUnchanged
NANAIncreasedIncreased
NANAUnchangedUnchangedIncreasedIncreased
NANA
PopulationPopulation
FibrosisFibrosis````
FibrosisFibrosisCOPD/IPFCOPD/IPFSarcoid.Sarcoid.COPDCOPDCOPDCOPD
FibrosisFibrosisSarcoid.Sarcoid.COPDCOPDCOPDCOPD
FibrosisFibrosis````
Sarcoid.Sarcoid.OL = open label; NA = not assessed; + = positive results; OL = open label; NA = not assessed; + = positive results; -- = negative results= negative results5454
HTP et insuffisance cardiaque Avec fraction d’éjection abaissée
Cappola TP, Cappola TP, et al. Circulation 2002et al. Circulation 2002
HTP et dysfonction VD HTP et dysfonction VD -- Facteurs pronostiques Facteurs pronostiques puissantspuissants et et indindéépendantspendants
Meyer P, Meyer P, et al. Circulation 2010et al. Circulation 2010Kjaergaard,J, Kjaergaard,J, et al. Eur J Heart Fail 2007et al. Eur J Heart Fail 2007
5555
HTP et insuffisance cardiaque Avec fraction d’éjection préservée
Lam CSP, Lam CSP, et al. JACC 2009 et al. JACC 2009 –– Kjaergaard J, Kjaergaard J, et al. Am J Cardiol 2007 et al. Am J Cardiol 2007
YearYear
5656
Insuffisance cardiaque gaucheDéterminants de l’hypertension pulmonaire
Les dLes dééterminants de lterminants de l’’HTP demeurent mal connus HTP demeurent mal connus -- Fonction diastolique et rFonction diastolique et réégurgitation mitrale semblent gurgitation mitrale semblent
corrcorrééler davantage que la fraction dler davantage que la fraction d’é’éjection jection
Tumminello G Tumminello G et al. Eur Heart J 2007et al. Eur Heart J 2007Lam CSP, Lam CSP, et al. JACC 2009et al. JACC 2009
5757
Lewis GD et al. Circulation. 2007;116:1555-15626
Guazzi M, et al. JACC 2007; 50(22):2136Guazzi M, et al. JACC 2007; 50(22):2136--21442144
5858
HTP et insuffisance cardiaqueProstanoides
Epoprostenol améliore la fonction cardiaque et la capacité à l’exercice dans les essais cliniques randomisés à court terme
Sueta CS et al. Am J Cardio, 1995Califf RM et al. Am Heart J 1997;134:44-54
5959
HTP et insuffisance cardiaqueAntagonistes - récepteurs de l’endothéline
Kiowski W, Kiowski W, et al. Lancet 1995et al. Lancet 1995 SSüütsch, G,tsch, G, et al. Circulation 1998et al. Circulation 19986060
Traitements spécifiques et insuffisance cardiaque
ÉÉTUDE FIRSTTUDE FIRSTCaliff RM Califf RM et al. Am Heart J 1997;134:44et al. Am Heart J 1997;134:44--5454
ÉÉTUDE REACHTUDE REACH--11Packer M Packer M et al. J Card Fail 2005;11(1)12et al. J Card Fail 2005;11(1)12--2020
6161
Should we treat Should we treat ““secondarysecondary”” PH PH with PAHwith PAH--specific therapies?specific therapies?
EpoprostenolEpoprostenolBosentanBosentanSildenafilSildenafil
XXXXXX
XXXXXX
Case Case reportsreports
Case Case seriesseries
Increases shuntIncreases shuntIncreases shuntIncreases shuntIncreases shuntIncreases shunt
Lung diseasesLung diseases
EpoprostenolEpoprostenolBosentanBosentanSildenafilSildenafil
XXXXXX
XXXXXX
Left heart diseasesLeft heart diseases
““LargeLarge--scalescale”” RCTs*RCTs*
Increases mortality**Increases mortality**Increases fluid retention**Increases fluid retention**
??* These RCTs included patients without * These RCTs included patients without ““disproportionate PHdisproportionate PH””**In systolic LV failure. No data are available in patients wit**In systolic LV failure. No data are available in patients with normal LV systolic functionh normal LV systolic function6262
Maladie Maladie pulmonaire/cardiaquepulmonaire/cardiaque
Vasculopathie Vasculopathie artartéériolaireriolaire
HTP et maladies cardioHTP et maladies cardio--respiratoiresrespiratoiresUne vasculopathie spUne vasculopathie spéécifique?cifique?
Maladie Maladie pulmonaire/cardiaquepulmonaire/cardiaque
Vasculopathie Vasculopathie artartéériolaireriolaire
Fartoukh M, Humbert M, et al. AJRCCM 2000Nunes H, Humbert M, et al. Thorax 20066363
StStéénose mitralenose mitrale
Dysfonction syst. sDysfonction syst. séévvèèrereDysfonction diastolique?Dysfonction diastolique?Autres valvulopathies? Autres valvulopathies?
PrototypesPrototypes SclScléérodermierodermie
Autres Autres Exemples?Exemples?
SarcoSarcoïïdosedoseHistiocytose XHistiocytose XFPI?FPI?MPOC?MPOC?
ÉÉpiloguepilogueCas 1Cas 1
Écho: 55 mmHg + TVC
58 ans
Sclérodermie méconnue
HTP «disproportionnée»: - CVF/VEMS ≈ préservés
- DLCO effondrée
- Pas autre cause évidente
Symptômes «inexpliqués»
Cas 2
Écho: 56 mmHg + TVC
72 ans
Absence de risque HTAP
HTP «proportionnée»:- Age
- MPOC modérée-sévère
- Obésité, HTA, dysf. diastol.
Symptômes «attendus»
PostPost--testtest1. L’investigation devrait être poursuivie lorsque la PAP
systolique à l’échocardiographie est estimée à:
a. > 30 mmHg c. > 60 mmHg
b. > 40-50 mmHg d. ???
2. Les patients avec hypertension pulmonaire associée àune maladie respiratoire devraient être anticoagulés?
a. Vrai b. Faux
3. Les traitements « spécifiques » sont généralement efficaces dans l’HTP associée aux maladies respiratoires?
a. Vrai b. Faux
ConclusionsConclusions
PrPréévalence de lvalence de l’’HTAP demeure sousHTAP demeure sous--estimestimééee
Une caractUne caractéérisation prrisation préécise de lcise de l’’HTAP est essentielHTAP est essentiel
Traitements actuels ont amTraitements actuels ont amééliorlioréé le pronostic de lle pronostic de l’’HTAP HTAP
DDééfis fis àà court/moyen terme: court/moyen terme:
1.1. Diagnostic prDiagnostic préécocecoce-- Nouveaux outils / Nouveaux outils / DDéépistage clinique systpistage clinique systéématiquematique
2.2. Approches thApproches théérapeutiques et cibles nouvellesrapeutiques et cibles nouvelles
3.3. Prise en charge des formes Prise en charge des formes ““secondairessecondaires”” HTP HTP
6666