Aspecte generale
Limfoamele maligne sunt împărţite în: limfomul Hodgkin (BH)
limfomul non-Hodgkin(LMNH)
De la prima descriere făcută de Hodgkin – 4 faze istorice în dezvoltarea studiului LMNH:
1832-1900 – aspecte clinice
1900-1972 – descriere histopatologică
din 1972 – Imunopatologie
din 1982 – genetica moleculară
Definiţie
Limfoamele maligne non-Hodgkiniene sunt tumori ale
sistemului celular al imunităţii, respectiv ale celulelor
limfoide B, T, rar-NK sau histiocite, neoplazii care
prezintă aspecte histopatologice, trăsături clinice,
evolutive, de prognostic şi agresivitate foarte variate.
Progresele din imunologie, citogenetică şi biologie
moleculară stau la baza caracterizării clinico-patogenice
şi a subtipurilor de limfoame.
Aspecte generale
Limfoamele pot interesa orice organ sau ţesut
Localizările principale sunt la nivelul organelor
constituite în mare parte din ţesut limfoid:
ganglioni limfatici, splină, amigdale, măduva osoasă, ţesutul
limfatic asociat mucoaselor
În ultimii ani, analiza imunofenotipică şi genotipică cu
ajutorul anticorpilor monoclonali au permis identificarea
populaţiei maligne care proliferează monoclonal şi
recunoasterea, la nivelul unei linii celulare, a etapelor de
diferenţiere morfo-funcţională
Epidemiologie
Limfoamele pot interesa orice organ sau ţesut
Limfoamele non-Hodgkin: incidenţă în creştere de ~ 5%/an
(60000 de cazuri nou diagnosticate/an; în 2000 = 3-4% din
cazurile de cancer nou diagnosticate); de 3 ori mai frecvente decât
boala Hodgkin
Incidenţa creşte constant în ţările vestice (14-19 cazuri-100 000
loc)
Incidenţa limfoamelor – creşte cu vârsta
la copii: 0.8-1/100000 loc/an; creşte la vârstnici, în relaţie cu scăderea
imunocompetenţei observată după 60 ani
este mai mare la bărbaţi decât la femei (B:F=3:2)
În România – incidenţa LMNH:
Bărbaţi: 5-7/100000 loc/an
Femei: < 4/100000 loc/an
Factori de risc
Condiţii prelimfomatoase:
congenitale: ataxia-telangiectazia, sdr.Wiskot-Aldrich, imunodeficienţa
severă combinată, imunodeficienţa legată de cromozomul X
dobândite: imunodeficienţa (transplant de organe, infecţia HIV-SIDA),
bolile autoimune (sindrom Sjögren, tiroidita autoimună, artrita
reumatoidă), boala Castelman (hiperplazia limfoidă angiofoliculară)
în boala Hodgkin se observă apariţia celui de-al doilea cancer care
poate fi un limfom non-Hodgkin
Stări precanceroase = tulburări ale reglării imune
Există o modificare în activitatea limfocitelor T – o depresie a
limfocitelor T sau a imunităţii mediate celular => creşterea
necontrolată a limfocitelor B
Anomalii moleculare genetice: implicaţii
patogenice
Rearanjările cromozomiale şi moleculare decelabile prin studii
citogenetice (morfologice) şi moleculare (analiza ADN sau ARN) –
rol important în patogenia limfoamelor; se corelează cu histologia şi
imunofenotipul.
rearanjările patologice nu sunt unice şi nici complet specifice deşi se
asociază neîntâmplător cu unele subtipuri de limfoame
sunt mai frecvente în limfoamele non-Hodgkin
cea mai frecventă anomalie cromozomială în limfoamele non-Hodgkin
= translocaţia t(14;18)(q 32;q 21)
translocaţia t(11;14)(q13;q32) apropie gena bcl 1 de gena lanţului greu
al Ig şi activează expresia genei bcl1-PRAD 1, o proteină dependentă
de ciclul celular
Fiziopatologie
hipertrofia organelor limfatice şi interesare viscerală
simptomatologia este generată de localizarea procesului
limfoproliferativ
ex.: inel Waldayer – tulb. deglutiţie, disfonie, surditate
tract digestiv – simptomatologie gastrică sau intestinală polimorfă:
epigastralgii, greaţă, vărsături în limfoamele gastrice, sindrom de
malabsorbţie în cazul determinărilor de intestin sau colon
SNC – semne şi simpt. de compresie nervoasă, iritaţie meningeală
debut mediastinal: tuse, durere toracică, sindom de VCS
debut în ganglionii retroperitoneali, paraaortici, pelvieni – compresie
pe căi limfatice cu ascită chiloasă, edeme declive, dureri abdominale,
senzaţie de plenitudine şi saţietate precoce, obstrucţie viscere,
perforaţie acută, hemoragii GI
Tablou clinic adenopatia = semnul principal în bolile sistemului limforeticular
ganglionii limfatici (pot fi interesaţi într-un mare număr de
afecţiuni cu origine diferită)
se manifestă sub formă:
localizată
generalizată
în raport cu topografia şi accesibilitatea examenului obiectiv se
disting grupe ganglionare
superficiale
profunde
repere semiologice: localizare, număr, volum, consistenţă,
sensibilitate, mobilitate, tegumentul suprajacent
ORICE GANGLION DUR, ROTUND, CU DIAMETRUL > 1 CM, (CARE
NU ARE LEGĂTURĂ CU UN PROCES INFECŢIOS EVIDENT) CARE
PERSISTĂ MAI MULT DE 4-6 SĂPTĂMÂNI TREBUIE BIOPSIAT
Tablou clinic Manifestările clinice în limfoame: conturate ca urmare a
hipertrofiei organelor limfatice şi interesării diverselor viscere:
În limfoamele non-Hodgkiniene:
formele strict localizate (ganglionare sau extraganglionare) sunt mai
rare decât în limfomul Hodgkin
determinările extranodale, interesarea abdominală, afectarea măduvei
osoase – frecvente
forma mediastinală – mai rară
manifestările sistemice de tip B sunt mai puţin prezente
modul de invazie ganglionară – prin discontiguitate
Debutul bolii în limfoame este în majoritatea cazurilor ganglionar
Splenomegalia – la ~ 40% din pacienţii cu limfoame non-Hodgkin,
uneori asociată cu hipersplenism şi pancitopenie
Determinările în SNC apar mai ales în limfoamele cu grad înalt de
malignitate (limfoame limfoblastice)
Tablou clinic
Determinări renale, pulmonare, pleurale, osoase, cutanate, orbită,
testicule, sân
Citopenii marcate – rare (apar în cazul afectării măduvei ososase)
40-70% din pacienţii cu limfoame cu grad jos de malignitate pot
avea descărcare de limfocite în periferie
Doar 10% din cazurile de limfoame agresive se prezintă cu fază
leucemică => prognostic nefavorabil
Simptomele generale
febra persistentă
transpiraţiile profuze
scădere ponderală
astenie
Nu există metode efective de screening sau de identificare a
populaţiei cu risc crescut de a dezvolta limfom
Bilanţ iniţial
anamneza corectă şi completă (transpiraţii nocturne, scădere
ponderală inexplicabilă, febră; simptome neurologice, musculo-
scheletice sau gastro-intestinale)
examen fizic: adenopatii, cu cercetarea tuturor grupelor
ganglionare inclusiv cele submentoniere, subclaviculare,
epitrohleare, iliace, femurale, poplitee; frecătură pericardică,
pleurezie, sindrom de venă cavă superioară, hepatosplenomegalie,
mase tumorale – renale, testiculare, ovariene; semne neurologice
de focar, determinare meningeală; leziuni cutanate
examen ORL+ investigaţii de specialitate
biopsie de ganglion sau alte ţesuturi – examen histopatologic şi
imunohistochimic
(+/- stadializarea bolii hematologice prin toracotomie sau
laparotomie exploratorie cu biopsie hepatică, splenectomie)
Bilanţ iniţial
examen radiologic mediastino-pleuro-pulmonar (pentru adenopatii
mediastinale sau hilare, revărsat lichidian pleural, leziuni
parenchimatoase)
ecografie abdomino-pelvină
examene de laborator:
hemoleucograma completă
funcţie renală
funcţie hepatică
LDH
beta 2 microglobulina
VSH, fibrinogen, PCR
electroforeza cu dozări de imunoglobuline
calcemia
teste funcţionale limfocite
Tabloul leucemic
DESCĂRCAREA PERIFERICĂ = PREZENŢA ÎN SÂNGELE
PERIFERIC DE CELULE LIMFOIDE ASEMĂNĂTOARE
MORFOLOGIC CU CELE CARE PROLIFEREAZĂ ÎN
GANGLIONI
anemia (hiposideremică de tip inflamator cronic, prin dislocare
medulară, anemie hemolitică, prin consum de folaţi,
postmedicamentoasă)
eozinofilie (limfomul t)
modif. în metabolismul imunoglobulinelor: hipogamaglobulinemii
hiperuricemie, hipercalcemie
serologie HIV, serologie HTLV (limfoame T cutanate, mai ales în
cazurile cu hipercalcemie), serologie EBV (limfom Hodgkin,
limfomul Burkitt, limfoamele asociate SIDA, unele limfoame T
sau NK)
Clasificarea REAL/WHO
Limfoame non Hodgkin cu celule B
Limfoame cu celule B precursoare
Leucemie/limfom limfoblastic cu celulă B precursoare
Limfoame cu celule B mature
Leucemia limfatică cronică/limfom limfocitic cu celulă B (cu/fără component
monoclonal; cu/fără diferenţiere plasmocitoidă)
Leucemia prolimfocitară cu celule B
Limfom limfoplasmocitic (imunocitom)
Plasmocitom
Leucemie cu celule păroase (HCL)
Limfom marginal splenic cu celulă B (cu/fără limfocite viloase)
Limfom extranodal cu celulă B de zonă marginală tip MALT
Limfom nodal cu celulă B de zona marginală (cu/fără celule B
monocitoide)
Limfom folicular:
Stadializarea Ann Arbor
Stadiu I – Interesarea unei singure grupe ganglionare sau a unei singure
regiuni extraganglionare (I E)
Stadiu II – Interesarea a două sau mai multor grupe ganglionare de aceeaşi
parte a diafragmului sau interesarea localizată a unei regiuni
extraganglionare şi a uneia sau a mai multor grupe ganglionare de aceeaşi
parte a diafragmului (II E)
Stadiu III – Interesarea grupelor ganglionare de ambele părţi ale
diafragmului care poate fi însoţită de interesări localizate de organ sau
regiune extraganglionară (III E) sau de interesarea splinei (III S) sau a
amândorura (III ES)
Stadiu IV – Interesarea difuză şi diseminată a unuia sau mai multor organe
sau ţesuturi extraganglionare cu sau fără mărirea de volum a ganglionilor
Toate stadiile se subîmpart în:
A – fără simptome generale
B – febră > 38, transpiraţii nocturne, scădere ponderală cu > 10% în ultimele 6
luni care preced prima internare
Diagnostic diferenţial
Adenopatii satelite infecţioase
Inflamaţiile acute ale pielii sau ale ţesutului celular subcutanat
(furuncul, abces, erizipel, zona zoster, panariţiu, etc.)
Infecţiile faringiene, otice sau dentare
Lues primar – leziune + adenopatie inghinaăa/submandibulară
Tbc ganglionară
Boala ghearelor de pisică
Adenopatii carcinomatoase metastatice (neo mamar – adenopatie
axilară, neo gastric – ganglionul lui Virchow-Troisier, neo
gastric/alte organe abdominale – semnul lui Strauss/Blummer-
palpare endorectală pe faţa anterioară a rectului-ggl.pelvieni)
Principii generale de tratament în LMNH
tip histologic
grad malignitate
stadiu clinic
determinări secundare (care pot impune radioterapie, intervenţie
chirurgicală)
individualizarea tratamentului pentru fiecare caz în parte
Principalele modalităţi terapeutice:
chimioterapie convenţională, radioterapie
tratament chirurgical
interferon, analogi purinici
anticorpi monoclonali (imunoterapie, radioimunoterapie)
transplant de celule stem periferice/măduvă
Măsuri suportive
hidratare parenterală în timpul curei
neutropenie febrilă – antibiotice cu spectru larg, terapie empirică
antifungică (revenirea febrei după o perioadă de afebrilitate)
factori de creştere granulocitară 12 mcg/kg/zi
profilaxia cistitei hemoragice: uromitexan
hiperuricemie: uricozuric
anemie: eritropoietină; clinic manifestă transfuzii
trombocitopenie: transfuzii cu masă trombocitară
antiemetice: metoclopramid, ondansetron, benzodiazepine