Deficijencija Clock gena BMAL-1 inducira
dislipidemiju i stvaranje ektopičke masti
BMAL1 i CLOCK geni-centralni cirkadijalni geni
• BMAL 1 = Brain and Muscle ARNT-Like protein 1
Uloga BMAL1 u metabolizmu
• Profiliranje genomskih meta BMAL1 pokazalo povezanost s metabolizmom
• BMAL1 povezan sa podložnošću na hipertenziju i dijabetes tip II• Uloga BMAL-1 i CLOCK u proliferaciji i sazrijevanju β stanica
gušterače• BMAL-1 inducira adipogenezu i regulira funkciju adipocita• Nedostatak Bmal1 povećava arterijsku i vensku trombozu• Miševi s mutacijom u clock genu su pretili i razvijaju metabolički
sindrom-hiperleptinemia, hiperlipidemija i hiperglikemija
• Gubitak funkcije BMAL1 dovodi do razvoja metaboličkog sindroma?
Metoda:
• Kondicionalni Bmal1 (flox/flox) miš koji nosi kondicionalni Bmal1 alel na čijim se egzonima 6 i 8 nalaze loxP mjesta
• Miševi kojima je Bmal1 deletiran u cijelom organizmu dobiveni su križanjem Bmal1 flox/flox miševa sa knockin miševima koji nose gen za Cre rekombinazu s PGK promoterom
• Kontrola: soj C57BL6J
Rezultati :1) Gubitak funkcije Bmal1 gena rezultira povećanjem
respiratornog kvocijenta
Bmal1 -/- = gubitak cirkadijalnog ritma u lokomotornoj aktivnosti
Kontrola = miševi iz okota
LD=light and dark
DD=constant darkness
RQ=omjer volumena ugljikovog dioksida i kisika u izdahnutom zraku
Smanjeno korištenje masti
BMAL1 uključen u iskorištavanje masti kao izvora energije!
2) Prehrana bogata mastima i njen efekt na težinu Bmal1 -/-miševa
3) Razine cirkulirajućih masnih kiselina u serumu Bmal1 -/- miševa su povećane!
TG= trigliceridi
NEFA= neesterificirane masne kiseline
Povećan rizik od razvoja ateroskleroze!
4) Adipociti kod Bmal1 -/- su smanjeni
Mogućnost iskorištenja i pohrane masti u Bmal 1 -/-miševa je manja u odnosu na kontrolu!
Bmal1 ima centralnu ulogu u adipogenezi uzrokovanoj prehranom !
5) Akumulacija ektopičke masti u jetri i skeletalnim mišićima u Bmal1 -/- miševa
Posljedica povećane razine cirkulirajućih masnih kiselina te smanjene mogućnosti adipogeneze i pohrane energije
SAŽETAK:
ZAKLJUČAK:
• Metabolički poremećaj kod Bmal1 -/-miševa nastaje zbog smanjene adipogeneze
• Kod miševa s mutiranim Clock genom metabolički poremećaj nastaje zbog pretilosti, kod Clock mutanata Bmal1 je povećan
• MOGUĆNOST: previše ekspresiran Bmal1 ili Bmal1 u kombinaciji s drugim genima promovira adipogenezu
• Ili BMAL1/mutirani CLOCK kompleks utječu na ekspresiju nekoliko faktora uključenih u regulaciju metabolizma lipida
• Bmal1 aktivnost je usto povezana s metabolizmom lipida