Download - Depresion como enfermedad sistemica
DESORDENES DESORDENES AFECTIVOSAFECTIVOS
ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO
Instituto de Psiquiatría Biológica Integralwww. ipbi. com. ar
Asociación Argentina de Psiquiatría Biológicawww. aapb. org. ar
En un primer momento En un primer momento históricohistórico
Decíamos ayerDecíamos ayer, , que la depresión eraque la depresión era una una enfermedad psíquica menor.enfermedad psíquica menor.
Decíamos ayerDecíamos ayer, , que no era causa de que no era causa de
muerte, muerte, salvo casos extremos de salvo casos extremos de suicidio.suicidio.
Decíamos ayerDecíamos ayer, , que noque no generaba generaba discapacidad.discapacidad.
Decíamos ayerDecíamos ayer,, que cada episodio se que cada episodio se restituía restituía ad integrumad integrum..
Lopez Mato, 04
Decíamos ayerDecíamos ayer,, que el primer episodio que el primer episodio raramente evolucionaba a la cronicidad. raramente evolucionaba a la cronicidad.
Decíamos ayerDecíamos ayer, , que era rara la recurrencia.que era rara la recurrencia.
Decíamos ayerDecíamos ayer, , que la depresión era una que la depresión era una
enfermedad psicológica de enfermedad psicológica de comprensión y comprensión y explicación explicación psicodinámica.psicodinámica.
Lopez Mato, 04
Decíamos ayerDecíamos ayer, , que era la resultante de que era la resultante de una una pugna entre estructuras de unpugna entre estructuras de un "aparato "aparato ppsíquico" dividido en síquico" dividido en pronombres.pronombres.
Decíamos ayerDecíamos ayer, , que era una distorsión que era una distorsión de de capacidades funcionales capacidades funcionales nombradas nombradas
con con verbos en infinitivo.verbos en infinitivo.
Decíamos ayerDecíamos ayer, , que la depresión era una que la depresión era una reacción vivencial.reacción vivencial.
Lopez Mato, 04
Decíamos ayerDecíamos ayer, , que elque el tratamiento eran solo tratamiento eran solo
por medio por medio dde psicoterapias e psicoterapias llamadas llamadas
“ “profundasprofundas””..
Decíamos ayerDecíamos ayer,, que la influencia que la influencia de factoresde factores
psicológicos o del entorno lo explicaba todo, psicológicos o del entorno lo explicaba todo,
sin lugar para la vulnerabilidad genética.sin lugar para la vulnerabilidad genética.
Lopez Mato, 04
Pero, también en un segundo Pero, también en un segundo momento históricomomento histórico
Decíamos ayerDecíamos ayer, , que la depresión era una que la depresión era una enfermedad puramente cerebral.enfermedad puramente cerebral.
Decíamos ayerDecíamos ayer, , que era un disbalance cuantique era un disbalance cuanti--cualicualitativo tativo
de neurotransmisores.de neurotransmisores.
Decíamos ayerDecíamos ayer, , que era puramente genéticaque era puramente genética
Decíamos ayerDecíamos ayer,, que la genética lo que la genética lo eexplicaría xplicaría ttodo, sin odo, sin lugar para la influencia de factores lugar para la influencia de factores psicológicos o del psicológicos o del entorno.entorno.
Lopez Mato, 04
Decíamos ayerDecíamos ayer, , que el tratamiento que el tratamiento era era sólo biológico.sólo biológico.
Decíamos ayerDecíamos ayer,, que la que la enfermedad enfermedad tenía síntomastenía síntomas psiquiátricos y psiquiátricos y algunas algunas manifestaciones somáticasmanifestaciones somáticas
y que la sintomatología y que la sintomatología psicológica psicológica era solo la consecuencia era solo la consecuencia del mal del mal funcionamiento cerebral funcionamiento cerebral
Lopez Mato, 04
PeroPero... ... contrariamente al contrariamente al ""Dicebamus hesterna die…Dicebamus hesterna die…““
de Fray Luis de Leon de Fray Luis de Leon
en el intervalo de supuestos en el intervalo de supuestos etiopatogénicos se habían sucedido etiopatogénicos se habían sucedido contradicciones que terminaron no contradicciones que terminaron no
siendo tan antagónicas.siendo tan antagónicas.
YY comenzamos a descubrir y comenzamos a descubrir y describir complementariedadesdescribir complementariedades
Lopez Mato, 04
Decimos hoyDecimos hoy, , que la depresión,que la depresión, o mejor dicho los o mejor dicho los desordenes afectivos desordenes afectivos,,
SSon on enfermedades biológicas y sistémicas enfermedades biológicas y sistémicas pero con indudable gatillo pero con indudable gatillo
y repercusión psicosocialy repercusión psicosocial. .
Aceptamos que sus bases anatómicas, Aceptamos que sus bases anatómicas, fisiológicas y endócrinas producen los fisiológicas y endócrinas producen los síntomas depresivos, los mantienen ysíntomas depresivos, los mantienen y son responsables de la recurrencia y/oson responsables de la recurrencia y/o la cronicidad.la cronicidad. Lopez Mato, 04
Sabemos que se caracterizan por Sabemos que se caracterizan por trastornos de la alimentación, del sueño, trastornos de la alimentación, del sueño, por algias , por síntomas por algias , por síntomas neurodistónicos neurodistónicos que involucran los que involucran los aparatos digestivo, cardiovascular, aparatos digestivo, cardiovascular, respiratorio, inmunitario, endócrino, respiratorio, inmunitario, endócrino, hemodinámico, respiratorio, gonadal, hemodinámico, respiratorio, gonadal, somatosensorial y el SNC y SNA.somatosensorial y el SNC y SNA.
Es decir, del cuerpo en su totalidadEs decir, del cuerpo en su totalidad Lopez Mato, 04
La depresión no es una La depresión no es una enfermedad cerebral sino enfermedad cerebral sino
multisistémica.multisistémica.
Es la patología de la pérdida de los Es la patología de la pérdida de los mecanismos adaptativos u homeostáticos mecanismos adaptativos u homeostáticos normalesnormales. .
Es una enfermedad Es una enfermedad que comienza o terminaque comienza o termina en la neurona, pero no se limita sólo a ésta. en la neurona, pero no se limita sólo a ésta.
Llega a ser neurotóxica y neurodegenerativa, Llega a ser neurotóxica y neurodegenerativa, en su progreso pero es en su progreso pero es incapacitante desde el incapacitante desde el inicioinicio debido a la minusvalía que produce en debido a la minusvalía que produce en el cuerpo en su totalidad.el cuerpo en su totalidad.
Lopez Mato, 04
PatofisiologíaPatofisiología
Alteraciones Alteraciones neurofisiológicasneurofisiológicas
Alteraciones Alteraciones neuroquímicasneuroquímicas
Alteraciones Alteraciones neuroendócrinasneuroendócrinas
Alteraciones sistémicas Alteraciones sistémicas Lopez Mato, 04
PatofisiologíaPatofisiología
Alteraciones Alteraciones neurofisiológicasneurofisiológicas
Alteraciones Alteraciones neuroquímicasneuroquímicas
Alteraciones Alteraciones neuroendócrinasneuroendócrinas
Alteraciones sistémicas Alteraciones sistémicas Lopez Mato, 04
Depresión no psicóticaDepresión no psicótica presentan presentan menor flujo cerebral en corteza frontal menor flujo cerebral en corteza frontal superior izquierda y derecha y corteza superior izquierda y derecha y corteza cingularcingular
Depresión psicóticaDepresión psicótica agrega menor flujo agrega menor flujo en corteza parietal izquierda y cerebelo en corteza parietal izquierda y cerebelo izquierdo y izquierdo y aumento de flujo en corteza aumento de flujo en corteza frontal inferior y ganglios basalesfrontal inferior y ganglios basales
Alteraciones neurofisiológicas
GGonul AS, .Turkeonul AS, .Turke Prog Neuropsychopharmacol Biol Prog Neuropsychopharmacol Biol
Psychiatry. 2004Psychiatry. 2004
Alteraciones neurofisiológicas
Depresión resistenteDepresión resistente presentan presentan atrofia atrofia frontoestriatal frontoestriatal y disminución de y disminución de flujo en hipocampo izquierda, que solo flujo en hipocampo izquierda, que solo normaliza con TECnormaliza con TEC Shah PJ, Glabus MF, Edinburgh 04Shah PJ, Glabus MF, Edinburgh 04
Depresión bipolarDepresión bipolar presenta presenta mayor tamaño mayor tamaño
hipofisario que unipolarhipofisario que unipolar, secundario a , secundario a
mayor compromiso del eje adrenalmayor compromiso del eje adrenal Sassi RB, Nicoletti M, Brambilla,,Sassi RB, Nicoletti M, Brambilla,, Biol Psychiatry. 01Biol Psychiatry. 01
Alteraciones Neurofisiológicastrastorno depresivotrastorno depresivo
Alteraciones Neurofisiológicastrastorno depresivotrastorno depresivo
0
50
100
EsteOesteNorte
Alteraciones Neurofisiológicastrastorno depresivotrastorno depresivo
CASO M E MCASO M E M
ESCUELA DE MEDICINA NUCLEAR
Inst. NEUROCIENCIAS y SALUD MENTAL
DRA. ROXANA GALENO DR. MANUEL GUIRAO
MENDOZA ARGENTINA
Alteraciones Neurofisiológicastrastorno depresivotrastorno depresivo
PET
PatofisiologíaPatofisiología
Alteraciones Alteraciones neurofisiológicasneurofisiológicas
Alteraciones Alteraciones neuroquímicasneuroquímicas
Alteraciones Alteraciones neuroendócrinasneuroendócrinas
Alteraciones sistémicas Alteraciones sistémicas Lopez Mato, 04
Alteraciones Alteraciones neuroquímicasneuroquímicas
a)a) disminución del tono aminérgicodisminución del tono aminérgico b)b) disminución de producción de disminución de producción de FCNFCN c)c) aumento de la neurotoxicidadaumento de la neurotoxicidad d)d) disminución de sinaptogénesis, disminución de sinaptogénesis,
neurogénesis neurogénesis yy aumento de muerte aumento de muerte neuronal.neuronal.
e) alteraciones gliales e) alteraciones gliales
ESTRÉSDEPRESIÓN
INSUFICIENCIACEREBRO VASCULAR
REPETICION DE EPISODIOS DEPRESIVOS
FACTORES GENÉTICOSY DE DESARROLLO
FALLA DE LA SEÑALNEUROPLASTICA
Glutamato
NMDA
Ca2+
PROGRESIÓN DE LAS ENFERMEDADES
ROS
Cortisol
GR CapacidadEnergética
Litio
trkB
trkB
BDNF
P P
Akt
BAD
Bcl-x
ROS Ca2+
LitioVPA
Bcl-2Citocromo C
RSK-2
Ras GTP
Raf
MEK
ERKCREB
Bcl-2
trkBtrkB
BD
NFP
P
Antidepresivos
GSK-3
Litio
5HT NA
Reducción en los niveles 5-HIAA en LCR
Reducción de la unión de transportadores de serotonina
plaquetarios
Disminución de síntomasmCPP
Lopez Mato A. PINE II, Polemos 04Lopez Mato A. PINE II, Polemos 04
5HT y DEPRESION5HT y DEPRESION
NA y DEPRESION
Reducción de los sitios de unión plaquetarios alpha-2
Respuesta hormonal Clonidina GH chata
Disminución atenuado deMOPEG
PEPTIDOS y DEPRESIONHiperactividad CRH
Hipoactividad TRH
Hipoactividad GH, GnRH
DDisminuciónisminución del del TTono ono AAminérgicominérgico
Noradrenalina y DepresiónNoradrenalina y Depresión
Reserpina depleciona NA y da depresiónReserpina depleciona NA y da depresión Tricíclicos bloquean recaptación de NATricíclicos bloquean recaptación de NA IMAO bloquean degradación de NAIMAO bloquean degradación de NA Depresivos bipolares eliminan bajas Depresivos bipolares eliminan bajas
cantidades de MOPEG en orina 24 horascantidades de MOPEG en orina 24 horas Depresivos unipolares son heterogéneos Depresivos unipolares son heterogéneos
con eliminación urinaria de MOPEGcon eliminación urinaria de MOPEG Depresivos que eliminan bajas cantidades Depresivos que eliminan bajas cantidades
de MOPEG por orina responden a de MOPEG por orina responden a bloqueadores de la recaptación de NAbloqueadores de la recaptación de NA
Noradrenalina y DepresiónNoradrenalina y Depresión
Alteraciones NA y CLHHA correlacionan con Alteraciones NA y CLHHA correlacionan con disminución de MOPEG e hipercortisolemiadisminución de MOPEG e hipercortisolemia
Respuesta plana GH a clonidina (agonista NA) Respuesta plana GH a clonidina (agonista NA) es marcador de rasgo de depresiónes marcador de rasgo de depresión
Bloqueo de síntesis de NA en depresivos Bloqueo de síntesis de NA en depresivos eutímicos por tratamiento con agonistas NA eutímicos por tratamiento con agonistas NA resulta en recaída en la depresiónresulta en recaída en la depresión
Receptores Receptores 22 y y 22 aumentados en cerebro de aumentados en cerebro de
suicidassuicidas Fármacos NA dan Fármacos NA dan down-regulationdown-regulation de de 22
Transportador de Transportador de NoradrenalinaNoradrenalina
617 aminoácidos
No presenta variaciones individuales ni predisposición génica
La máyor divergencia entre transportadores amínicos son en terminaciones NH2- y COOH-, y en las asas extracelulares largas TMD3-4
Serotonina y DepresiónSerotonina y Depresión Reserpina depleciona a la 5-HT (depresión)Reserpina depleciona a la 5-HT (depresión) ISRS bloquean la recaptación de 5-HT. ISRS bloquean la recaptación de 5-HT. IMAO bloquean la degradación de 5-HTIMAO bloquean la degradación de 5-HT Niveles bajos de 5HIA/LCR : riesgo suicida, Niveles bajos de 5HIA/LCR : riesgo suicida,
violencia y conducta impulsivaviolencia y conducta impulsiva Binding de Binding de 33H-Imipramina- y H-Imipramina- y 33H-paroxetina- H-paroxetina-
disminuido en plaquetas de depresivosdisminuido en plaquetas de depresivos SERT alterado en depresiónSERT alterado en depresión 5-HT5-HT2A2A up-reguladoup-regulado en cerebro de suicidas en cerebro de suicidas Depleción dietaria de triptofano da recaída Depleción dietaria de triptofano da recaída
en pacientes eutímicos tratados con ISRSen pacientes eutímicos tratados con ISRS GCs regulan al 5-HTGCs regulan al 5-HT1A1A en cerebro en cerebro
630 aminoácidos, SERT humano es 92% homologo
con SERT de ratas Los SERTs cerebrales y plaquetarios son polipéptidos idénticos que difieren en grado de glicosilación Los alelos genicos para su formación determinan vulnerabilidad de stress hacia depresion
630 aminoácidos, SERT humano es 92% homologo
con SERT de ratas Los SERTs cerebrales y plaquetarios son polipéptidos idénticos que difieren en grado de glicosilación Los alelos genicos para su formación determinan vulnerabilidad de stress hacia depresion
Transportador de SerotoninaTransportador de Serotonina
Dopamina y DepresiónDopamina y Depresión
L-dopa y bromocriptina tienen un moderado L-dopa y bromocriptina tienen un moderado efecto antidepresivoefecto antidepresivo
Bloqueantes DA pueden dar depresiónBloqueantes DA pueden dar depresión Inhibidores de recaptación DA son ATDInhibidores de recaptación DA son ATD Depresivos con inhibición motriz pueden Depresivos con inhibición motriz pueden
presentar disminución de AHV en plasma y presentar disminución de AHV en plasma y orinaorina
Depresivos psicóticos pueden tener Depresivos psicóticos pueden tener aumento de DA y AHV en plasma y en LCR aumento de DA y AHV en plasma y en LCR por actividad dopamina por actividad dopamina hidroxilasa hidroxilasa disminuida disminuida
Transportador de dopaminaTransportador de dopamina
2 variantes?2 variantes? Moleculas con acción NA pueden Moleculas con acción NA pueden
estimularloestimularlo
Mecanismos transcripcionalesMecanismos transcripcionales
Aumento de CREB y su ARNm Aumento de CREB y su ARNm NEUROGENESISNEUROGENESIS
Aumento de ARNm para MAP2 Aumento de ARNm para MAP2 SINAPTOGENESISSINAPTOGENESIS
GTPGTP
GDPGDP
GRB2GRB2GRB2GRB2SOSSOSSOSSOS
RasGTPRasGTP
RafRaf
MEKMEK
ERKERK
Trk BTrk BTrk BTrk BTrk ATrk ATrk ATrk A
NGFNGFNGFNGFBDNFBDNFBDNFBDNF
GSk-3GSk-3
ResilienciResilienciaa
celularcelular
ResilienciResilienciaa
celularcelular
PI3-KPI3-K
AktAkt
CREBCREB
Bcl-2Bcl-2
RSK-2RSK-2
Elk-1
ADsADsADsADs
-catenina-catenina
GR
GCsGCs
NMDANMDANMDANMDA
GluGluGluGlu
BDNFBDNFBDNFBDNF
IsquemiaIsquemiaIsquemiaIsquemiaFactores genéticos y ambientalesFactores genéticos y ambientalesFactores genéticos y ambientalesFactores genéticos y ambientales Episodios afectivosEpisodios afectivosEpisodios afectivosEpisodios afectivos
Ca
R. M. Zaratiegui. Tomado de Manji y col., Mol Psychiatry 2000, Nature Medicine 2001, Manji & Duman, Psychopharmacology Bull 2001R. M. Zaratiegui. Tomado de Manji y col., Mol Psychiatry 2000, Nature Medicine 2001, Manji & Duman, Psychopharmacology Bull 2001R. M. Zaratiegui. Tomado de Manji y col., Mol Psychiatry 2000, Nature Medicine 2001, Manji & Duman, Psychopharmacology Bull 2001R. M. Zaratiegui. Tomado de Manji y col., Mol Psychiatry 2000, Nature Medicine 2001, Manji & Duman, Psychopharmacology Bull 2001
Trk BTrk BTrk BTrk B
CASPASACASPASA 9 9
Apaf 1Apaf 1
Ruta deRuta de
las CASPASAS
las CASPASASRuta deRuta de
las CASPASAS
las CASPASAS
mmmm
BAXBAX
Bcl-xBcl-x
BADBAD
Citocromo CCitocromo CCitocromo CCitocromo C
p53p53
Bcl-2
DDisminución isminución dde producción e producción dde e factores de crecimiento neurales factores de crecimiento neurales
(FCN(FCN))
La depresión afecta la producción y regulación La depresión afecta la producción y regulación de de FCN (FCN (reparación neuronalreparación neuronal, s, sinaptogénesis, inaptogénesis, neurogénesis y neurogénesis y cese cese de neurotoxicidad y muertede neurotoxicidad y muerte))
LLa formación de FCN es inducida no sólo por a formación de FCN es inducida no sólo por factores biológicos intrínsecos o factores biológicos intrínsecos o extrinsecos extrinsecos sino por factores psicosociales como ambiente sino por factores psicosociales como ambiente enriquecido por amor y amparo, ejercicioenriquecido por amor y amparo, ejercicio, vínculos , vínculos de sosten, etc de sosten, etc
FFactores de crecimiento neurales actores de crecimiento neurales (FCN(FCN))
BDNF/BDNF/NT 4-5NT 4-5 Recep. TrK B + P75Recep. TrK B + P75
NGF NGF Recep. TrK A + P75Recep. TrK A + P75
NTNT33 Recep. TrK C + P75Recep. TrK C + P75 Las neuronas que no reciben FCN mueren porLas neuronas que no reciben FCN mueren por::
– RADICALES LIBRESRADICALES LIBRES– APOPTOSISAPOPTOSIS– NEUROTOXICIDADNEUROTOXICIDAD
Balance permanente entre FC y TNF Balance permanente entre FC y TNF (dependiente de la PRL, GH y CRH) (dependiente de la PRL, GH y CRH)
Lopez Mato, 00Lopez Mato, 00
Funciones Funciones providaprovida Facilitación de la acción estrogénicaFacilitación de la acción estrogénica Estimulación de la formación de receptores Estimulación de la formación de receptores
colinérgicoscolinérgicos Estimulación de la inducción de stem cellls para Estimulación de la inducción de stem cellls para
neurogénesisneurogénesis Estabilización de ARNm para tubulinaEstabilización de ARNm para tubulina
Funciones Funciones anti muerteanti muerte Supresión de la expresión de genes suicidasSupresión de la expresión de genes suicidas Estabilización homeostática del calcioEstabilización homeostática del calcio Inhibición de caspasas (enzimas de necrosis)Inhibición de caspasas (enzimas de necrosis) Inducción de proteínas contra el stress Inducción de proteínas contra el stress
oxidativooxidativo Inducción para proteínas anti-apoptóticas Inducción para proteínas anti-apoptóticas
(Bc12)(Bc12) Lopez Lopez
Mato, 00Mato, 00
AAumento umento de de neurotoxicidadneurotoxicidad
EEfecto depresógeno fecto depresógeno dede glutamato, responsable glutamato, responsable de la neurotoxicidad. de la neurotoxicidad.
ATD serotoninérgicos, noradrenérgicos y duales ATD serotoninérgicos, noradrenérgicos y duales aumentan la capacidad inhibitoria zinc-aumentan la capacidad inhibitoria zinc-dependiente sobre el NMDA , dependiente sobre el NMDA , con la consecuente con la consecuente disminudisminución de ción de hiperactivación glutamatérgicahiperactivación glutamatérgica y y la neurotoxicidadla neurotoxicidad
DDisminución isminución de de sinaptogénesis, sinaptogénesis,
neurogénesisneurogénesis y y muerte neuronalmuerte neuronal El disbalance entre El disbalance entre neurotoxicidad y neurotoxicidad y
neurogénesisneurogénesis provocan muerte neuronal provocan muerte neuronal con atrofiacon atrofia demostrada en hipocampo demostrada en hipocampo (traducida en alteraciones cognitivas y (traducida en alteraciones cognitivas y adaptativasadaptativas PNIE PNIE) y) y atrofia atrofia supuesta en supuesta en relevos neuronales de otros circuitos relevos neuronales de otros circuitos cerebrales vinculados a las emociones cerebrales vinculados a las emociones
Atrofia “detenida” por terapeútica ATDAtrofia “detenida” por terapeútica ATD
Alteraciones GlialesAlteraciones Gliales
Alteraciones de sustancia blanca Alteraciones de sustancia blanca ((oligodendrocitosoligodendrocitos))
Aparición de marcadores de daño Aparición de marcadores de daño astrocitariaastrocitaria
Alteración de función macrofágica Alteración de función macrofágica de la de la microgliamicroglia
Pero... Mas allá del cerebro Pero... Mas allá del cerebro
PatofisiologíaPatofisiología
Alteraciones Alteraciones neurofisiológicasneurofisiológicas
Alteraciones Alteraciones neuroquímicasneuroquímicas
Alteraciones Alteraciones neuroendócrinasneuroendócrinas
Alteraciones sistémicas Alteraciones sistémicas
Eje CLHHPA en Depresión Eje CLHHPA en Depresión DST no supresorDST no supresor Carroll y NemeroffCarroll y Nemeroff
CRH/ACTH con respuesta planaCRH/ACTH con respuesta plana Gold; 84Gold; 84 AUMENTO DE CRH EN LCRAUMENTO DE CRH EN LCR Nemeroff; 84Nemeroff; 84
Aumento en tamaño de hipófisisAumento en tamaño de hipófisis Krishnan, 91Krishnan, 91 Aumento del tamaño suprarrenalAumento del tamaño suprarrenal Amsterdam,87Amsterdam,87
Alteración ritmo circadianoAlteración ritmo circadiano Lopez Mato, Boullosa, 00Lopez Mato, Boullosa, 00
Disminución de receptores de CRH en cortezaDisminución de receptores de CRH en corteza frontal de sujetos suicidasfrontal de sujetos suicidas Nemeroff; 88Nemeroff; 88
Desensibilización GCS R centrales Desensibilización GCS R centrales Nemeroff, Mc EwenNemeroff, Mc Ewen
Lopez Mato, PNIE I, 02Lopez Mato, PNIE I, 02
DST POSITIVO según NemeroffDST POSITIVO según Nemeroffen depresión endógena del adulto en depresión endógena del adulto (1995)(1995)
DST POSITIVO según NemeroffDST POSITIVO según Nemeroffen depresión endógena del adulto en depresión endógena del adulto (1995)(1995)
14% en sintomatología depresiva en gral14% en sintomatología depresiva en gral
48% en depresión mayor sin melancolía48% en depresión mayor sin melancolía
78% en depresión mayor con melancolía78% en depresión mayor con melancolía
95% en depresión psicótica95% en depresión psicótica
14% en sintomatología depresiva en gral14% en sintomatología depresiva en gral
48% en depresión mayor sin melancolía48% en depresión mayor sin melancolía
78% en depresión mayor con melancolía78% en depresión mayor con melancolía
95% en depresión psicótica95% en depresión psicótica
DST positivoDST positivoDST positivoDST positivo
Mayor frecuencia en pacientes :Mayor frecuencia en pacientes :
De menor edad De menor edad Con mayor inhibición Con mayor inhibición Con síntomas psicóticosCon síntomas psicóticos Con agresividad (riesgo de suicidio)Con agresividad (riesgo de suicidio)
Mayor frecuencia en pacientes :Mayor frecuencia en pacientes :
De menor edad De menor edad Con mayor inhibición Con mayor inhibición Con síntomas psicóticosCon síntomas psicóticos Con agresividad (riesgo de suicidio)Con agresividad (riesgo de suicidio)
RITMO CIRCADIANO DE RITMO CIRCADIANO DE CORTISOL PLASMÁTICOCORTISOL PLASMÁTICORITMO CIRCADIANO DE RITMO CIRCADIANO DE CORTISOL PLASMÁTICOCORTISOL PLASMÁTICO
Matinal 5-25 ng/dL---Vespertino 2-9 ngMatinal 5-25 ng/dL---Vespertino 2-9 ng/dL/dL
Ritmo normalRitmo normal: : Valores plasmáticos más altos entre las 6 y 8 AM Valores plasmáticos más altos entre las 6 y 8 AM declinando durante el curso del día, declinando durante el curso del día, siendo 50 % menor alrededor de las 5 PMsiendo 50 % menor alrededor de las 5 PM
Depresivos tienen ritmo inverso Depresivos tienen ritmo inverso o falta de ritmo o falta de ritmo
Matinal 5-25 ng/dL---Vespertino 2-9 ngMatinal 5-25 ng/dL---Vespertino 2-9 ng/dL/dL
Ritmo normalRitmo normal: : Valores plasmáticos más altos entre las 6 y 8 AM Valores plasmáticos más altos entre las 6 y 8 AM declinando durante el curso del día, declinando durante el curso del día, siendo 50 % menor alrededor de las 5 PMsiendo 50 % menor alrededor de las 5 PM
Depresivos tienen ritmo inverso Depresivos tienen ritmo inverso o falta de ritmo o falta de ritmo
Lopez Mato, 04
PRUEBA CRH/ACTHPRUEBA CRH/ACTH
RESPUESTA NORMAL: RESPUESTA NORMAL:
Aumento ACTH tras estímulo con CRHAumento ACTH tras estímulo con CRH
RESPUESTA en CUSHING: RESPUESTA en CUSHING: Aumento ACTH basal con aumento pos estímuloAumento ACTH basal con aumento pos estímulo RESPUESTA en DEPRESIVOS: RESPUESTA en DEPRESIVOS: Aumento ACTH basal sin aumento postestímulo:Aumento ACTH basal sin aumento postestímulo:
Respuesta plana. Respuesta plana.
Lopez Mato, 04
CRH: Efectos CRH: Efectos FisiológicosFisiológicos
Anorexígeno. Anorexígeno. Levine; 83Levine; 83 Disminución de la producción de ácido clorhídrico Disminución de la producción de ácido clorhídrico
y del vaciamiento gástrico.y del vaciamiento gástrico. Disminución de sexualidad Disminución de sexualidad Sirinath; 83Sirinath; 83 Aumento de la agresión.Aumento de la agresión. Alteración de la actividad locomotora. Alteración de la actividad locomotora. Britton; 86Britton; 86
Disminución del tiempo de sueño. Disminución del tiempo de sueño. Ehlers; 83Ehlers; 83
Aumento utilización de catecolaminas. Aumento utilización de catecolaminas. Dunn; 87Dunn; 87
Ansiogénico. Ansiogénico. Butler; 90Butler; 90
Inmunosupresión; aumento de IL-1, IL-6 y FNT.Inmunosupresión; aumento de IL-1, IL-6 y FNT.
ANTAGONISTAS: ANTAGONISTAS: CorticostatinasCorticostatinas
CSF CRH(pg/ml)
120
80
40
0
160
Contro
lAlz
heim
er
Man
íaDep
resi
ónEsq
uizo
freni
aAlz
heim
er y
Dep
resi
ón
CRH LCR en distintos CRH LCR en distintos Trastornos PsiquiátricosTrastornos Psiquiátricos
Reducción en las concentraciones Reducción en las concentraciones de CRH en LCR después de TECde CRH en LCR después de TEC
*
0
20
40
60
80
100
CRF (pg/mL ± SEM)
Pre-TEC
Post-TEC
Tratamiento crónico con Tratamiento crónico con venlafaxina en monos reducevenlafaxina en monos reduce CRH CRH en LCRen LCR
*p0.05
320
160
0
CSF CRH (pg/mL)
Vehículo Venlafaxina(15 mg/kg/día)n=12
n=12
*
Kalin et al. Observaciones no publicadas.
¿Cómo explicar la paradoja de cortisol y CRH alto? ¿Cómo explicar la paradoja de cortisol y CRH alto? Ruptura del feedback hipotalámico?Ruptura del feedback hipotalámico?
La hipersecreción de CRH en pacientes con depresión La hipersecreción de CRH en pacientes con depresión puede ser secundaria a la puede ser secundaria a la desensibilización de desensibilización de
receptores a glucocorticoidesreceptores a glucocorticoides en hipocampo en hipocampo
Pariante CM, Nemeroff CB, Miller AH, 1995Pariante CM, Nemeroff CB, Miller AH, 1995
Hipocampo, Hipocampo, Nemeroff 95Nemeroff 95
Prefrontal,Prefrontal, Nemeroff 02Nemeroff 02
Todas las cortezas, tallo cerebral y cerebeloTodas las cortezas, tallo cerebral y cerebelo, , Mc Ewen 03Mc Ewen 03
Cuanto mas jerarquizada es la región mas cantidad de tipo IICuanto mas jerarquizada es la región mas cantidad de tipo II
Receptores a Corticoides CentralesReceptores a Corticoides CentralesReceptores a Corticoides CentralesReceptores a Corticoides Centrales
GcR o tipo IIGcR o tipo IIStress (confrontamiento)Stress (confrontamiento)= alarma = alarma
McR o tipo IMcR o tipo ICoping(Coping(afrontamientoafrontamiento))=conducta cotidiana=conducta cotidiana
En condiciones En condiciones fisiológicasfisiológicas ( (homeostasis, cambios homeostasis, cambios circadianos) más activado el circadianos) más activado el II; ;
En condiciones En condiciones patológicaspatológicas (situación aversiva, (situación aversiva,
sobrecarga, stress agudo) más activado el sobrecarga, stress agudo) más activado el IIII ipbi 2000ipbi 2000
GcR o tipo IIGcR o tipo IIStress (confrontamiento)Stress (confrontamiento)= alarma = alarma
McR o tipo IMcR o tipo ICoping(Coping(afrontamientoafrontamiento))=conducta cotidiana=conducta cotidiana
En condiciones En condiciones fisiológicasfisiológicas ( (homeostasis, cambios homeostasis, cambios circadianos) más activado el circadianos) más activado el II; ;
En condiciones En condiciones patológicaspatológicas (situación aversiva, (situación aversiva,
sobrecarga, stress agudo) más activado el sobrecarga, stress agudo) más activado el IIII ipbi 2000ipbi 2000
Hormonas EsteroideasHormonas EsteroideasNiveles y tipos de respuestaNiveles y tipos de respuesta
Niveles Niveles muy bajosmuy bajos (sin activación receptores)(sin activación receptores) no no permiten afrontamiento, ni regulacion circadiana.permiten afrontamiento, ni regulacion circadiana.
Niveles Niveles normalesnormales (activación de McR o tipo I)(activación de McR o tipo I) permiten ritmo diario y afrontamiento.permiten ritmo diario y afrontamiento.
Niveles Niveles altosaltos (activación de GcR o tipo II):(activación de GcR o tipo II): respuesta aguda de STRESS con adaptaciónrespuesta aguda de STRESS con adaptación
Niveles Niveles muy altosmuy altos (sobreactivación de GcR tipo II):(sobreactivación de GcR tipo II): respuestas rígidas, no plásticas, desadaptativas. respuestas rígidas, no plásticas, desadaptativas.
Ruptura de equilibrio Ruptura de equilibrio Lopez Mato, 00Lopez Mato, 00
Hormonas EsteroideasHormonas EsteroideasNiveles y tipos de respuestaNiveles y tipos de respuesta
Niveles Niveles muy bajosmuy bajos (sin activación receptores)(sin activación receptores)ADISSON; DEPRESIÓN ATIPICA; SFC; PTSDADISSON; DEPRESIÓN ATIPICA; SFC; PTSD..
Niveles Niveles normalesnormales (activación de McR o tipo I)(activación de McR o tipo I) AFRONTAMIENTO.AFRONTAMIENTO.
Niveles Niveles altosaltos (activación de GcR o tipo II):(activación de GcR o tipo II): STRESS CON ADAPTACIÓNSTRESS CON ADAPTACIÓN
Niveles Niveles muy altosmuy altos (sobreactivación de GcR tipo II):(sobreactivación de GcR tipo II):
CUSHING, DEPRESIÓN ENDÓGENA; STRESS CRÓNICO CUSHING, DEPRESIÓN ENDÓGENA; STRESS CRÓNICO
O DISTRESSO DISTRESS Lopez Mato, 00Lopez Mato, 00
Disfunción Adrenal IDisfunción Adrenal I
Hiperactividad CLHHAHiperactividad CLHHA con aumento de cortisol y de CRHcon aumento de cortisol y de CRH por Receptores hipocampales y corticales desensibilizados por Receptores hipocampales y corticales desensibilizados
no dan shut-off normal ante el exceso de cortisolno dan shut-off normal ante el exceso de cortisol
Lopez Mato, PNIE I, 02Lopez Mato, PNIE I, 02
Stress vs. DepresiónStress vs. Depresión
((Lopez Mato, 99)Lopez Mato, 99)
STRESSSTRESS STRESSSTRESS
AGUDOAGUDO CRÓNICOCRÓNICO
PTSDPTSD DEPRESIÓNDEPRESIÓN
PTSD y SFC:PTSD y SFC: Hipoactividad CLHHAHipoactividad CLHHA
El El stress postraumáticostress postraumático sería la respuesta sería la respuesta de stress aguda ante una situación de stress aguda ante una situación amenazante (física o psíquica) que es amenazante (física o psíquica) que es vivida cognitiva y biológicamente en vivida cognitiva y biológicamente en forma crónica.forma crónica.
La La fatiga crónicafatiga crónica sería un PTSD gatillado sería un PTSD gatillado por un situación amenazante física, por un situación amenazante física, inmune o infecciosa. inmune o infecciosa.
Lopez Mato, 00Lopez Mato, 00
Disfunción Adrenal IIDisfunción Adrenal II
Hiperfunción del tono de vasopresinaHiperfunción del tono de vasopresina ( (conductas conductas de respuesta agresiva ante estímulos aversivos) de respuesta agresiva ante estímulos aversivos)
Disminución de secreción de ocitocinaDisminución de secreción de ocitocina (conductas de apego, de la adherencia vincular e (conductas de apego, de la adherencia vincular e
indispensable para permitir el afrontamiento positivo) indispensable para permitir el afrontamiento positivo) Disminución global o alteración circadiana del Disminución global o alteración circadiana del
ritmo de DHEAritmo de DHEA (sustancia antiglucocorticoidea con (sustancia antiglucocorticoidea con funciones indispensables para mantener la vitalidad, funciones indispensables para mantener la vitalidad, la respuesta inmune y el bienestar psíquico y sexual)la respuesta inmune y el bienestar psíquico y sexual)
VasopresinaVasopresinaVasopresinaVasopresina
Nonapéptido SNC y SNANonapéptido SNC y SNA Sintetizado en SON (VP sistémica) y PV (VPHHA), con Sintetizado en SON (VP sistémica) y PV (VPHHA), con
proyecciones a todo el cerebro.proyecciones a todo el cerebro. Controlada por aferencias AC, NA, 5-HT,GABA DAControlada por aferencias AC, NA, 5-HT,GABA DA
Es un potencial NT y NM con funcionesEs un potencial NT y NM con funciones::
Balance hidroelectroliticoBalance hidroelectrolitico Simpáticas (mejora eficacia sináptica CA). Simpáticas (mejora eficacia sináptica CA). Estimula tareas de aprendizaje y memoria.Estimula tareas de aprendizaje y memoria. Mediador de respuesta agresiva al stressMediador de respuesta agresiva al stress
Nonapéptido SNC y SNANonapéptido SNC y SNA Sintetizado en SON (VP sistémica) y PV (VPHHA), con Sintetizado en SON (VP sistémica) y PV (VPHHA), con
proyecciones a todo el cerebro.proyecciones a todo el cerebro. Controlada por aferencias AC, NA, 5-HT,GABA DAControlada por aferencias AC, NA, 5-HT,GABA DA
Es un potencial NT y NM con funcionesEs un potencial NT y NM con funciones::
Balance hidroelectroliticoBalance hidroelectrolitico Simpáticas (mejora eficacia sináptica CA). Simpáticas (mejora eficacia sináptica CA). Estimula tareas de aprendizaje y memoria.Estimula tareas de aprendizaje y memoria. Mediador de respuesta agresiva al stressMediador de respuesta agresiva al stress
VasopresinaVasopresinaAccionesAcciones
VasopresinaVasopresinaAccionesAcciones
La vasopresina influye sobre:La vasopresina influye sobre: MemoriaMemoria Sueño REM Sueño REM Sensibilidad al dolor Sensibilidad al dolor Ritmos biológicosRitmos biológicos Respuesta al stressRespuesta al stress Balance hidroelectrolíticoBalance hidroelectrolíticoSu acción PNIE más importante es la Su acción PNIE más importante es la potenciaciónpotenciación
de los efectos del CRH sobre la secreción de de los efectos del CRH sobre la secreción de ACTH.ACTH.
La vasopresina influye sobre:La vasopresina influye sobre: MemoriaMemoria Sueño REM Sueño REM Sensibilidad al dolor Sensibilidad al dolor Ritmos biológicosRitmos biológicos Respuesta al stressRespuesta al stress Balance hidroelectrolíticoBalance hidroelectrolíticoSu acción PNIE más importante es la Su acción PNIE más importante es la potenciaciónpotenciación
de los efectos del CRH sobre la secreción de de los efectos del CRH sobre la secreción de ACTH.ACTH.
Vasopresina Vasopresina en depresiónen depresiónVasopresina Vasopresina en depresiónen depresión
Hiperfunción del tono de VP segregada por el Hiperfunción del tono de VP segregada por el PVN en la circulación portal, que junto con la PVN en la circulación portal, que junto con la CRH contribuye a la hipercortisolemiaCRH contribuye a la hipercortisolemia
Hipofunción global del tono de VP dependiente Hipofunción global del tono de VP dependiente del SON, relacionada con los estímulos del SON, relacionada con los estímulos osmóticososmóticos
Gold; 1983Gold; 1983
Hiperfunción del tono de VP segregada por el Hiperfunción del tono de VP segregada por el PVN en la circulación portal, que junto con la PVN en la circulación portal, que junto con la CRH contribuye a la hipercortisolemiaCRH contribuye a la hipercortisolemia
Hipofunción global del tono de VP dependiente Hipofunción global del tono de VP dependiente del SON, relacionada con los estímulos del SON, relacionada con los estímulos osmóticososmóticos
Gold; 1983Gold; 1983
Oxitocina Oxitocina The touch hormoneThe touch hormone
Interactúa con CRH-ACTH INHIBIENDO ejeInteractúa con CRH-ACTH INHIBIENDO eje Estimula secreción de PRL Estimula secreción de PRL Posee ritmo diurno opuesto al cortisol Posee ritmo diurno opuesto al cortisol Liberado por estimulación de pezonLiberado por estimulación de pezon Liberado por caricias (mucosas, piel)Liberado por caricias (mucosas, piel) Liberado en respuesta a emociones positivasLiberado en respuesta a emociones positivas
MAS OCITOCINA: RELACIONES MAS PLACENTERASMAS OCITOCINA: RELACIONES MAS PLACENTERAS
Oxitocina Oxitocina en desórdenes afectivosen desórdenes afectivos
Su deficiencia contribuye a la depresiónSu deficiencia contribuye a la depresión
Deja de liberarse en las situaciones de stress Deja de liberarse en las situaciones de stress en las cuales no existe afrontamiento posible. en las cuales no existe afrontamiento posible.
Factor endógeno de afrontamiento y apego Factor endógeno de afrontamiento y apego socialsocial
Gráfico del colesterolGráfico del colesterol
11841184
DHEA : DHEA : CaracterísticasCaracterísticas
Es el esteroide suprarrenal más Es el esteroide suprarrenal más abundante.abundante.
Precursora de estradiol y testosterona.Precursora de estradiol y testosterona. Posee ritmo circadiano, con valores Posee ritmo circadiano, con valores
mínimos por la mañana.mínimos por la mañana. Pico a los 20-24 años en hombres y 14-19 Pico a los 20-24 años en hombres y 14-19
años en mujeres.años en mujeres. Disminuye entre los 40-50 años, Disminuye entre los 40-50 años,
proporcionalmente con la prolactina.proporcionalmente con la prolactina.
DHEA: efectos DHEA: efectos
CardiovascularCardiovascular: protector: protector MetabólicoMetabólico: estimulación de glucogenolisis; : estimulación de glucogenolisis;
control lipídico, glucémico e insulínicocontrol lipídico, glucémico e insulínico DermatológicoDermatológico: control crecimiento piloso y : control crecimiento piloso y
secreción seborreicasecreción seborreica Tejido óseoTejido óseo: aumento de la densidad ósea: aumento de la densidad ósea EndocrinológicoEndocrinológico suprarrenal y gonadalsuprarrenal y gonadal InmunitarioInmunitario: : antiglucocorticoideoantiglucocorticoideo CerebralCerebral: crecimiento neuronal, estimulación y : crecimiento neuronal, estimulación y
síntesis glial, aumento flujo cerebral. síntesis glial, aumento flujo cerebral. Neuroprotección y sensación de bienestar.Neuroprotección y sensación de bienestar.
DHEA y DepresiónDHEA y DepresiónDHEA y DepresiónDHEA y Depresión
Aumento plasmático matinal en depresivos Aumento plasmático matinal en depresivos mayores con o sin síntomas psicóticosmayores con o sin síntomas psicóticos Hansen, 82; Gold, 95; Herbert, 96Hansen, 82; Gold, 95; Herbert, 96
Alteración en su ritmo circadianoAlteración en su ritmo circadiano Heuser, 98Heuser, 98
generalmente invertidogeneralmente invertido Posligua-Balseca, 95Posligua-Balseca, 95
Aumento de excreción (u) diaria totalAumento de excreción (u) diaria total Tollefson, 90Tollefson, 90
Aumento plasmático matinal coincidente con falta Aumento plasmático matinal coincidente con falta de ritmo secretorio y asociado a hipercortisolemia de ritmo secretorio y asociado a hipercortisolemia vespertinavespertina López-Mato, Boullosa; 99López-Mato, Boullosa; 99
Aumento plasmático matinal en depresivos Aumento plasmático matinal en depresivos mayores con o sin síntomas psicóticosmayores con o sin síntomas psicóticos Hansen, 82; Gold, 95; Herbert, 96Hansen, 82; Gold, 95; Herbert, 96
Alteración en su ritmo circadianoAlteración en su ritmo circadiano Heuser, 98Heuser, 98
generalmente invertidogeneralmente invertido Posligua-Balseca, 95Posligua-Balseca, 95
Aumento de excreción (u) diaria totalAumento de excreción (u) diaria total Tollefson, 90Tollefson, 90
Aumento plasmático matinal coincidente con falta Aumento plasmático matinal coincidente con falta de ritmo secretorio y asociado a hipercortisolemia de ritmo secretorio y asociado a hipercortisolemia vespertinavespertina López-Mato, Boullosa; 99López-Mato, Boullosa; 99
LA ENERGIA DE LOS LA ENERGIA DE LOS OPUESTOSOPUESTOS
NORADRENALINA - SEROTONINA NORADRENALINA - SEROTONINA
CORTISOL - DHEA CORTISOL - DHEA
ADH (VP)ADH (VP) - OCITOCINA- OCITOCINA
CRH - FNACRH - FNA
CRH - OCITOCINACRH - OCITOCINA
Eje C-L-H-H-TiroideoEje C-L-H-H-Tiroideo
Eje Eje C-C-L-H-H-TiroideoL-H-H-Tiroideo
CCurva plana TRH-TSH en unipolares como urva plana TRH-TSH en unipolares como marcador de rasgo marcador de rasgo Prange,82Prange,82
CCurva de hiperrespuesta en bipolares urva de hiperrespuesta en bipolares Nemeroff, 83- Nemeroff, 83- Lopez Mato Lopez Mato ,95,95
MMenor TSH plasmática nocturna enor TSH plasmática nocturna Bartalena,90Bartalena,90
AAumento de TRH en LCR de pacientes umento de TRH en LCR de pacientes suicidas suicidas Nemeroff,89Nemeroff,89
CCurva normal TRH-prolactinaurva normal TRH-prolactina ipbi 98ipbi 98
Eje C-L-H-H-ProlactinicoEje C-L-H-H-Prolactinico
Eje prolaEje prola
EjeEje C- C-L-H-H-ProlactinicoL-H-H-Prolactinico
PProlactina aumentada en depresiones rolactina aumentada en depresiones por stresspor stress
RRespuesta normal TRH-Prolactinaespuesta normal TRH-Prolactina CCurva plana fenfluramina-prolactina urva plana fenfluramina-prolactina
en depresión endógenaen depresión endógena Stalh,92Stalh,92
ipbi 98ipbi 98
Eje C-L-H-H-SomatotróficoEje C-L-H-H-Somatotrófico
EjeEje C- C-L-H-H-L-H-H-SoSomatrmatróóficofico
MMenor GH nocturna en depresión del adultoenor GH nocturna en depresión del adulto Shillkraut,75Shillkraut,75
MMayor GH nocturna en depresión ayor GH nocturna en depresión adolescenteadolescente Mendelewicz,85Mendelewicz,85
CCurva plana clonidina-GH como marcador urva plana clonidina-GH como marcador de estadode estado Matussek,80Matussek,80
CCurva plana hipoglucemia inducida como urva plana hipoglucemia inducida como marcador de rasgomarcador de rasgo Mendelewicz,85Mendelewicz,85
MayorMayor GHIF en LCR GHIF en LCR Rubinov,86Rubinov,86
ipbi ipbi 9988
Eje C-L-H-H-GonadalEje C-L-H-H-Gonadal
647647
Estrógenos y SNCEstrógenos y SNCEstrógenos y SNCEstrógenos y SNC Receptores en límbico, hipotálamo, hipófisis, amígdala Receptores en límbico, hipotálamo, hipófisis, amígdala
y corteza que colocalizan con NGF y corteza que colocalizan con NGF (neuromodulación(neuromodulación)) Desplazan triptofano de unión a la albúmina Desplazan triptofano de unión a la albúmina (ATD)(ATD) Altas concentraciones inhiben a MAO Altas concentraciones inhiben a MAO (IMAO)(IMAO) Producen Producen down-regulationdown-regulation receptor 5-HT receptor 5-HT2 2 (SSRI)(SSRI) Incrementan liberación catecolaminas Incrementan liberación catecolaminas (estimulante)(estimulante) Aumentan actividad acetilcolinatransferasa (Aumentan actividad acetilcolinatransferasa (promnesico)promnesico) Modulan positivamente receptores NMDA Modulan positivamente receptores NMDA (CA1)(CA1) EstimulanEstimulan factores transcripcionales para BDNF y NGFfactores transcripcionales para BDNF y NGF
(sinaptogénesis,neurogénesis) (sinaptogénesis,neurogénesis)
Lopez Mato, 00Lopez Mato, 00
Receptores en límbico, hipotálamo, hipófisis, amígdala Receptores en límbico, hipotálamo, hipófisis, amígdala y corteza que colocalizan con NGF y corteza que colocalizan con NGF (neuromodulación(neuromodulación))
Desplazan triptofano de unión a la albúmina Desplazan triptofano de unión a la albúmina (ATD)(ATD) Altas concentraciones inhiben a MAO Altas concentraciones inhiben a MAO (IMAO)(IMAO) Producen Producen down-regulationdown-regulation receptor 5-HT receptor 5-HT2 2 (SSRI)(SSRI) Incrementan liberación catecolaminas Incrementan liberación catecolaminas (estimulante)(estimulante) Aumentan actividad acetilcolinatransferasa (Aumentan actividad acetilcolinatransferasa (promnesico)promnesico) Modulan positivamente receptores NMDA Modulan positivamente receptores NMDA (CA1)(CA1) EstimulanEstimulan factores transcripcionales para BDNF y NGFfactores transcripcionales para BDNF y NGF
(sinaptogénesis,neurogénesis) (sinaptogénesis,neurogénesis)
Lopez Mato, 00Lopez Mato, 00
Eje C-L-H-H-gonadalEje C-L-H-H-gonadal
Curvas LHRH/LH-FSH de respuesta inversa en Curvas LHRH/LH-FSH de respuesta inversa en AN moderadaAN moderada
Curvas LHRH/LH-FSH sin respuesta en AN Curvas LHRH/LH-FSH sin respuesta en AN severasseveras
Curvas de hiperrespuesta en depresiones Curvas de hiperrespuesta en depresiones climatéricas o con compromiso hormonal.climatéricas o con compromiso hormonal.
PatofisiologíaPatofisiología
Alteraciones Alteraciones neurofisiológicasneurofisiológicas
Alteraciones Alteraciones neuroquímicasneuroquímicas
Alteraciones Alteraciones neuroendócrinasneuroendócrinas
Alteraciones sistémicas Alteraciones sistémicas
DEPRESION
TRASTORNOS AFECTIVOS
• HPA• SNA • COMPORTAM. ALTERADOS
CLHHA
REACTIVIDAD ALTERNADA A LOS STRESWSORES
•Disfunción SNA
•Resistencia insulina
•Obesidad central
•Inflamación
. Activación plaquetaria
•Disf. Endotelial
• densidad ósea
•Efectos somáticos
•Hipertensión
. Disfuncion ovárica
. Disfunción inmune
Rozansky, 99
La combinación de stress crónico o depresión La combinación de stress crónico o depresión con altos niveles de con altos niveles de GCs parecen estimular la GCs parecen estimular la preferencia por la ingesta de alimentos ricos preferencia por la ingesta de alimentos ricos en grasa e hidratos de carbono.en grasa e hidratos de carbono. Dallman Dallman M.F., 04M.F., 04
Los GC afectan la Los GC afectan la transmisión Dopaminérgica transmisión Dopaminérgica enen la áreas cerebrales correspondientes a la la áreas cerebrales correspondientes a la motivación y a la recompensamotivación y a la recompensa.. Lindley S.E., Lindley S.E., 9999
Depresión y MetabolismoDepresión y Metabolismo
Depresión y MetabolismoDepresión y Metabolismo
Hipercortisolemia, en asociación con la Hipercortisolemia, en asociación con la respuesta “blunted” de hormonas de respuesta “blunted” de hormonas de crecimiento y sexuales, favorecen la crecimiento y sexuales, favorecen la obesidadobesidad..
Weber-Hamann B., Weber-Hamann B., 0202
La La insulinoresistencia insulinoresistencia y DBT se desencadenan y DBT se desencadenan en depresión, dando además mayor frecuencia en depresión, dando además mayor frecuencia de de complicaciones DBTcomplicaciones DBT..
De Groot M, De Groot M,
0101.. Desencadena Desencadena alt. Plaq., alt. Plaq., ß-tromboglobulina y ß-tromboglobulina y
factor 4 plaquetariofactor 4 plaquetario, y aumento de receptores de , y aumento de receptores de glicoproteína IIb/IIIa. glicoproteína IIb/IIIa. De Groot M, De Groot M,
0101..
Depresión Y MetabolismoDepresión Y Metabolismo
Asociada con Asociada con disminución de la disminución de la mineralización óseamineralización ósea, como resultado del , como resultado del aumento del cortisol, la disminucion de aumento del cortisol, la disminucion de DHEA y la probable interacción local de DHEA y la probable interacción local de proteínas inflamatoriasproteínas inflamatorias..
Lopez Mato, Lopez Mato, 0303
Depresión y MetabolismoDepresión y Metabolismo
LLa hipocolesterolemia predispone al suicidioa hipocolesterolemia predispone al suicidio por por aumentar la disponibilidad de albúminaaumentar la disponibilidad de albúmina que disminuye que disminuye el triptofano disponibleel triptofano disponible
Galli 92Galli 92
LLa hipoglucemia predispone a hipoglucemia predispone a a las conductas las conductas impulsivas con autoimpulsivas con auto--héteroagresionhéteroagresion YaryuraYaryura 8080
LLa hipercalcemia predispone a la depresión psicótica a hipercalcemia predispone a la depresión psicótica o ansiosao ansiosa
LLa hipomagnesemia predispone a la depresión a hipomagnesemia predispone a la depresión
inhibidainhibida ipbi 98ipbi 98
Patofisiología DepresiónPatofisiología Depresión
Hipoactividad o hiperactividad del SERT Hipoactividad o hiperactividad del SERT y y aumento de repuesta plaquetaria a 5-HTaumento de repuesta plaquetaria a 5-HT.. Schins A., Schins A., 0303
Aumento proteína C reactivaAumento proteína C reactiva, IL-6, TNF, IL-6, TNF, y otras , y otras proteinas inflamatoriasproteinas inflamatorias . .
Anisman H, 02Anisman H, 02
El mecanismo potencial de dicha asociación El mecanismo potencial de dicha asociación involucra la estimulación del eje HPA, SNA y involucra la estimulación del eje HPA, SNA y un un sinergismosinergismo inducido por efectos inducido por efectos periféricos (ej: hiperglucemiaperiféricos (ej: hiperglucemia)) Esposito K, 02Esposito K, 02
Depresión eDepresión e inmunidad inmunidad
Aumento plasmático Aumento plasmático de de IL - 1 BetaIL - 1 Beta
IL - 6IL - 6TNFTNF
Disminución plasmática Disminución plasmática de de NKNK
ipbi 2000ipbi 2000
Depresión y SueñoDepresión y Sueño
MMenor latencia REM enor latencia REM enen endógena endógena MMayor densidad REM ayor densidad REM en la en la primera mitad primera mitad
dede nochenoche RReducción etapas 3 y 4 NOREMeducción etapas 3 y 4 NOREM DDisminución excrisminución excrecióneción melatonina melatonina
nocturnanocturna DDismisminución inución de recde rec.. ß adrenérgico pineal ß adrenérgico pineal
ipbi 98ipbi 98
Resumen Depresión Resumen Depresión como enf. sistémicacomo enf. sistémica
HIPERACTIVIDAD EJE ADRENALHIPERACTIVIDAD EJE ADRENAL HIPOFUNCION TIROIDEAHIPOFUNCION TIROIDEA HIPOFUNCION SOMATOTROFICA HIPOFUNCION SOMATOTROFICA HIPOFUNCION GONADAL HIPOFUNCION GONADAL DISFUNCIÓN DEL SNADISFUNCIÓN DEL SNA INSULINORESITENCIAINSULINORESITENCIA OBESIDAD CENTRALOBESIDAD CENTRAL Lopez Lopez
Mato, 00Mato, 00
Resumen Depresión Resumen Depresión como enf. sistémicacomo enf. sistémica
HTAHTA INFLAMACIÓNINFLAMACIÓN ACTIVACIÓN PLAQUETARIAACTIVACIÓN PLAQUETARIA DISFUNCIÓN OVÁRICADISFUNCIÓN OVÁRICA DISMINUCIÓN DE DENSIDAD ÓSEADISMINUCIÓN DE DENSIDAD ÓSEA DISFUNCIÓN INMUNEDISFUNCIÓN INMUNE Lopez Mato, 00Lopez Mato, 00
FACTORES DE RIESGO PSICOSOCIALES FACTORES DE RIESGO PSICOSOCIALES
vs FACTORES TRADICIONALESvs FACTORES TRADICIONALES
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
edad
HTA (estdío 2)
tabaquismo
DBT
LDL >160
HDL <35
ANIMO DEPR
Depr. Clínica
Rozansky, 99
Fenotipo vulnerable
Hiperactividad eje CL HHPAHiperactividad NA
Disminucion neurogénesisAumento neurotoxicidad
Predisposición genética Eventos adversos tempranos
Vulnerabilidad al Stress anteEventos Vitales
Alteraciones BiológicasCambios Conductuales
y Emocionales
- Depresión- Ansiedad
Eventos Vitales oTraumas de
Adultez
Nemeroff
Fenotipo vulnerableFenotipo vulnerable
Lesión Primaria
Sistema CRH
NA y 5HT
Neuropéptidos
Sistema Inmune
DA ?ACh ?
TRH / GH ?
Lopez Mato, 04
Fenotipo vulnerable
Hiperactividad eje CL HHPAHiperactividad NA
Disminucion neurogénesisAumento neurotoxicidad
Predisposición genética Eventos adversos tempranos
Vulnerabilidad al Stress anteEventos Vitales
Alteraciones BiológicasCambios Conductuales
y Emocionales
- Depresión- Ansiedad
Eventos Vitales oTraumas de
Adultez
INFLUENCE OF LIFE STRESS ON DEPRESSION: Moderation by a
Polymorphism in the 5-HTT Gene
Avshalom Caspi,1,2 Karen Sugden,1 Terrie E. Mofett,1,2*Alan Taylor,1 Ian W. Craig,1 Hona Lee Harrington,2
Joseph McClay,1 Jonathan Mill,1 Judy Martin,3Antony Braithwaite,4 Richie Poulton,3
1 Medical Research Council Social, Genetic, and Developmental Psychiatry Research Centre, Institute of Psychiatry, King’s College London, UK.2 Department of Psychology, University of Wisconsin, Madison, USA3 Dunedin School of Medicine, University of Otago, Dunedin, NZ4 Department of Pathology, University of Otago, Dunedin, NZ
SERT: Ansiedad y DepresiónSERT: Ansiedad y Depresión
847 hombres de una población total de 1300 estudiantes 847 hombres de una población total de 1300 estudiantes neozelandeses (multicultural)neozelandeses (multicultural)
Determinación genética de diferentes alelos de SERT Determinación genética de diferentes alelos de SERT (l-l; l-x; x-x)(l-l; l-x; x-x)
Sometidos a escalas de Sometidos a escalas de eventos stressanteseventos stressantes entre 21 y 27 entre 21 y 27 añosaños
2 alelos largos (32%): no depresión post stress2 alelos largos (32%): no depresión post stress
2 alelos cortos o mixtos (68%): si depresión post stress2 alelos cortos o mixtos (68%): si depresión post stress Science, 2003Science, 2003
Resumen EstudiosResumen Estudios SERTSERT
Casi el 70% de la población nace con gen Casi el 70% de la población nace con gen SERT de alelos cortos o mixtosSERT de alelos cortos o mixtos
El SERT hipofuncionante El SERT hipofuncionante predispone a predispone a hacer depresión ante el stresshacer depresión ante el stress
El SERT hipofuncionante se observa en El SERT hipofuncionante se observa en varias patologías con síntomatología varias patologías con síntomatología depresivadepresiva
La transcripción del SERT se vincula a La transcripción del SERT se vincula a factores gonadales y esteroideos factores gonadales y esteroideos
El SERT hipofuncionante es El SERT hipofuncionante es predictor de predictor de pobre respuesta a IRSS pobre respuesta a IRSS
Predisposición Genética
Mutación del gen MAO-AMutación del gen MAO-A en varones en varones impulsivos violentosimpulsivos violentos con CI bajo con CI bajo Brunner, 95Brunner, 95
Alteraciones en la codificacón de Alteraciones en la codificacón de triptofano-hidroxilasatriptofano-hidroxilasa (hipotono 5-HT)(hipotono 5-HT) en en impulsivos suicidas violentosimpulsivos suicidas violentos
Nielson, 98Nielson, 98
Polimorfismo del 5-HT1BPolimorfismo del 5-HT1B Lappalainen, 98Lappalainen, 98
Baja actividad del alelo de la COMTBaja actividad del alelo de la COMT correlaciona con violenciacorrelaciona con violencia
Siever, ooSiever, oo
Fenotipo vulnerable
Hiperactividad eje CL HHPAHiperactividad NA
Disminución neurogénesisAumento neurotoxicidad
Predisposición genética Eventos adversos tempranos
Vulnerabilidad al Stress anteEventos Vitales
Alteraciones BiológicasCambios Conductuales
y Emocionales
- Depresión- Ansiedad
Eventos Vitales oTraumas de
Adultez
Eventos adversos tempranosEventos adversos tempranos
Los abusos o Los abusos o neglect neglect en los tres en los tres primeros años de vida primeros años de vida
(época de mielinización activa del SNC (época de mielinización activa del SNC y de maduración de todas las vías PNIE) y de maduración de todas las vías PNIE)
dejan trazas o huellas de alteración dejan trazas o huellas de alteración de por vida, de por vida,
que se traducen en tendencia que se traducen en tendencia a la depresión o al stressa la depresión o al stress
CONCLUSIONES ICONCLUSIONES I La depresión endógena es una enfermedad La depresión endógena es una enfermedad
crónica, recurrente y evolutiva que afecta a crónica, recurrente y evolutiva que afecta a todo el organismotodo el organismo y no solo al cerebro y no solo al cerebro
Todos los sistemas se deprimen en su Todos los sistemas se deprimen en su funcionalidadfuncionalidad. Se pierden las respuestas . Se pierden las respuestas adaptativas hacia el medio interno y externoadaptativas hacia el medio interno y externo
Aumenta la percepción y la interocepciónAumenta la percepción y la interocepciónLopez Mato, 02
CONCLUSIONES IICONCLUSIONES II
Se origina en Se origina en disbalances de varios órganosdisbalances de varios órganos (entre ellos, pero no exclusiva(entre ellos, pero no exclusiva--mente en el mente en el cerebro)cerebro)..
El cerebro, recibe “biológicamente” y El cerebro, recibe “biológicamente” y expresa “psicológicamente” la disfunciónexpresa “psicológicamente” la disfunción
La depresiLa depresióón es sistémican es sistémica.. Lopez Mato, 05Lopez Mato, 05