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8/19/2019 DescobertadeNovosFrmacos PartII
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QUÍMICA FARMACÊUTICA E MEDICINALDescoberta de Novos Fármacos – Part II
Prof. MsC. Cristiano Tiago S. de Santana
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U1 S2.1 – DESCOB ERTA DE NOVO S FÁRMA COS (THOMA S, 2003. Pag. 15-37)
ATENÇÃO
F ZER LEITUR D REFERÊNCI B IXO
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ProtótipoAnálogoProblema médico específicoCandidatos a protótipo
Compostos exógeno e endógenos
Química combinatória – triagem de protótiposModelagem computador – estruturas tridimensionais: ligante/sítio alvo
EsterioquímicaVia sintéticaTeste farmacológicos e toxicológicos – protótipo/análogoSAR; QSAR; química computacional e química combinatória
Testes in vivo e in vitro
DESCOBERTA POR MODELAGEM
http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_3/QF%20Aula%2011%20SAR.pptxhttp://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_3/QF%20Aula%2011%20SAR.pptxhttp://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_3/QF%20Aula%2011%20SAR.pptx
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RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE
Protótipos e grupos farmacofóricosOtimização de SAR
Alterações estruturais:
1. Dimenssão e conformação2. Natureza e o grau de substituição
3. Esterioquímica do protótipo
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Alterações em análogos para alvo almejado
Substituição de grupamentos
Hidroxi por metila
ADMET
Dimensão do análogo
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Tamanho e Conformação
1.Grupamentos
metileno emuma cadeia
antipisicótico antidepressivo
resorcinóis
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Tamanho e Conformação
2.Grau de insaturação
C=C mais sensíveis a oxidação
30x
antipisicótico antidepressivo
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TAMANHO E CONFORMAÇÃO
3.Introdução e remoção de anel
1. Preenchimento de fenda hidrofóbica2. Anéis alicíclicos3. Anéis aromáticos pode causar rigidez na
estrutura4. Incorporação de anéis produz análogos mais
resistentes a ataques enzimáticos
Potência aumentada
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INSERÇÃO DE SUBSTITUINTES
ADMET
Sem atividade anti-histamínica
Com atividade anti-histamínica
3,7 x mais ativo que a difenidramina
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C-Fmais forte menos reativoC-Hmais reativas-CF3 por Clmenos reatividade
Halogênios
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Hidroxilas
Se liga aos receptores M1 melhor queseus análogos hidroxilados.
Aumenta a hidrofília e diminui a lipossolubilidade.
Via de desintoxicação ou impede que chegue ao alvo.
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Grupamentos Básicos
1. Baixa hidrofobicidade
2. Aumento de grupamentos básicos possibilitam a ligação dos análogos ao alvo. Lig. H.
3. A atividade de análogos ocorre pela formação dos sais
4. Ligação iônica entre fármaco e alvo5. Bases livre convertidos aos sais para interação com alvo
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Grupamentos ácidos carboxílicos e sulfônicos
1. Aumento da excreção
2. Modificação da atividade farmacológica
Simpatomimético SimpatomiméticoX
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Grupamentos tióis, sulfetos e outros com inserção do S
Tióis e sulfetos – oxidação
Tiol –
melhora quelação de metais
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ALTERAÇÕES DOS SUBSTITUINTES EM UM PROTÓTIPO
Isósteros:Íons, átomos emoléculas quepossuem a camadaexterna de elétronsidênticas.
Bioisósteros:Grupamentos comatividade biológicasemelhante.
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ALTERAÇÕES DOS SUBSTITUINTES EM UM PROTÓTIPO
antitumoral antitumoral
neurroléptico antidepressivo
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REFERÊNCIAS CONSULTADAS
THOMAS, G. Química medicinal: uma introdução. Rio de Janeiro: GuanabaraKoogan, 2003.