1
Variación genética en el genoma
A G A G T T C T G C T C G
A G G G T T A T G C G C G
A G A G T T C T G C T C G
A G G G T T A T G C G C G
A G A G T T C T G C T C G
A G G G T T A T G C G C G
A G A G T T C T G C T C G
A G G G T T A T G C G C G
Genoma
humano
vs
Genomas
humanos
¿A quién representa el genoma humano?
2
G
C
Variación genética humana
Polimorfismo
vs
mutación
Variación genética
3
Especiación
Aislamiento
reproductor
Árbol de la vida
4
Frecuencia
Alélica
Tiempo
1
0
gen.4Nt 1
1/
Naturaleza de los SNPs:
Teoría neutralista de la evolución molecular
El polimorfismo es un estado transitorio
en el proceso de fijación de alelos
neutros
Motoo Kimura
Teoría neutralista de la evolución molecular
5
SNPs
Naturaleza y Clasificación
Single Nucleotide Polymorphism (SNP)
•Cambio de un nucleótido
•Transversión-Transición | Indel
•Cambio dos o pocos nucleótidos o indels – >
Simple Nucleotide Polymorhism
•SNP codificante
•Sinónimo
•No sinónimo o remplazamiento
•SNP no codificante
Variación heredable del genoma humano
SNPs
A G A G T T C T G C T C G
A G G G T T A T G C G C G
A G A G T T C T G C T C G
A G G G T T A T G C G C G
A G A G T T C T G C T C G
A G G G T T A T G C G C G
Single Nucleotide
Polymorphism
SNPs
6
Variación heredable
del genoma humano
A G A G T T C T G C T C G
A G G G T T A T G C G C G
A G A G T T C T G C T C G
A G G G T T A T G C G C G
SNPs
Variación fenotípica
Variación genética humana
Fenotipo = Genética + Ambiente
7
Base genética de la
individualidad humanaA G A G T T C T G C T C G
A G G G T T A T G C G C G
Representatividad
Información disponible
Se han posicionado en el GH más de 11
millones de SNP
~50% de las diferencias en DNA son
debidas a uno o pocos nucleótidos
En promedio dos personas difieren en 3
millones de nucleótidos
Interés
Contribución de los genes a enfermedades comunes como el cáncer, la
diabetis o la enfermedad mental
Significado de la variabilidad genética humana
SNPsSingle Nucleotide Polymorphism
Variación genética humana
Niveles de descripción de la variación genética en el genoma
SNPs BRCA2
Individual 1 acgtagcatcgtatgcgttagacgggggggtagcaccagtacag
Individual 2 acgtagcatcgtatgcgttagacgggggggtagcaccagtacag
Individual 3 acgtagcatcgtatgcgttagacgggggggtagcaccagtacag
Individual 4 acgtagcatcgtttgcgttagacgggggggtagcaccagtacag
Individual 5 acgtagcatcgtttgcgttagacgggggggtagcaccagtacag
Individual 6 acgtagcatcgtttgcgttagacggcatggcaccggcagtacag
Individual 7 acgtagcatcgtttgcgttagacggcatggcaccggcagtacag
Individual 8 acgtagcatcgtttgcgttagacggcatggcaccggcagtacag
Individual 9 acgtagcatcgtttgcgttagacggcatggcaccggcagtacag
one-dimensional: SNP
multi-dimensional: Haplotype
8
SNPs
HLA
Distribución heterocigosidad Cromosoma 6
(2001 Nature 409: 928-941)
Estructura multidimensional de la variabilidad genética en el
genoma humano
A G A G T T C T G C T C G
A G G G T T C T G C G C GA G G G T T A T G C G C G
A G A G T T C T G C T C GA G A G T T C T G C T C G
A G A G T T C T G C T C G
A G A G T T C T G C T C GA G A G T T C T G C T C G
A G G G T T A T G C G C GA G G G T T A T G C G C GA G G G T T A T G C G C G
A G G G T T A T G C G C G
A G G G T T A T G C G C G
SNPs
9
Desequilibrio de ligamiento (D’ Lewontin)
B1 B2 Total
A1 p11 = p1q1 + D p12 = p1q2 - D p1
A2 p21 = p2q1 - D p22 = p2q2 + D p2
Total q1 q2 1
D’ = D / Dmax
SNPs
DAB = pAB - pApB
rAB = D2/ (pA(1-pA) pB(1-pB))
SNPs
Desequilibrio de ligamiento
B1 B2 Total
A1 9 1 10
A2 2 4 6
Total 11 5 16
D = 0,5625 – 0,625 x 0,6875 = 0,1328
p1^ = n1. /2n = 10 / 16 = 0,625
q1= n.1 /2n = 11 / 16 = 0,6875^
10
Recombinación y
Desequilibrio de
ligamiento
Estructura multidimensional de la variabilidad genética en el
genoma humano
SNPs
DAB (t + 1) = (1 – c) DAB (t )
Desequilibrio de ligamiento
Distribución del DL a lo largo del gen de la lipasa lipotroteína humana
(LPL). 66 SNPs en apr. 10 kb de 142 cromosomas
Bloques de
ligamiento o
Tag SNPs
SNPs
11
Estructura multidimensional de los Haplotipos
The empirical
space:
Data
desideratum
SNPs
Human genetic diversity database
SNP1 SNP2 SNP3
Secuence
individual 1
Secuence
individual 2
...
...
A/A
A/C
G/C
C/C
G/T
T/T
Disequilibrium
among SNPs
Estimation of frequencies
12
5q31 Región asociada a enfermedad de Crohn
Análisis estructura haplotípica 500 kb
de 103 SNPs comunes (>5%)
Bloque 1
76% GGACAACC
18% AATTCGGG
Bloque 1
76% GGACAACTC
15% AATTCGGTG
3% AATTCGGCG
Tag SNP
5q31
•65-85 % del genoma humano puede
estar organizado en bloques
•Unos pocos SNPs en un organismo
marcan un haplotipo.
•Con sólo estudiar 300000-600000 tag
SNPs de los 10 millones de SNPs
basta para identificar eficientemente los
haplotipos del genoma humano.
Análisis estructura haplotípica 500 kb
de 103 SNPs comunes (>5%)
13
Estructura de la variación genética
5q31
Tamaño medio de
los bloques
•Africanos: 11 kb
•Caucásico: 22 kb
•Asiáticos: 22 kb
•51% bloques 3 continentes
•72% bloques 2 continentes
•28% bloque 1 continente (90% África)
Estudio de 929 bloques
haplotípicos de África, Asia y
Europa
14
•Dos partes de genoma
humano
•Recombinación
•No recombinación
•Cada genoma individual es
un mosaico de bloques
haplotípicos, que explica un
30% de la variabilidad total
•El individuo, más que las
poblaciones, deber ser el
foco de los estudios de
variación genética
Linkage Disequilibrium
Linkage blocks
Recombination
Hotspot
Associated Sites
TagSNPs
15
International HapMap Project (http://www.hapmap.org)
International HapMap Project (http://www.hapmap.org)
16
International HapMap Project (http://www.hapmap.org)
1. 270 muestras de DNA diferentes
grupos étnicosAfricano (YRI)
Asiático (CHO y JPT)
Europeo (CEU)
2. >1.000.000 SNPs espaciados 5 kb y
comunes (Minor Freq Allele, MFA >
0,05)
3. Estructura haplotípica
El catálogo haplotipos para cada bloque constituye
-> el mapa haplotípico del genoma humano
SNPs
Fase I
1. 270 muestras de DNA diferentes
grupos étnicosAfricano (YRI)
Asiático (CHO y JPT)
Europeo (CEU)
2. >3.100.000 SNPs
3. Estructura haplotípica
El catálogo haplotipos para cada bloque constituye
-> el mapa haplotípico del genoma humano
El proyecto HapMap: catálogo de la
variación haplotípica humana
Fase II
17
International HapMap Project (http://www.hapmap.org)
1. Disponer datos genotípicos diferentes grupos
étnicos
2. Selección TagSNPs estudio asociación ->
Potencial para Whole Genome Association
studies
3. Evaluación significación estadística e
interpretación resultados
4. Estudio de los alelos menos comunes
5. Estudio variación estructural
6. Farmacogenómica
Aplicaciones biomédicas
International HapMap Project (http://www.hapmap.org)
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International HapMap Project (http://www.hapmap.org)
Bases de datos de variación genética
Online Mendelian
Inheritance in Man
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/que
ry.fcgi?db=OMIMCatalog of human genetic
and genomic disorders
International HapMap
Project
http://www.hapmap.org
Personalized
Genomes: J. Watson’s
genome
http://jimwatsonsequence.cshl.edu/cgi-
perl/gbrowse/jwsequence/
Entrez dbSNP http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/S
NP/
Database of Genotype
and Phenotype
http://view.ncbi.nlm.nih.gov/dbgap
MamPol
DPDB
http://mampol.uab.cat
http://dpdb.uab.cat
Human Genome
Variation Database
http://hgvbase.cgb.ki.se/
19
La edad de
oro del estudio de la variacióngenética
Human genetic & phenotypic diversity database
SNP1 SNP2 SNP3
Secuence
individual 1
Secuence
individual 2
...
...
A/A
A/C
G/C
C/C
G/T
T/T
...
Disease
1
Healthy
Phenotype
Estimation phenotypic effect
Association studies:
Phenotpyic effect of SNPs
Genotype
...
Trait i
x2
x1
Cervical
Cancer
20
BioBanks: Studies of cohorts at a great scale
•deCODE (Islandia)
•Estonia
•Germany
•Canada
•Japan
•China
USA
Variabilitat genètica, CNV
Grandes regiones del genoma presentan diferentes nº de copias y éstas son polimórficas entre individuos. Dos individuos pueden diferir en 6Mb o más debido a CNVs
CNVsCopy Number Variations