Download - Devenir Du Medicament Dans l Organisme
1
MC Verdier-LorneLaboratoire de Pharmacologie biologique
Faculté de Médecine année 2011-2012
2
�Devenir du médicament = « parcours »effectué dans l’organisme par le médicament, de son administration à sa disparition.
�Comment le médicament est:�Absorbé�Distribué�Métabolisé = (Bio)transformé�Eliminé
PHARMACOCINETIQUE
3
Mécanismes de traversée des membranes (1)
Membrane cellulaire = double couche lipidique + protéines insérées
�Diffusion passive�Diffusion facilitée�Transport actif�Filtration�Pinocytose
ENERGIE
Diffusion passive Diffusion facilitée Transport actif
Canal transporteur
Molécule transportée
Bicouche lipidique
Gradient de concentration
ENERGIE
Diffusion passive Diffusion facilitée Transport actif
Canal transporteur
Molécule transportée
Bicouche lipidique
Gradient de concentration
4
� Diffusion passive
�Sens du gradient de concentration� État d’équilibre de part et d’autre de la barrière
�Pas de dépense d’énergie
�Non saturable
�Non spécifique
� pas de compétition, pas d’inhibition
Mécanismes de traversée des membranes (2)
5
Dépend de
� Taille (petite molécule < 500 kDa)
� Lipophilie (coefficient de partage p [octanol] / [eau])log p �, lipophilie �
� Ionisation: pKa de la molécule, pH du milieu
pH = pKa + log [ionisé] / [ non ionisé] (Henderson-Hasselbach)
Acide faible à pH acide: non ioniséBase faible à pH acide: ionisée
Mécanismes de traversée des membranes (3)
6
diffusion passive
[AH]+[A-]identiques de part et
d’autre de la membrane
[AH]acide>[AH]basique
[A-]acide<[A-]basique
7
Mécanismes de traversée des membranes (5)
� Diffusion facilitée
�Sens du gradient de [c].
�Plus rapide.
�Avec l’aide d’un transporteur ou d’un canal
�Saturable� Compétition / inhibition possibles
8
� Transport actif
�Contre un gradient de [c]�Nécessite de l’énergie (ATP)�Avec l’aide d’un transporteur�Saturable� Compétition / Inhibition�Spécifique
Mécanismes de traversée des membranes (6)
membraneCompartiment 1 Compartiment 2membraneCompartiment 1 Compartiment 2
9
ENERGIE
Diffusion passive Diffusion facilitée Transport actif
Canal transporteur
Molécule transportée
Bicouche lipidique
Gradient de concentration
ENERGIE
Diffusion passive Diffusion facilitée Transport actif
Canal transporteur
Molécule transportée
Bicouche lipidique
Gradient de concentration
10
ABSORPTION
11
Différentes formes galéniques…
www.pharmacomedicale.org
12
Voies sujettes à absorption…
système cavefoiev. porte
tube
digestif
per os
rectalev. hémorroïdale inférieure
sub-linguale
inhalation
aorte
cœur
poumon
sous-cutanéeintra-musculairetransdermiqueD’après www.pharmacomedicale.org
13
Absorption / résorption gastro-intestinale (1)
�Cavité buccale� Pas d’absorption: temps trop court� Sauf voie sub-linguale: permet un effet rapide (vascularisation)� Attention aux ttt locaux: risque de passage systémique
�EstomacMilieu peu favorable� Peu vascularisé� Faible surface� pH acide 1,5 à 3,5 � dégradations certains mdcts� Vidange gastrique� Favorable pour certains mdcts
14
Absorption / résorption gastro-intestinale (2)
�Duodénum/Jéjunum:� pH moins acide, surface plus importante
� Bile pour dissoudre les p.a
� Intestin grêleTrès favorable
� Surface très importante (villosités ++)� Vascularisation ++
� pH 5 à 8 � mdcts sous forme non ionisée
� Bile ++ � solubilisation des p.a
� Transporteurs actifs
� la majorité des mdcts per os� Biotransformations car nb enzymes, bactéries, etc…
15
Absorption / résorption gastro-intestinale (3)
�Colon� Surface plus réduite
� Pour les formes à libération retardée
�Rectum� Surface et longueur plus faible. Captage par:
� Veines hémorroïdaires inférieures + moyennes (évite foie).� Veines hémorroïdaires supérieures (puis foie!)
� Limitation partielle de l’effet de premier passage hépatique
� Résorption plus rapide que voie orale
16
Absorption / résorption gastro-intestinale (4)
Facteurs influençant l’absorption:
�Le médicament� Dissolution (galénique)� Excipients� Destruction � pH
17
Absorption / résorption gastro-intestinale (5)
Facteurs influençant l’absorption:
�Le patient� Vidange gastrique (délai) et motilité intestinale (prolongement)� Débit sanguin � Surface d’absorption� Alimentation� Altération de la paroi intestinale� Traitements associés� Activité enzymatique des entérocytes et hépatocytes…
FORTE VARIABILITE INTER et INTRA-INDIVIDUELLE !
Nimmo et al. Br Med J 1973
18
Absorption cutanée
Passage transcutané: couche cornée = étape limitante!
� Diffusion à travers les kératinocytes ou à travers la masse lipidiqueentre kératinocytes.
Dépend de- la température de la peau, son épaisseur, son intégrité, la densitédes glandes sudorales…- l’état d’hydratation- les excipients- la surface d’application
…Action locale ou passage systémique (patch)
� Attention en pédiatrie: absorption cutanée plus importante chez l’enfant � risque de passage systémique (ethanol)
19
Autres voies
� Administration parentérale extravasculaire� IM : le muscle constitue une sorte de réservoir à partir duquel le
produit va diffuser dans l’organisme
� SC : vitesse de diffusion plus faible ralentie par la perfusion sanguine inférieure à celle du musclevitesse dépend de la vascularisation au site d ’injection, volume injecté, liposolubilité, osmolarité...
� Résorption pulmonaire� Très vascularisée. Action locale ou systémique� Dépend de la taille des particules, du débit sanguin…
20
Notion de biodisponibilité
� Paramètres qualifiant l’absorption
BIODISPONIBILITE (F) : fraction de la dose de principe actif administrée qui parvient sous forme inchangée dans la circulation générale.
2 phénomènes conjugués
- Absorption- Effet de premier passage
21
� Effet de premier passage (EPP)= un médicament absorbé subit une transformation +/- importante, avant son arrivée dans la circulation générale.
Existe surtout au niveau�Hépatique ++� Intestinal (flore intestinale et équipement enzymatique)�Pulmonaire
Effet de premier passage (1)
22
Effet de premier passage (2)100 %
45 %*15 % FelodipinedoseFelodipine
biodisponibilité
foie
Veine porte
Lumière intestinale
100 %
CYP 3A4
30 %
90 %*
100 %
Inhibition
Enterocyte
Jus de pamplemousse
intestin
hepatocyte
45%*
15%
30%
90%*
Cyp 3A4
23
� Effet de premier passage hépatique� Le + souvent perte +/- importante d’activité.
�généralement diminue la biodisponibilité = effet défavorable
�Médicaments liposolubles�Saturable�Variations inter-individuelles importantes
Pas tjs défavorable: prodrogues; métabolite actif
M M’
Effet de premier passage (3)
ActifInactif
ActifInactifToxique
24
Longue durée d’action, pas d’effet de premier passage≤ 100%Transdermique
Voie de l’urgence en pédiatrie ou voie alternative< 100%Intra Rectale
Facilité d’utilisation, intérêt également en pédiatrie≤ 100%Sous-cutanée
Voie de l’urgence, douloureuse, peu utilisée sauf pour les formes
retard≤ 100%Intra Musculaire
Voie la plus courante, effet variable (fonction de la résorption
digestive et de l’effet de premier passage)
< 100% et parfois très faible
Orale
T max le plus court �effet le plus rapide100 %Intraveineuse
CaractéristiquesBiodisponibilitéVoie d’administration
25
�Calcul de la biodisponibilitécomparaison de l’aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques en fonction du temps obtenue par la voie d’administration considérée par rapport à l’ASC obtenue avec une administration IV.
100ASC
ASCd(%)F
iv
orale ××
×=orale dose
IV ose
Voie IVF =100%
autre voie
26
À retenir sur la résorption�Dépend
�Du médicament� forme galénique� caractéristiques physico-chimiques: taille, pKa, lipophilie
�De la voie d’administration� Directe: F = 100 %, pas de phénomène d’absorption� Indirecte: passage des barrières, effet premier passage
F ≤ 100 %� (pour voie orale: pH, vidange gastrique, enzymes
intestinales et hépatiques…)
�Conséquences directes sur la biodisponibilité, donc sur le lien dose-concentration-efficacité
27
DISTRIBUTION
28
Distribution (1)
�Que se passe-t-il une fois que le médicament circule dans le sang?
DISTRIBUTION: processus de répartition de la substance active dans l’ensemble des tissus et organes
�Répercussions thérapeutiques
� Transport sanguin: via les protéines circulantes et les hématies.
29
� Fixation aux protéines plasmatiques:
Protéines concernées:�Albumine: la + abondante. mdcts acides�Alpha-1-glycoprotéine: la + petite. mdcts basiques�Lipoprotéines�Globulines
FU: fraction unbound = fraction libre (%)
La liaison médicament (M) – protéine (P) est réversible. (loi d’action de masse)
M + P ���� M-P
Distribution (2)
30
Distribution (3)
� Fixation aux protéines plasmatiques caractérisée par:
� L’affinité : importance et solidité de la liaison prot/mdct
� La quantité de protéines disponiblesSi l’équilibre change (hypoprotéinémie), conséquences pharmacologiques: augmentation fraction libre, donc augmentation forme active.
�Pourcentage fixé de 0 (paracétamol) à >95% (97% AVK).
Forme libre = forme pharmacologiquement active= forme métabolisée= forme éliminée
31
Distribution (4)
Forme libre Forme liée
Non saturable Saturable
Active Non active
Diffusible Non Diffusible
En équilibre permanent avec la forme liée
En équilibre permanent avec la fraction libre
Métabolisable et éliminable Non éliminable
32
Distribution (5)
� Diffusion tissulaire :
�Dépend de:
�La fixation aux protéines tissulaires: affinité, nb d’accepteurs
�Les caractéristiques de la molécule (pKa, ionisation, taille, lipophilie)
� Irrigation des organes (facilite l’atteinte de l’organe cible)++ foie, cœur, rein, cerveau…-- os, peau, graisses…
�Modes de passage:
�Diffusion: pour molécules liposolubles
�Transport passif: dans le sens du gradient�Transport actif : via transporteurs, contre le gradient de conc.(ε)
33
� Transporteurs jouant un rôle d’efflux: limite la diffusion du médicament au niveau de sa cible (P-gp)
�BONNE DISTRIBUTION TISSULAIRE SI :
� Forte affinité pour les tissus� Forte proportion de forme non ionisée� Liposolubilité élevée� Bonne irrigation des tissus ou des organes concernés� Absence de transporteurs d’efflux
Distribution (6)
34
Distribution (7)
� Paramètre qualifiant la distribution = VOLUME DE DISTRIBUTION (Vd)
= volume nécessaire pour que la concentration du médicament soit équivalente à la concentration plasmatique.
Quantité de médicament administrée [mg]Concentration plasmatique [mg/L]
Si forte fixation tissulaire: faible concentration plasmatique: Vd important = Digoxine (400L)
Si faible fixation tissulaire: concentration plasmatique élevée. Vd faible = ibuprofene (7 L)
35
Volume de distribution
Volume plasmatique
≈ 3 Litres
[C]x
Volume organes et tissus
1 dose médicament = 1000 mg
SI tout est dans le plasma C = 1000/3=333 mg/L
[C]x = 25 mg/L, soit environ 75 mg.
� 75 mg dans plasma, 925 mg ailleurs (tissus)
Quel volume est nécessaire pour diluer 1000 mg de façon à obtenir 25 mg/L ??
Volume = 1000/25 = 40 L
Or : volume plasma << 40 L.
40 L = volume de distribution
= volume fictif puisque le volume du corps n’est pas 40 L. C’est donc le volume dans lequel le médicament devrait être dilué pour être à la même concentration que dans le plasma.
36
Distribution (8)
�Cas particuliers: notion de « barrière »�Pour protéger les cellules et tissus.
�Diffusion au niveau du SNC: barrière hémato-encéphalique
�Barrière materno-fœtale
Endothélium capillaire mince; jonctions serrées dans capillaires placentaires � diffusion passive.
Peu limitante mais retarde la diffusion.
Médicaments utiles pour le fœtus : traiter la mère pour traiter l’enfant: ATB, corticoïdes, digoxine
Médicaments tératogènes: thalidomide, lithium, antiepileptiques, anticoagulants oraux…
Alcool
Cocaine
37
Distribution (9)
� Stockage dans les tissus� Tetracyclines stockées dans os et dents. Chélateurs
de Ca2+ � altération formation des dents.�Hétérosides cardiotoniques et tissu cardiaque.
38
A retenir sur la distribution1) TRANSPORT SANGUINLiaison aux protéines plasmatiques: albumine, α1-
glycoprotéine, lipoprotéineÉquilibre forme libre active / forme liée
2) DIFFUSION TISSULAIRE� Fixation protéique� Irrigation des tissus�Phénomènes de « barrières »�Phénomènes de stockage
3) VOLUME DE DISTRIBUTION (Vd)= volume fictif représentant la capacité de diffusion dans les tissus(= Q / [C]plasma)
39
BIOTRANSFORMATION=
METABOLISME
40
Biotransformation (1)
�Que devient le médicament une fois qu’il a agit?
Il va être dégradé avant d’être éliminé.
Médicament Métabolite(s)
Objectif: faciliter l’élimination pour détoxifierl’organisme
enzymes
hydrolyseconjugaison
41
Biotransformation (2)
Intérêt:
-Composés plus hydrophiles-Éliminés par voie urinaire-De demi-vie souvent plus courte.
Très lipophile lipophile polaire hydrophile
Accumulation dans les graisses
Elimination
urinaire
42
Biotransformation (3)
Rôle du foie: équipement enzymatique permettant la détoxification.
43
Biotransformation (4)
� Métabolisme de phase I : Oxydation, réduction, hydrolyse
Modifier, ajouter des groupes fonctionnels.(hydroxyl, amines, carboxyl)Groupe d’enzymes +++: CYTOCHROMES: action
monoxygénase
44
Biotransformation (5): phase I
�Les cytochromes P450 (CYP)� Ds nbx tissus, surtout Foie, Intestin (RE, mitochondrie).� Groupe d’iso-enzymes (3 familles, puis sous-familles, puis gène (ex: CYP 3A5*1)
� 1 médicament: 1 ou +ieurs CYP
� 1 CYP: nombreux médicaments.
� Médicaments substrats peuvent être� Inducteurs : augmentation de l’activité du CYP : � métabolisme,
délai d’apparition de l’effet de qqs jours
� Inhibiteurs : diminue l’activité du CYP : � métabolisme, effet immédiat
45
Liste des substrats, inducteurs et inhibiteurs des cytochromes P450 :
Voir ce site : http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx
46
Biotransformation (6): phase I
effets des inhibiteursTipranavir / Ritonavir
Tacrolimus / Ritonavir
47
Biotransformation (7): phase Ieffet des inducteurs
Digoxine par voie orale : seule� : avec rifampicine
Diminution ++ de l’AUC
Passage par le foie �induction des CYP par la rifampicine
AUC identique:
Pas de passage par le foie � pas d’effet de l’induction des CYP par la rifampicine
Digoxine par voie IV : seule� : avec rifampicine
48
Attention aux associations de
médicaments!
49
Biotransformation (8): phase II
�Métabolisme de phase II: conjugaisonsLiaison covalente entre la molécule et une molécule endogène
�Glucuronoconjugaison ++�Sulfoconjugaison�Conjugaison au glutathion�Acétylation…
= liaison de groupements polaires � molécule plus hydrophile, généralement peu active.
50
CYP 2E1 et 1A2
Conjugaisons
Conjugaisons du métabolite
élimination
Métabolisme du paracétamol
51
Biotransformation (9): facteurs de variabilité
� Facteurs de variabilité:�Physio-pathologiques: âge, insuffisance hépatique…
� Interactions médicamenteuses: bénéfice possible, risque important (AVK et risque hémorragique)
�Polymorphismes: variabilité génétique de l’activité des enzymes du métabolisme
Isoniazide:concentrations du métabolite en fonction du temps, chez des acétyleurs lents et acétyleursrapides:
52
Biotransformation (10)
� Conséquences du métabolisme
Drogue Métabolite Exemple
Active Inactif Paracétamol (à dose thérapeutique)
Active Actif Cyclophosphamide, benzodiazépines…
Inactif Actif Levo-DOPA
Actif Toxique isoniazide
Durée d’effet prolongée
53
ELIMINATION
54
Elimination (1)
Elimination = fait de plusieurs mécanismes
�Directe : excrétion par voie urinaire et/ou biliaire
� Indirecte après biotransformation : métabolisme
�Notion de clairance= capacité de l’organisme à épurer la molécule après
avoir atteint la circulation générale.
Clairance totale = somme des clairances d’organe
55
Elimination (2)
Elimination rénale: même principe que pour les autres substances de l’organisme.
56
Elimination (3)
�Clairance rénale.
Clairance = débit sanguin x coefficient d’extraction rénale
C = concentration plasmatique
57
�Mécanismes:
�Filtration glomérulaire : diffusion passive. �Ultrafiltration plasmatique au travers capillaire
glomérulaire�Forme libre uniquement�Taille des molécules < albumine�Débit glomérulaire (clairance créat)
Elimination (4)
58
�Sécrétion tubulaire : actif
� via transporteur (saturation, compétition, inhibition)� Fraction ionisée, hydrosoluble
�Réabsorption tubulaire : actif au niv du tubule proximal / passif tout au long du nephron
� Dans le sens du gradient de [C]: si [C] > dans l’urine(pH urinaire / pKa: ac faible: si pH �, fraction ionisée�)
� Fraction non ionisée dans l’urine � Moléc liposoluble
Excrétion urinaire = Filtration + Sécrétion - Réabso rption
Elimination (5)
59
Elimination (6)
� Molécules hydrophiles :� Pas modifiées par le foie� Faible liaison aux protéines plasmatiques� Majeure partie disponible pour une filtration glomérulaire� Fraction filtrée non réabsorbée au niveau tubulaire
� élimination rénale rapide
� Substances lipophiles :� Avec ou sans transformation métabolique� Fraction réabsorbée au niveau tubulaire
60
Elimination (7)
� Elimination hépatique
= métabolisme + élimination biliaire� Dépend de la capacité métabolique
� Sécrétion active
� Molécules de masse moléc élevée, et/ou liposolubles
� Cycle entéro-hépatique
� Notion de clairance hépatique� Quantité de médicament arrivant à l’organe � débit sanguin
� Fixation aux protéines plasmatiques
� Clairance intrinsèque: capacité du foie à métaboliser le médicament � enzymes
� Coefficient d’extraction hépatique.
Cl = Q x E (= débit sanguin x coefficient d’extraction)
61
� Cycle entéro-hépatique: Un médicament éliminé par voie biliaire peut être à nouveau absorbé à son arrivée dans le duodénum, pour retourner dans la circulation générale � � F
Foie
M � MTB
M
Bile
MTB
Intestin
Medicament M
M
M MTB
Foie
M � MTB
M
Bile
MTB
Intestin
Medicament M
M
M MTB
Foie
M � MTB
M
Bile
MTB
Foie
M � MTB
M
Bile
MTB
Intestin
Medicament M
M
M MTB
Intestin
Medicament M
M
M MTB
Elimination (8)
62
0
2
4
6
8
10
12
0 200 400 600 800Temps (minutes)
Co
ncen
trat
ion
(µg
/mL)
Ex: ac. Mycophénolique: métabolisé en MPAG, éliminé par voie biliaire, se trouve hydrolysé en MPA dans le duodénum, et est réabsorbé
Elimination (9)
63
� lait maternelalcool: même concentration que dans le sangantibiotiques
�poumonsélimination de nombreuses drogues inhaléesalcool: équilibre avec concentration sanguine
�salive�sueur� larmes
Elimination (10)