04.10.2010
1
Osteoporose Update 2010Diagnostik und Therapie
Marius KraenzlinEndokrinologische Praxis & Labor, Basel
www.endonet.ch
undKlinik für Endokrinologie, Diabetes und klin. Ernährung
Universitätsspital Basel
Frakturrisiko zu Lebzeiten bei Frauen und Männern >50 Jahre
Frauen (%) Männer (%)Frauen (%) Männer (%)
USA 39.7 13.1
Schweden 46.4 22.4
Australien 56.0 29.0
Schweiz 51.3 20.2
www.endonet.ch
Melton et al, J Bone Miner Res 1992, 7: 1005Jones et al, Osteoporos Int 1994, 4: 277J.Kanis et al, Osteoporos Int 2000, 11: 669K.Lippuner et al. Osteoporos Int. 2008:epubR.Rizzoli et al. Swiss Med. Forum 2008;8(Suppl.45): 1-12
Schweiz 51.3 20.2
Jeder 5. MannJede 2. Frau
04.10.2010
2
Frak
tur
25
30
35Osteoporose Osteo-
penie Normal
Beziehung zwischen BMD und Frakturisiko
32x
-1SD
2xRR
Rel
ativ
e R
isik
o fü
r
0
5
10
15
20
25
2x4x
8x
16x
1x
www.endonet.ch
BMD = kontinuierlicher RisikofaktorPrävalente Fraktur = dichotomer Risikofaktor
BMD T-score-5 -4 -3 -2 -1 0 1 2
0
Bone Mineral Density and Fractures
Fractures per 1,000 person-years Number of fracturesFracture rate
Women with fractures50
Women with fractures
BMD distribution
10
20
30
40
100
200
300
400
www.endonet.ch
1.0 0.5 0.0 -0.5 -1.0 -1.5 -2.0 -2.5 -3.0 -3.50
10
0
100
E.Siris et al. Arch Intern Med. 2004; 164:1108-1112
T-score
04.10.2010
3
4,000
sY
4,000
sY
Auf Basis physiolog. BMD-Abnahme Tatsächlich
Inzidenz Hüftfraktur
3,000
2,000
1 000Inzi
denz
/ 10
0.00
0 P
ers
3,000
2,000
1 000Inzi
denz
/ 10
0.00
0 P
ers
~ 11-facher Anstieg
~ 30-facher Anstieg
www.endonet.ch
1,000I55 7535
Kanis J et al, Osteoporos Int 2008Cooper C et al, Trends Endocrinol Metab 1992
1,000I
55 7535Alter (J.) Alter (J.)
Hui SL et al, J Clin Invest 1988De Laet et al, Br Med J 1997
„ ... bone density measurement
Knochendichte – der Problemfall
y
can
predict risk of fracture
but cannot
identify people who will have a fracture ...“
www.endonet.ch
Marshall D et al; BMJ 1996
04.10.2010
4
Case-Finding StrategieIndikation zur Diagnostik - Densitometrie
Frauen <50 Jahre 50-60 Jahre >60 JahreMänner <60 Jahre 60-70 Jahre >70 JahreWirbelfraktur(en) + (D) + (A) + (A)Orale Glukokortikoide >5.0 mg Prednisolonäquivalent > 3 Mt + (A) + (A) + (A)Cushing-Syndrom + (B) + (B) + (A)Cushing Syndrom (B) (B) (A)Primärer Hyperparathyreoidismus (pHPT) + (B) + (B) + (B)Hypogonadismus (auch vorzeitige Menopause <42 Jahre) + (B) + (B) + (B)Therapie mit Glitazonen bei Frauen + (D) + (A)Nichtvertebrale Fraktur(en) nach dem 50. Lebensjahr ** + (A)Therapie mit Aromatasehemmerrn ** + (A)Antiandrogene Therapie ** + (A)Rheumatoide Arthritis ** + (A)Proximale Femurfraktur eines Elternteils + (B)
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Untergewicht (BMI <20) + (A)Nikotinkonsum* + (A)Multiple Stürze (mehr als 1x in letzten 12 Monaten) + (A)Immobilität (kann ohne fremde Hilfe nicht ins Freie) + (A-B)Diabetes mellitus Typ 1 + (A)TSH-Werte <0,3 mU/l + (B)
Evaluation absolutesEvaluation absolutes Frakturrisiko
www.SVGO.ch www.shef.ac.uk/FRAX
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04.10.2010
5
Assessment of Fracture Risk (FRAX)► No screening► Case finding strategy based on:
– Previous fragility fracturePresence of significant risk factors– Presence of significant risk factors
- Age- Sex- Low body mass index- Parental history of hip fracture- Current smoking- Alcohol intake 3 or more units daily
S d f t i
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– Secondary causes of osteoporosis- Glucocorticoid treatment (>5mg prednisolone daily or equivalent for ≥3 mts)- Hypogonadism- Prolonged immobility- etc
J.Kanis et al. Osteoporos Int. 2008;epub
Alter-Adjustiertes Relatives Frakturrisiko(ohne Knochendichte)
Risiko Faktor RR (95% CI)
Erlittene Fraktur (nach 5 J) 1.85* (1.58-2.10)Glucocorticoid-Therapie 2.31* (1.67-3.20)p ( )Fraktur prox. Femur 2.27* (1.47-3.49) bei Vater oder Mutter Rauchen 1.84* (1.52-2.22)Alkohol > 2 units/d 1.68* (1.19-2.36)Rheumatoide Arthritis 1.95* (1.11-3.42)Body Mass Index
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20 vs 25 kg/m2 1.95 † (1.71-2.22) 30 vs 25 kg/m2 0.83 (0.69-0.99)
J. Kanis et al. Osteoporos Int. 2005;16:581
* Effekt persistiert nach BMD Adjustierung (= unabhängig von BMD)† Kein Effekt mehr nach BMD Adjustierung
04.10.2010
6
None
Men
*Hip, spine, humerus, forearm
Probability of Osteoporotic Fracture* at Age 65 Years
Women
20
30
40
50
60
70NonePrior fracture+Glucocorticoids+Family history
ear P
roba
bilit
y (%
)
www.endonet.ch
0
10
20
T-score0 -1 -2 -3
US Caucasian, no CRF, BMI=24
10-Y
e
0 -1 -2 -3
66-jährige Patientin:
10-Jahres Frakturrisiko im Ländervergleich(bei identischen klinischen Risikofaktoren)
T-score -2.5
BMI 23.4 (kg/m2)
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Any Fx: 11% 11% 13% 5.2% 4.2%Hip Fx: 2.9% 2.1% 1.7% 1.4% 1.1%
04.10.2010
7
04.10.2010
8
QCountry: Switzerland Name / ID: About the risk factors iN.N.
1. Age (between 40-90 years) or Date of birth
2. Sex
3. Weight (kg)
4. Height (cm)
Age Date of birthY: M: D:
Male Female
Questionnaire: No Yes
No Yes
Clear Calculate
61
53
167
Select DXA
10. Secondary osteoporosis
11. Alcohol 3 more units per day
12. Femoral neck BMD (g/cm2)
BMI 21 65. Previous fracture
6. Parent fractured hip
7. Current smoking
8. Glucocorticoids
9. Rheumatoid arthritis
No Yes
No Yes
No YesNo Yes
No Yes
with BMD
Major osteoporotic
Hip fracture
8.7
1.4
BMI 21.6The ten year probability of fracture (%)
Vorhersagekraft / Frakturrisiko
Wenn ausschließlich auf KMD-Basis:
- problematische Sensitivität bzw positiver Vorhersagewertproblematische Sensitivität bzw. positiver Vorhersagewert(ungeeignete Screening-Methode)
- welche das Frakturrisiko zusätzlich oder unabhängig von der KMD beeinflussen
Wenn zusätzliche Risikofaktoren berücksichtigt:
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Kanis J et al; Osteoporos Int 2008
Verbesserung der Sensitivität für jede gegebene Spezifität
04.10.2010
9
Empfehlungen SVGO 2010Indikation – Medikamentöse Intervention
A. Bereits erlittene Fraktur
– Wirbelfraktur oder Fraktur proximaler Femur→ spezifische medikamentöse Therapie
– Periphere Fraktur nach Bagatelltrauma→ Evaluation Frakturrisko mit FRAX und Intervention
basierend auf absolutem Frakturrisiko
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B. Ohne Frakturen
► Fixierte Interventionsschwelle:Ab l t 10 J h f kt i ik 15 20%
Mögliche Interventionsschwellen
– Absolutes 10-Jahresfrakturrisiko: >15-20%
► Altersadaptierte Interventionsschwelle:– Absolutes 10-Jahresfrakturrisiko, welches dem absoluten
Risiko einer Person gleichen Alters mit prävalenter Fraktur entspricht
► Interventionsschwelle basierend auf DXA:
www.endonet.ch
– Densitometrische Osteoporose (T-Score -2.5)
► Interventionsschwelle basierend auf nachgewiesener Kosteneffizienz einer Interventionsschwelle
04.10.2010
10
30
40
Consider treatmentbilit
y (%
)
FRAX - WHO Fracture Risk Assessment ToolPossible Interventionthreshold
Alters-adaptierteInterventionsschwelle(NOGG UK)
10
20
30
No treatment
Consider treatment
Maj
or fr
actu
reye
ar fr
actu
re p
roba
b
FixierteInterventionsschwelle(National OsteoporosisFoundation - NOF USA)
(NOGG UK)
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040 50 60 70 80 90
Age (years)
10 y
National Osteoporosis Guidelines Group UK 2009
B. Ohne Frakturen► absolute 10-Jahresrisiko für eine osteoporotische Fraktur welches
dem absoluten Risiko einer Person gleichen Alters mit prävalenter
Empfehlungen SVGO 2010Indikation – Medikamentöse Intervention
Fraktur entspricht (Daten CH):
Alter CH-FRAX©
50 Jahre ≥ 10% 60 Jahre ≥ 15% 70 Jahre ≥ 30% 80 Jahre ≥ 40%es
Fra
ktur
risik
o (%
)
20253035404550
www.endonet.ch
80 Jahre ≥ 40%
Alter (Jahre)45 50 55 60 65 70 75 80 85 90
10-J
ahre
05
1015
04.10.2010
11
Zusammenfassung
► Entscheidung einer diagnostischen Intervention sollte auf Vorliegen von “starken” Risikofaktoren (RR>1.5) basieren
– Haupt-Risikofaktoren: Alter vorbestehende FrakturenHaupt Risikofaktoren: Alter, vorbestehende Frakturen, Untergewicht, Frakturen bei 1°Verwandten, Steroidtherapie
► Therapieentscheidung sollte auf absolutem Frakturrisiko basieren
– Kombination BMD und anderer Risikofaktoren erlaubt bessere Risikobeurteilung und damit gezieltere
www.endonet.ch
g gTherapieentscheidung
► FRAX® validiertes Hilfmittel zur Beurteilung des absoluten Frakturrisikos (www.svgo.ch)
Osteoporose - TherapieRR für neue Wirbelfraktur RR für neue nicht-vertebrale Fx
RLX 60 (MORE)RLX 60 (MORE)
ALN 5/10 (FIT1)
RLX 120 (MORE)
ALN 5/10 (FIT1)ALN 5/10 (FIT2)( )
ALN 5/10 (FIT2)
RIS 5 (VERT-NA)RIS 5 (VERT-MN)
CT 200 (PROOF)
IBN 2 (BONE)IBN 20 (BONE)
ALN 5/10 (FIT2)
RIS 5 (VERT-NA)
CT 200 (PROOF)
IBN 2 (BONE: T <-3)
RIS 2.5/5 (Hip study)
IBN 20 (BONE: T <-3)
RIS 5 (VERT-MN)
ZLN 5 (Horizon)ZLN 5 (Horizon)
DenosumabDenosumab
www.endonet.ch
Adapted from: Rizzoli R, Atlas of Postmenopausal Osteoporosis and P.Delmas Lancet 2002;359:2018
Teriparatid 20 μg
SR-Ranelat (SOTI)SR-Ranelat(SOTI+TROPOS)
0.2 0.6 1.0
Teriparatid 20 μg
SR-Ranelat (SOTI)SR-Ranelat(TROPOS)
0.2 0.6 1.0
04.10.2010
12
BisphosphonatesMechanism of Antifracture Efficacy
RefillingRemodeling space↓ Remodeling space
Mineralization ↑
Remodeling balancepositive
Prevents microstructural damage
Increase BMD• trabecular + to ++• cortical 0 to +
Fracture risk ↓
one
rem
odel
ing ↓
www.endonet.ch
Prevents microstructural damage• trabecular plate perforation• loss of trabeculae• resorption „stress risers“
Preservation ofarchitecture
Bo
B.L.Riggs and M.Parfitt J Bone Miner Res. 2005;20:177
Osteoporose - BehandlungBisphosphonattherapie - Bedenken
► Optimale Dauer der Behandlung = nicht bekannt► Langzeitbehandlung = sicher ?
– Persistiernde Frakturrisiko Reduktion ?Persistiernde Frakturrisiko Reduktion ?– Verlust des Nutzen nach Absetzen der Behandlung ?
► Bisphosphonate akkumulieren im Knochen– excessive Suppression des Knochenumbaus ?– Verminderung der Reparatur-Mechanismen ?– Ungewöhnliche Frakturen ?– Schlechte Frakturheilung ?
www.endonet.ch
– Hypermineralisation der Knochenmatrix ?
Verschlechterung der intrinsischen mechanischen Eigenschaften des Knochens? Frakturrisiko ↑ ?
04.10.2010
13
16
Effect of Bisphosphonate Discontinuation on Lumbar Spine BMD after 5 Years of
Treatment
nge
n%) ALN (n=662)
16
0
4
8
12
mba
r spi
ne B
MD
cha
nom
FIT
bas
elin
e (m
ean
FIT
ALNPBO (n=437)p<0.001
FLEX
0
4
8
12
www.endonet.ch
Black et al, JAMA 2006, 296: 2927
0 1 2 3 4Time (yrs)
Lum
fro
Time (yrs)0 1 2 3 4 5
Pmp women, n=1099FLEX baseline age, 73 yrsFLEX baseline BMD Tscore FN, -2.2Prevalent VFx 34%, prevalent clinical Fx 60%
FLEX –Fracture AssessmentDouble blind placebo-controlled 5 yr follow-up of FIT patients
treated with alendronate for 5yr
ns
25Placebo n=437 Alendronate (5mg n=329 / 10mg n=333)
55%(16%-77%)
ns
ns
Inci
denc
e%
10
15
20
www.endonet.ch
morphometric vertebral fractures
clinical vertebral fractures
non-vertebral fractures
0
5
hip fractures
Black et al, JAMA 2006, 296: 2927
04.10.2010
14
Subtrochanteric Insufficiency Fractures inPatients on Bisphosphonate therapy
www.endonet.ch
S.Goh et al. J Bone Joint Surg. 2007;89:349
Unusual Fractures under Alendronate Therapy
1. Odvina, JCEM 2005 -> 9 Spontanenous Non-vertebral Fractures2. Schneider, Geriatrics -> 1 Case of 2 Spontaneous Fractures Preceded
by Pain and X-ray abnormalities3. Lee, J Endocr Invest 2006 -> 1 Case with Bilateral Stress Fractures3. Lee, J Endocr Invest 2006 1 Case with Bilateral Stress Fractures4. Goh, JBJS, 2007 -> 13 Cases of Subtrochanteric Fractures, 9 on
Alendronate, 5 with Prodromal Pain5. Kwek, Injury, 2008 -> 17 (9 New Ones) Cases of Subtrochanteric
Fractures following 4.8 Yrs Alendronate- Transverse Fracture- Cortical Thickening- Prodromal Pain (73%)
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- Prodromal Pain (73%)- Bilateral Stress Fractures (53%)
6. Lenart, NEJM 2008 -> 15 Cases Femoral Shaft Fractures (5.4 Yrs ALN)7. Neviaser, J Orthop Trauma, 2008 -> 60 Cases
-Transverse Fracture, Cortical Thickening, ALN 6.9 Yrs
04.10.2010
15
Bisphosphonat Assoziierte Kieferosteonekrose
www.endonet.ch
R.Rizzoli et al. Bone 2008;epubRobertson et al. Schweiz Med Forum 2007, 7: 408 SVGO aktuell 2-2007 (www.svgo.ch)
Definition: länger als 8 Wochen freiliegenden Kieferknochen der Mandibula und/oder
der Maxilla ohne vorgängige Strahlentherapie oder vorbestehende Kieferknochenmetastasen.
Bisphosphonat Assoziierte Kieferosteonekrose► 95% hochdosierter i.v. BIS► 85% Patienten mit malignen Tumoren (Myeloma,
metastasierender Tumor)S lt b i P ti t it BIS Th i fü O t► Selten bei Patienten mit BIS Therapie für Osteoporose (~1:100‘000)
► Prädisposierende Faktoren– Dental-chiriurgische Eingriff mit Knochenexposition– Chemotherapie– Radiotherapie
Gl ti id B h dl
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– Glucocorticoid Behandlung– Schlechte Dentalhygiene– Höhere Doses von BIS und längerer Therapiedauer
R.Rizzoli et al. Bone 2008;epub
04.10.2010
16
Kieferosteonekrose – Prävention und Behandlung► Tumor-Patienten
- Mundhygiene und dentale Kontrolle (alle 6-12 Monate)- Infekt-Foci sucher vor Beginn der BIS-Therapie- Multidisciplinäre Behandlung
O► Patienten mit Osteoporose- Patient informieren dass Komplikation exisiert- Keine spezielle Massnahmen vor Beginn der BIS-Behandlung ausser
anhalten für regelmässige zahnärztliche Kontrollen - Dentalhygiene- Vor eineem Zahnchirurgischen oder Kieferchirurgischen Eingriff
- Information des Zahnarztes/Chirurgen- Infekte vermeiden
www.endonet.ch
- Keine i.v. BIS 2 vor und 4-6 Wochen nach Zeitpunkt des Eingriffes- Bei Vorliegen von Risikofaktoren wie Diabetes oder
Glukokortikoidtherapie- Engmaschigere Kontrollen- Antibiotische Abschirmung erwägen
R.Rizzoli et al. Bone 2008;epub
RANK-Ligand Inhibition: Denosumab
aktivierte dendritische Zelle
M-CSF
RANKL
Stromazelle/Osteoblast
OPG
Denosumab (RANKL-Ab)
Aktivierte T-ZelleTumorzelle
www.endonet.ch
RANK
Osteoklast Vorläufer OsteoklasthämatopoetischeStammzell
c-Fms
04.10.2010
17
12
14
80
100
SE)
dian
+SE
)Lumbar spine BMD Serum CTxDiscontinued
treatmentRetreatment60 mg QSM
Discontinuedtreatment
Retreatment60 mg QSM
*p<0.05
Effect of Denosumab on BMD and Bone Turnover48-Months results
*
*
-2
0
2
4
6
8
10
-60
-40
-20
0
20
40
60
erce
nt ch
ange
(LS
Mean
+
nt ch
ange
(ser
um C
Tx m
ed *
*
8.8
1
9
1 3 1 8
www.endonet.ch
-4
-6 -100
-80Pe
Perc
en483624120
Months0 3 6 12 18 24 36 48
MonthsPlacebo Denosumab 30 mg
-1.3 -1.8-2.4
ASBMR 2007 – From Miller P et al., Lakewood, USA, abstract 1205, updated
Effects of Denosumab on Vertebral, Nonvertebral and Hip Fracture in Women with Osteoporosis (FREEDOM* Trial)
* Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis every 6 Months
78 % 65 %
Decrease in Vertebral Fracture Incidence over 3 Years: 68%
Placebo
Denosumab
1
1.52
2.53
3.5
2.2 %
0.9 %
3.1 % 3.1 %
1.1 %cide
nce
(%)
61 %p < 0.0001
78 %p < 0.0001
65 %p < 0.0001
www.endonet.ch
S.Cummings et al. N Engl J Med 361:756–765
0
0.51
Year 10-1
Year 21-2
Year 32-3
0.7 %In
04.10.2010
18
Effects of Denosumab on Vertebral, Nonvertebral and Hip Fracture in Women with Osteoporosis (FREEDOM* Trial)
* Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis every 6 Months
Hip Fracture
Hip fractures n = 69
Non Vertebral Fracture
Non Vertebral Fractures n = 531
0 5
1.0
1.5
2.0
lativ
e In
cide
nce
(%)
1.2 %
RRR-40 %
8.0 %
6.5 %
2
4
6
8
10
p = 0.036 p = 0.011
RRR-20 %
www.endonet.ch
0 6 12 18 24 30 360
0.5
Cum
u
MonthsPlaceboDenosumab
0.7 %
0 6 12 18 24 30 36Months
0
2
S.Cummings et al. N Engl J Med 361:756–765
Osteoporose - TherapieRR für neue Wirbelfraktur RR für neue nicht-vertebrale Fx
RLX 60 (MORE)RLX 60 (MORE)
ALN 5/10 (FIT1)
RLX 120 (MORE)
ALN 5/10 (FIT1)ALN 5/10 (FIT2)( )
ALN 5/10 (FIT2)
RIS 5 (VERT-NA)RIS 5 (VERT-MN)
CT 200 (PROOF)
IBN 2 (BONE)IBN 20 (BONE)
ALN 5/10 (FIT2)
RIS 5 (VERT-NA)
CT 200 (PROOF)
IBN 2 (BONE: T <-3)
RIS 2.5/5 (Hip study)
IBN 20 (BONE: T <-3)
RIS 5 (VERT-MN)
ZLN 5 (Horizon)ZLN 5 (Horizon)
DenosumabDenosumab
www.endonet.ch
Adapted from: Rizzoli R, Atlas of Postmenopausal Osteoporosis and P.Delmas Lancet 2002;359:2018
Teriparatid 20 μg
SR-Ranelat (SOTI)SR-Ranelat(SOTI+TROPOS)
0.2 0.6 1.0
Teriparatid 20 μg
SR-Ranelat (SOTI)SR-Ranelat(TROPOS)
0.2 0.6 1.0
04.10.2010
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