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Diagnostik und Therapie von primären ImmundefektenC. F. Classen, Universitäts-Kinder- und Jugendklinik , Rostock
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Patient Tim, männl., geb. 18.7.1990
FA: keine Geschwister, keine frühkindlichen oder unklaren Todesfälle in der Familie.
Geburtsanamnese unauff., Geburtsgew. 2790 g, Länge 50 cm
erste ambulante Untersuchung Kinderklinik : 3.1.1992 (ca. 18 Monate alt):bereits 1 x Pneumonie, 5 x Bronchitis, 1 x Otitis media, bereits 1 x Pneumonie, 5 x Bronchitis, 1 x Otitis media, Gew. 8500 g (< 3. Pz.), Länge 74 cm (< 3. Pz.)
Röntgen-Thorax: Hilusverdichtungen, Peribronchitis, Übergang in zentrale Bronchopenumonie
Schweißtest o.B.
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Patient Tim
Immunglobuline :IgG 3,52 g/l, IgA <0,302 g/l, IgM 2,18 g/l
www.kinder-radiologie.org/kinderrad.html
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Patient Tim
Regelmäßige Wiedervorstellungen in den folgenden Monaten bei erneuten Bronchitiden. Rezidivierende Gastroenteritis.Gewichtsverlust, Minderwuchs, Entwicklungsrückstand.
Immunglobuline im Verlauf bei Kontrollen abfallend; 1997: IgG <1,8 g/l, IgA <0,29 g/l, IgM 0,39 g/l1997: IgG <1,8 g/l, IgA <0,29 g/l, IgM 0,39 g/l
Lymphozytensubpopulationen (im Verlauf 2002):T-Zellen (CD3): 580 /µl = 86% (abs. niedrig, rel. hoch)B-Zellen (CD19): 10 /µl = 1 % (extrem niedrig)NK-Zellen (CD16/56): 80 /µl = 12 %CD4/CD8-Ratio: 0,7 ( invers )
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Patient Tim:
- krank ab Säuglings- Kleinkindalter- niedrige Immunglobuline, im Verlauf ganz abfallend- niedrige, schließlich fehlende B-Zellen- T-Zell-Zahl niedrig bis normal
Diagnose?
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Patient Tim:
- krank ab Säuglings- Kleinkindalter- niedrige Immunglobuline, im Verlauf ganz abfallend- niedrige, schließlich fehlende B-Zellen- T-Zell-Zahl niedrig bis normal
Diagnose?
höchstwahrscheinlich: Morbus BRUTON
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Agammaglobulinämie vom Typ Bruton:Defekt der Bruton-Kinase (BTK)
Beginn der Symptomatik: Kleinkindalter
Rezidivierende schwere Luftwegsinfekte, oft mäßige Gedeihstörung, gelegentlich LK-Schwellung. Bronchiektasen.
Diagnostik: Immunglobuline sehr niedrig, B-Zellen fehlend, T-Zellen niedrig-normalZellen niedrig-normal
Genetik: X-chrom.-rez. Therapie: IgG-Substitution!
(unbehandelt sterben die Patienten im Jugend- bzw. jungen Erwachsenenalter)
Funktion der Bruton-Kinase: entscheidender Schritt bei der B-Zell-Ausreifung(Synthese der schweren Ketten der Immunglobulinmoleküle)
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Signalweg der B-Zell-Reifung
http://www.babraham.ac.uk/research/molecular%20immunology/turner/fig.jpg
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Signalweg der B-Zell-Reifung
http://www.babraham.ac.uk/research/molecular%20immunology/turner/fig.jpg
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Was ist eigentlich das Immunsystem?
zelluläre Immunitäthumorale Immunität
Spezifische Immunitätunspezifische Immunität
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zellulär spezifisch zellulär unspezifisch
humoral spezifisch humoral unspezifisch
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zellulär spezifisch
T-Lymphozyten
zellulär unspezifisch
GranulozytenMakrophagen etc.
humoral spezifisch
Immunglobuline
humoral unspezifisch
KomplementsystemZytokine etc.
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Der Verdacht auf einen Immundefekt ergibt sich aus:
- auffällig vielen Infektionen (normale Zahl vonInfektionen altersabhängig)
oder
- opportunistischen Infektionen- opportunistischen Infektionen
oder
- ungewöhnlich schwer verlaufenden Infektionen
gelegentlich: Stigmata eines komplexen Syndroms
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Differentialdiagnose bei rezidivierenden fieberhaften Episoden (I) :
- zufällige Infekthäufung
typischerweise z.B. nach Kindergarten-/-krippeneintritt
- zu Infektneigung führende Grunderkrankung (erworben oder angeboren)
- maligne/hämatologisch: Leukämie, schwere aplastische Anämie,
MDSMDS
- infektiös: HIV, Tuberkulose, chron. CMV, Malaria
- Immunglobulinverluste - renal (nephrot. Syndrom) bzw. enteral
- Ernährungsstörung
- Sonstige: Mucoviszidose, alpha1-Antitrypsin-Mangel,
Diabetes, medikamententoxisch (Steroide, Zytostatika) etc.,
div.Syndrome
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Differentialdiagnose bei rezidivierenden fieberhaften Episoden (II):
- Erkrankung eines Organsystems bei rezidivierenden lokalen Infektionenz.B. Harnabflußstörung, Liquorfistel, tracheo-ösophageale Fistel, Haut- bzw. HNO-Besiedlung mit resistenten Keimen
- rheumatische Erkrankung (Formenkreis Still-Syndrom)
- Münchhausen by proxy
- Immundefekte/-regulationsstörungen im eigentlichen Sinne:- Immundefekte/-regulationsstörungen im eigentlichen Sinne:
- angeborene Immundefekte
- Periodische Fieber-Syndrome (Mittelmeerfieber, Hyper-IgD-Syndrom etc.)
- Hämophagozytische Lymphohistiozytose und verwandte Erkrankungen
- Autoimmun-lymphoproliferatives Syndrom (ALPS)
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Welches sind die wichtigsten angeborenen Immundefekte und Immunregulationsstörungen?
(es gibt inzwischen ca. 200 genetisch definierte Immundefekte, und noch einige weitere, die nur klinisch definiert sind!)
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Patient Harry, männl., geb. März 2006
FA: 2 Brüder der Großmutter mütterlicherseits verstarben im Säuglingsalter
Geburtsanamnese unauff., Geburtsgew. 3010 g, Länge 51 cm
Vorstellung in der Kinderklinik im Mai 2006(ca. 2 Monate alt):
Fieberhafte Infektion, Röntgen-Thorax: Lobäre Penumonie
Außerdem: über einige Wochen zu nehmende Hauterscheinungen.
Massive Durchfälle.
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Patient Harry, geb. März 2006
weitere Diagnostik:
Blutbild: Hb 12,3 g/dlLeukos 3 500/µlThrombos 330 000/µl
Diff.: Stabkernige: 12 %Segmentkernige: 51 %
Immunglobuline:IgG : 2,8 g/l IgA : 0,29 g/lIgM: <0,30 g/l
Segmentkernige: 51 %Eosinophile: 20 %Basophile 0 %Lymphozyten: 11 %Monozyten: 6 %
Leberwerte: GPT 150 U/lγGT 310 U/l
Chromosomenanalyse: 46 XX (normaler wbl. Chromosomensatz)
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Patient Harry, männl., geb. März 2006
Bild erinnert an Graft-versus-host-Disease
weibliche Zellen in einem männlichen Patienten
Ausgeprägte Infektionen Lunge / Darm
Diagnose?
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Patient Harry, männl., geb. März 2006
Bild erinnert an Graft-versus-Host-Disease
weibliche Zellen in einem männlichen Patienten
Ausgeprägte Infektionen Lunge / Darm
Diagnose?
SCIDSevere Combined ImmunodeficiencySchwerer kombinierter Immundefekt
(mit GvHD durch übertragene mütterlichen T-Lymphozyten)
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SCID: (Severe Combined ImmunoDeficiency)
vor 6. Lebensmonat.Schwere opportunistische Erkrankungen (Pneumocystis etc.),Gedeihstörung, Soorgelegentl. Symptome wie GvHD
(durch übertrag. mütterl. Zellen= GvHD oder autolog = Omenn-Sy.)
Diagnostik: T-Zell-Funktion fehlendDiagnostik: T-Zell-Funktion fehlend
Genetik: Vielzahl von verschiedenen Formen, X-chromosomal-rez. oder autosomal rezessiv
Therapie: sofort: PcP-Prophylaxe, Pilzprophylaxe, IsolationKMT (Gentherapie...)
Prognose ohne KMT: die meisten Patienten versterben vor 1. Geburtstag
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T-B+ SCID
10p13DCLRE1CArtemis deficiency
11p13RAG1Omenn syndrome
11p13RAG2RAG2 deficiency
11p13RAG1RAG1 deficiency
Reticular dysgenesis
T-B- Severe combined immunodeficiency (SCID)
LocusGeneDisease
Combined B and T Cell Immunodeficiencies
http://bioinf.uta.fi/idr/
Rekombinasedefekte:T-neg B-neg
14q13.1NPPurine nucleoside phosphorylase deficiency
20q13.2-q13.11
ADAAdenosine deaminase deficiency
Deficiencies of purine metabolism
17q11-q12
FOXN1T-cell immunodeficiency, congenital alopecia, and nail dystrophy
11q23CD3DCD3delta deficiency
1q31-q32PTPRCCD45 deficiency
5p13IL7RInterleukin 7 receptor deficiency
19p13.1JAK3JAK3 deficiency
Xq13.1-q13.3
IL2RGX-linked SCID(γc-chain deficiency)
Stimulationsdefekte:T-neg B-posNK-neg/pos
Purin-Stoffwechsel-defekte
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typische opportunistische Erkrankung bei T-Zell-Defekt:Pneumocystis jiroveci-Pneumonie
(Pneumocystis carinii Pneumonie)schwerkranker Patient, negativer Auskultationsbefunddiffuser Befund im RöntgenbildDiagnose durch Lungenbiopsie oder BALTherapie / Prophylaxe mit Cotrimoxazol (Pentamidin) www.mevis.de
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die zweite große Gruppe opportunistischer Erkrankungen:
Pilzinfektionen
z.B. Aspergillom
www.mevis.de
z.B. Aspergillom
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die dritte große Gruppe opportunistischer Erkrankungen:
ist was?
z.B. schwere interstitielle Pneumoniehämorrhagische Colitishämorrhagische Cystitis
u.v.m.
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die dritte große Gruppe opportunistischer Erkrankungen:
Virusinfektionen
z.B. CMVPolyoma-Viren (JC-Virus, BK-Virus)
...dies sind aber noch lange nicht alle opportunistischen Erreger.
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CVID: (Common Variable ImmunoDeficiency)
Oberbegriff für eine Vielzahl unterschiedlicher, überwiegend noch nicht genetisch erklärter Erkrankungen
Manifestationsalter variabel bis Erwachsenenalter.
Rezidivierende schwere Luftwegsinfekte, oft mäßige Gedeihstörung, gelegentlich LK-Schwellung, Gedeihstörung, gelegentlich LK-Schwellung, Autoimmunphänomene.
Oft: chron. pulmonale Infektionen, Bronchiektasengelegentlich: chron. Enteropathie
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CVID: (Common Variable ImmunoDeficiency)
Diagnostik: Immunglobuline niedrig, B-Zellen vorhanden. T-Zell-Funktion und Verteilung gelegentlich auffällig.
Genetik: Vielzahl von verschiedenen Formen, z.Zt. kaum hilfreichkaum hilfreich
Therapie: IgG-Subst., symptomatische Therapie
Prognose: sehr variabel, meist gute Lebensqualität mit IgG-Substitution.
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Nature Genetics 37, 820 - 828 (2005) Published online: 10 July 2005; | doi:10.1038/ng1600
Mutations in TNFRSF13B encoding TACI are associated with common variable immunodeficiency in humans
U Salzer, H M Chapel, A D B Webster, Q Pan-Hammarström, A Schmitt-Graeff, M Schlesier, H H Peter, J K Rockstroh, P Schneider, A A Schäffer, L Hammarström & B Grimbacher
Inzwischen sind ca. 5 unterschiedliche genetische Defekte bei CVID charakterisiert; das entspricht etwa 10% aller Fälle von CVID.
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Häufiges Problem bei CVID:Bronchiektasen
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Häufiges Problem bei CVID:Bronchiektasen
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Hyper-IgM-Syndrom:(Immunglobulin-G-Mangel mit normalem bis erhöhtem IgM)
Erkrankungsbeginn variabel bis Erwachsenenalter.
Schwerverlaufende Virusinfektionen, SchleimhautproblemeKryptosporidieninfektionen, sklerosierende Cholangitis
Diagnostik: IgG und IgA niedrig, IgM meist eher erhöht
Genetik: typische Form: CD40L-Defekt, X-chrom.-rez.es existieren auch andere Formen.
Therapie: sympt. Therapien, KMT
CD40-Ligand auf den T-Lymphozyten interagiert mit dem CD40auf B-Zellen und induziert den Isotypen-Switch (Bildung von IgGstatt IgM).
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Hyper-IgM-Syndrom: Das CD40-System hat aber auchmit der Immunität gegenintrazelluläre Erreger zu tun undwird auch an Schleimhautzellenexprimiert (Kryptosporidien!).
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sklerosierende CholangitisMRCP
www.babraham.ac.uk
Isotypen-Switch
mittels CD40/CD40L
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Weitere reine Immunglobulinmangel:
transitorische HypogammaglobulinämieSäuglingsalter, meist unspez. Infekthäufung, abklingend imKleinkindalter
Heterogen. Monozytenstimulationsdefekt?Therapie: selten erforderlich - ggf. IgG-Substitution
Immunglobulin-Subklassenmangel:Immunglobulin-Subklassenmangel:Beginn variabel bis Erwachsenenalter.
rezidivierende Luftwegsinfekte, v.a. oft auch asymptomatischDiagnostik: Immunglobulinsubklassen auffällig.typisch: IgG2 und IgA niedrigisolierter IgA-Mangel: sekretorisches IgA im Speichel
bestimmenGenetik: z.Zt. kaum möglichTherapie: selten erforderlich - IgG-Substitution
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Patientin Tina, weibl.
FA: keine Geschwister, keine frühkindlichen oder unklaren Todesfälle in der Familie.
Geburtsanamnese unauff., Geburtsgew. 2790 g, Länge 50 cm
Stationäre Aufnahme mit 6 Monaten in der Kinderklinik
Röntgen-Thorax: Pneumonie
- schwerer Verlauf, Verlegung auf Intensivstation,Katheterinfektion, Nekrosen
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Patientin Tina, weibl., geb. Juni 2007.
Blutkultur: Staphylococcus aureus
weitere Diagnostik:
Blutbild: Hb 12,3 g/dlLeukos 3 500/µlThrombos 330 000/µlThrombos 330 000/µl
Diff.: Stabkernige: 1 %Segmentkernige: 0 %Eosinophile: 0 %Basophile 0 %Lymphozyten: 91 %Monozyten: 8 %
Immunglobuline normal
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Knochenmarkpunktion- was stimmt hier nicht?
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Mb. Kostmann:quantitativer Granulozytendefekt
Beginn Säuglings- bis KleinkindalterRezidivierende bakterielle Infektionen der Haut, oft
nekrotisierend, schwere bakt. Infektionen, Pilzinfektionen
Diagnostik: Fehlen der Granulozyten; im Knochenmark Diagnostik: Fehlen der Granulozyten; im Knochenmark Reifungsarrest d. Promyelozyten. Verschiedene Varianten möglich
Genetik: autos. dom / autos. rez.Mutation eines bestimmten Transkriptionsfaktors
bzw. einer Elastase
Therapie: G-CSF-Therapie, selten KMT
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Zyklische Neutropenie:
Beginn sehr variabelRezidivierende bakterielle Infektionen, Pilzinfektionen
Diagnostik: Zyklischer Abfall der Granulozytenzahl alle 21-28 Tage
Genetik: Proteinase-Inhibitor-Defekt. Meist autosom. dominant!
Therapie: symptomatisch, evt. G-CSF
Prognose: Besserung mit zunehmendem Alter
Weitere angeborene Granulopenien:Shwachman-Diamond-Sy.
Cartilage-Hair-DysplasiaDyskeratosis congenita
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Septische Granulomatose (CGD):funktioneller Granulozytendefekt
Säuglings- bis Kleinkindalter. Rezidivierende bakterielleInfektionen der Haut, oft abszedierend, Aphthen, Abszesse aninneren Organen, v.a. Leber, Pilzinfektionen, v.a. Pilzpneumonie
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Septische Granulomatose (CGD):
Diagnostik: Fehlen des Respiratory burst(NBT-Test bzw. modernere Stimulationstests)
Genetik: typ. X-chrom. Defekt der NADPH-OxidaseTherapie: Cotrimox./Itraconazol,
Interferon, Granulozytentransfusionen,KMT - Gentherapie!
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Leberabszesse
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NBT-Test
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Defekte des Interferon-gamma-Rezeptor-Systems:
(es existieren mind. 5 verschiedene Defekte in diesem System):Manifestation: Säuglings- bis Kleinkindalter.
Erkrankung an atypischen Mykobakterien, Salmonellosen,intrazellulären Erregern, mit schwerem, systemischen,intrazellulären Erregern, mit schwerem, systemischen,therapieresistenten Verlauf
Diagnostik: spez. Erregernachweis-> Speziallabore
Genetik: subtypabhängig
Therapie: Knochenmarktransplantation
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Komplementdefekte:
es existieren zahlreiche Defekte in diesem System
Manifestation: Säuglings- bis Schulalter
Erkrankung an Meningokokken, Pneumokokken, Gonokokken, mitschwerem, septischen Verlauf, insbesondere bei Rezidiv!
Diagnostik: Gesamtkomplementfunktion (CH50),ggf. EinzelfaktorenC3- bzw. C4-Komplement meist nicht betroffen!
Genetik: Diagnostik durch Speziallabore
Impfung gegen bekapselte Bakterien! Ggf. Penicillinprophylaxe
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DiGeorge Sy.:
Gemeinsame Störung:
ThymusNebenschilddrüseHerzfehler
DiGeorge
www.nature.com
Sehr unterschiedlicheAusprägungen
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Weitere Immundefekt-Syndrome:
Ataxia teleangiectasia
X-chromosomales lymphoproliferatives Syndrom (XLP, Purtilo-Sy.)
Hyper-IgE-Syndrom (Job-Sy., Hiob-Sy.)Bare-Lymphocyte-Sy. (MHC-II-Defekt)Bare-Lymphocyte-Sy. (MHC-II-Defekt)Reticuläre Dysgenesie (SCID+Agranulozytose)
Wiskott-Aldrich-Sy.IFN-γγγγ-R-DefektToll-Like-Rezeptor-Defekte
u.v.a.
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Danke