Diagnostische Möglichkeiten bei
Nahrungsmittelallergien
Medizinische Universität Wien Univ. Prof. Dr. Zsolt Szépfalusi
NM-assoziierte Erkrankungen
IgE-vermittelte
Allergie
kutan: Urtikaria, Angioödem, Erythem
respiratorisch: Angioödem, Stridor,
wheezing, Atemnot
gastro-intestinal: Durchfall, Erbrechen,
Übelkeit, Blähungen
anaphylaktisch
IgE
nicht-IgE-
vermittelte
Allergie
1. FPIES (food-protein induced enterocolitis syndrom)
2. Proktocolitis des Säuglings: Blut im Stuhl 3. Eosinophile Ösophagitis (Schluckstörung,
Refluxsymptomatik) 4. Atopisches Ekzem: Verschlechterung
1. nicht-IgE? 2. nicht-IgE? 3. lokale Eosinophilie 4. TH1 Zellen?
Intoleranz Blähungen, Übelkeit, Unwohlsein, Erbrechen lokale, transiente oder permanente Enzymdefizienz
NM-Allergien und
Intoleranzen
Epidemiologie
Selbsteinschätzung
(„self perceived“)
doctor´s
diagnosed
„verified“
doctor´s
diagnosed
Beschwerden,
Sozialer Status,
Laienpresse, Medien
Anamnese
spez. IgE
(Pricktest)
Leitlinie
Richtlinie
Positionspapier
(Provokation,
Elimination)
2.1-10-20-34% * ? 0.1-4.2% **
Nahrungsmittelallergie: wo liegt das Problem?
* Van Bockel-Geelkerken 1992, Young 1994, Jansen 1994, Björnsson 1996, Aardoom 1997, Brugman 1998, Eggesbo 1999,
Schäfer 2001, Kanny 2001, Woods 2001, Falcao 2004, Marklund 2004, Zuberbier 2004, Roehr 2004, Sampson 2004, Penard-
Morand 2005, Rance 2005, Osterballe 2005, Venter 2006, Pereira 2005, Venter 2006, Steinke 2007, Rona 2007 (Cochrane), Venter
2008, Dean 2007, Östblom 2008
** Young 1994, Jansen 1994, Zuberbier 2004, Roehr 2004, Osterballe 2005, Venter 2006, Pereira 2006, Venter 2006, Dean 2007,
Venter 2008, Östblom 2008, Muraro/Roberts EAACI 2014
NM-Intoleranz
Häufigkeit in
Europa: 10-30%?
NM-Allergie
(IgE) Häufigkeit
in Europa: 2-5%
NM-Allergien (nicht-
IgE) Häufigkeit: 0.01-
0.5%?
NM-Allergien und
Intoleranzen
Ziel der Abklärung
1. Strikte Diät
1. Diät
1. Keine Diät
Was empfehlen wir bei pos. IgE/SPT oder pos. Atemtest auf ein NM?
1. Strikte Diät (Anaphylaxiepaß,
Notfallmanagement, Schulung, Adrenalin,
Diätberatung,...)
2. Diät („passen´s auf“, „seinen´s vorsichtig“,
„essen´s nicht zuviel davon“, „zu meiden“,
Merkblatt,....)
3. Keine Diät – keine Einschränkungen
Was empfehlen wir bei pos. IgE/SPT oder pos. Atemtest auf ein NM?
1. Strikte Diät (Anaphylaxiepaß,
Notfallmanagement, Schulung, Adrenalin,
Diätberatung,...)
2. Diät („passen´s auf“, „seinen´s vorsichtig“,
„essen´s nicht zuviel davon“, „zu meiden“,
Merkblatt,....)
3. Keine Diät – keine Einschränkungen
Was empfehlen wir bei pos. IgE/SPT oder pos. Atemtest auf ein NM?
1. Diätempfehlung fundiert stellen
(Anaphylaxiepaß/Allergiepaß,
Notfallmanagement, Schulung, Adrenalin,...)
2. Unnötige Diäten absetzen
(QoL steigt, keine Stigmatisierung, kein
Adrenalin,....)
Ziel einer guten NM-Allergie/Intoleranz Abklärung
NM-Allergien und
Intoleranzen
Diagnostik
Allergiediagnostik: wozu?
Suche nach einer Ursache für bestehende Symptome +++
Allergenvermeidung +
Monitoring des Krankheitsverlaufes -
Monitoring der Allergietherapie (spez. IT=AIT) +
Frühe Identifikation von Risikogruppen (Säuglinge,
Kleinkinder +
Differenzierung rez. Infekt-assoz. Bronchitis/Asthma
bronchiale im Kindesalter +
Anamnese • Symptom/Tagebuch
• Eliminationsdiät
Diagnostik einer NM-Allergie/Intoleranz
Anamnese • Symptom/Tagebuch
• Eliminationsdiät
In vitro Diagnostik
• spez. IgE • (Gesamt IgE) • (IgG bzw. IgG4) • Allergene Moleküle –
Komponentendiagnostik
Diagnostik einer NM-Allergie/Intoleranz
Anamnese • Symptom/Tagebuch
• Eliminationsdiät
In vitro Diagnostik
• spez. IgE • (Gesamt IgE) • (IgG bzw. IgG4?) • Allergene Moleküle –
Komponentendiagnostik
In vivo Diagnostik • Prick Test • Prick-to-Prick • (Atopy patch Test?)
Diagnostik einer NM-Allergie/Intoleranz
Anamnese • Symptom/Tagebuch
• Eliminationsdiät
In vitro Diagnostik
• spez. IgE • (Gesamt IgE) • (IgG bzw. IgG4?) • Allergene Moleküle –
Komponentendiagnostik
In vivo Diagnostik • Prick Test • Prick-to-Prick • (Atopy patch Test?)
Nahrungsmittelprovokation
H2-Atemtest
• doppel-blind, Plazebo-kontrolliert
• offen
Diagnostik einer NM-Allergie/Intoleranz
Anamnese • Symptom/Tagebuch
• Eliminationsdiät
In vitro Diagnostik
• spez. IgE • (Gesamt IgE) •Allergene Moleküle – Komponentendiagnostik
In vivo Diagnostik • Prick Test • Prick-to-Prick
Nahrungsmittelprovokation
H2-Atemtest
• doppel-blind, Plazebo-kontrolliert
• offen
Untaugliche Methoden
Bioresonanz, Kinesiologie,
Elektroakupunktur, zytotoxischer
Lebensmitteltest (Methoden ohne
Aussagekraft und/oder Überprüfung),
Lymphozytentransformationstest,
nahrungsmittelspezifisches IgG und IgG4
(Methoden mit unzulässigem Aussagewert)
In-vitro-Diagnostik und molekulare Grundlagen von IgE-vermittelten Nahrungsmittelallergien;
AWMF Leitlinie, Allergo J 2009
Diagnostik einer NM-Allergie/Intoleranz
Nicolaou et al JACI 2010
Erdnuß-Sensibilisierung/Allergie in einer unselektierten Geburtskohorte
Patients:
MAAS study
birth cohort,
unselected,
8 years of age
(Zu) viele Kinder haben eine Diät, die sie nicht benötigen: SENSIBILISIERUNG ist nicht konklusiv!
Wertigkeit einer Diät bei pos spez IgE auf
Nahrungsmittel (validiert mit DBPCFC)
Fleischer DM et al J Pediatrics 2011
(Zu) viele Kinder haben eine Diät, die sie nicht benötigen: ANAMNESE ist nicht konklusiv!
Wertigkeit einer Diät bei pos spez IgE auf
Nahrungsmittel (validiert mit DBPCFC)
Fleischer DM et al J Pediatrics 2011
Nahrungsmittelprovokation: Wie?
Provo
Tag 1 Tag 2 Tag 3 Tag 4 Tag 5
Provo Provo
Niggemann et al, AWMF: Orale Provo bei Vd. NM-Allergie 2010
Provo
Kuhmilch Placebo Hühnerei Erdnuss Placebo
Provo
Nahrungsmittelprovokation: Wie?
Nahrungsmittelprovokation
DBPCFC - Ergebnisse
DBPCFC - Ergebnisse
Praktische Entscheidungen whd. Diagnostik
Niggemann et al, AWMF: Orale Provo bei Vd. NM-Allergie 2013
Was kann die molekulare IgE-
Diagnostik verbessern?
Was ist drinnen?
Ursus Wehrli, „Kunst aufräumen“
Patient reagiert auf Nüsse
Welche Symptome?
Welche Nüsse?
Patient reagiert auf Erdnüsse
Symptome: Anaphylaxie
Welche Erdnussmoleküle sind
verantwortlich?
Nomenklatur Ara h1 Ara h2 Ara h3 Ara h4 Ara h9 ................ ................
Native/rekombinante Moleküle ?
Welches Molekül ist für die
Anaphylaxie verantwortlich? sIgE gegen bestimmte Moleküle?
Komponentendiagnostik
Erdnuß Apfel Pfirsich
Ara h1 Ara h2 Ara h3 ...Ara h8 ......
? ?
Mal d1 Mad d2 Mal d3.....
?
Pru p1 Pru p2 Pru p3.....
Komponentendiagnostik
Erdnuß Apfel Pfirsich
Ara h1 Ara h2 Ara h3 ...Ara h8 ......
? ?
Mal d1 Mad d2 Mal d3.....
?
Pru p1 Pru p2 Pru p3.....
Pathogenesis related protein family 10
Komponentendiagnostik
Kasuistik 1 – NM Allergie
AD, 13 Mo,
erste
Eimahlzeit:
Urticaria,
Husten nach 5´
Kasuistik 1 – NM Allergie
AD, 13 Mo,
erste
Eimahlzeit:
Urticaria,
Husten nach 5´
Allergietest:
Milch 3,
Hühnerei 4,
Erdnuss 3
Kasuistik 1 – NM Allergie
AD, 13 Mo,
erste
Eimahlzeit:
Urticaria,
Husten nach 5´
Allergietest:
Milch 3,
Hühnerei 4,
Erdnuss 3
Diagnose:
Hühnereiallergie/anaphylaxie,
Milch und
Erdnußsensibilisierung
Kasuistik 1 – NM Allergie
AD, 13 Mo,
erste
Eimahlzeit:
Urticaria,
Husten nach 5´
Allergietest:
Milch 3,
Hühnerei 4,
Erdnuss 3
Diagnose:
Hühnereiallergie/anaphylaxie,
Milch und
Erdnußsensibilisierung
Nach-Anamnese:
Kuhmilch: vertragen
Erdnuß: bisher nicht gegessen
Kasuistik 1 – NM Allergie
AD, 13 Mo,
erste
Eimahlzeit:
Urticaria,
Husten nach 5´
Allergietest:
Milch 3,
Hühnerei 4,
Erdnuss 3
Diagnose:
Hühnereiallergie/anaphylaxie,
Milch und
Erdnußsensibilisierung
Nach-Anamnese:
Kuhmilch: vertragen
Erdnuß: bisher nicht gegessen
Molekulardiagnostik: Ara h1, Ara
h2, Ara h3/4, Ara h5, Ara h6, Ara
h7, Ara h8, Ara h9, Ara h10/11
Erdnuss-Proteine/Allergene Moleküle
Allergen
Protein
Pflanzen Familie
(biochem. Name)
Superfamilie Klinische Implikation
Ara h1 7/8S Globulin (vicilin) Cupin • Ara h1,2,3 korreliert mit Erdnußallergie (Ebisawa et al PAI 2012)
Ara h2 2S Albumin (conglutin) Prolamin • bevorzugt von Kindern mit Allergie erkannt (Flinterman et al CEA
2007)
• dominant, Schweregrad mit Co-Erkennung mehrerer Moleküle
assoz. (Astier JACI 2006)
• Ara h1 und 2 Erkennung prädiktiv für Erdnuss Allergie (Chiang,
PAI 2010)
• Kohortenstudie MAAS, 8J Kinder n=833, 11.8% sIgE+, von
diesen 22.4% Provo+, gute Korrelation mit Ara h2 (Nicolaou,
JACI 2010)
• Europrevall Stduie; Ara h2 Marker Protein von Allergie bestätigt
(Balmer-Weber, Allergy 2015)
Ara h3/4 11S Globulin (legumin) Cupin • Ara h1,2,3 korreliert mit Erdnußallergie (Ebisawa et al PAI 2012)
Ara h5 Profilin (Bet v2-like) Profilin
Ara h6 2S Albumin (conglutin) Prolamin • bevorzugt von Kindern mit Allergie erkannt (Flinterman et al CEA
2007)
• Ara h6 korreliert mit Erdnußallergie (Klemans et , Allergy 2014;
Bublin et al, IAAI 2015)
Ara h7 2S Albumin (conglutin) Prolamin
Ara h8 Bet v1 Familie der PR10
Prot.
PR Proteine • Kreuzreaktivität bei Birkenpollenallergie
Ara h9 nonspec LTP Prolamin ?
Ara h10/11 Oleosin Pflanzen Lipid
Speicher Protein
Oleosin ?
Nicolaou et al JACI 2011
Korrelation zw. spez. Erdnuß IgE, Komponenten-spez. IgE und Provokation
1. Strikte Diät:
2. Diät:
3. Keine Diät:
Was empfehlen wir bei pos. IgE/SPT und positiven Komponenten?
Ara h1, Ara h2, Ara h3, Ara h6, Ara h8, Ara h9
1. Strikte Diät: Ara h2++, Ara h1
(Kindern), Ara h3 (Kindern)
2. Diät: Ara h6?
3. Keine Diät: Ara h8++, Ara h9+
Was empfehlen wir bei pos. IgE/SPT und positiven Komponenten?
Baumnüsse
Haselnuß
Masthoff et al JACI 2013
Holland
Masthoff et al JACI 2013
Haselnuß
Baumnüsse
Masthoff et al JACI 2013
Haselnuß
Baumnüsse
Haselnuß
De Knop et al PAI 2011
Belgien rCor a 9 rCor a 8
rCor a 1 rBet v 1
Baumnüsse
SR: systemische
Reaktion
OAS: orales Allergie
Syndrom
1. Strikte Diät:
2. Diät:
3. Keine Diät:
Was empfehlen wir bei pos. IgE/SPT und positiven Komponenten?
Cor a1, Cor a2, Cor a8, Cor a9, Cor a11, Cor
a12, Cor a14
1. Strikte Diät: Cor a9++, Cor a14++
2. Diät: Cor a8, Cor a12?
1. Keine Diät: Cor a1++
Was empfehlen wir bei pos. IgE/SPT und positiven Komponenten?
Cor a2?, Cor a11?
Eiallergie
Challenge pos
(Haneda et al JACI 2012)
Ovomucoid (Gal d1): Hauptallergen, bessere Aussagekraft bei Allergie
auf gekochtes Eiweiss OVM neg/Eiweiß pos IgE 88% neg OFC (Haneda et al JACI 2012)
Keine Korrelation zwischen Gal d1-5 und Schwere der Reaktion (Egger et al Plos One 2011)
Trivial name Name Function MW Clinical importance Most important reference
Hen´s egg
(gallus
domesticus)
Gal d 1 ovomucoid 28 Major allergen of egg
white Ott H et al, Allergy 2008
Gal d 2 ovalbumin 44 Major allergen of egg
white Ott H et al, Allergy 2008
Gal d 3 ovotransferrin 66-78 not systematically
assessed
D'Urbano LE et al, Clin Exp Allergy.
2010
Gal d 4 lysozym 14 Major allergen of egg
white
Ott H et al, Allergy 2008
Gal d 5 Serum albumin 69 Major allergen of egg yolk Szépfalusi Z et al, J Allergy Clin
Immunol. 1994
Gal d 6 YGP42 35 Major allergen of egg yolk Amo A et al, J Agric Food Chem
2010
Hühnerei-Proteine/Allergene Moleküle
Ei-spezifische IgE in CRD im Vergleich zu Allergie/Toleranz Entwicklung
Alter
Gal d1=Gal d2
Gald 2>Gal d1 Toleranz
Gal d1>>Gal d2
Allergie Persistenz
Bernhisel-Broadbent J et al, J Allergy Clin Immunol 1994, Jarvinen KM et al, Allergy 2007
1. Strikte Diät:
1. Diät:
2. Keine Diät:
Gal d1, Gal d2, Gal d3, Gal d4, Gal d5, Gal d6
Was empfehlen wir bei pos. IgE/SPT und positiven Komponenten?
1. Strikte Diät: (Gal d1>>Gal d2)
2. Diät: gebackenes Ei zumeist
vertragen
3. Keine Diät:
Gal d3, Gal d4, Gal d5, Gal d6
Was empfehlen wir bei pos. IgE/SPT und positiven Komponenten?
milk
Bos d4 Bod d5 Bos d6 Bos d6
?
Molke
Nomenklatur
Allergen
Quelle
Moleküle =
Komponenten
Allergen
Extrakt
Casein
Kuhmilchallergie
Kuhmilch Proteine/Komponente
Fiocchi et al, DRACMA Cow´s milk 2010
Natürlicher Verlauf der Kuhmilch-allergie
Wood et al JACI 2013
Test Algorythmus bei Kuhmilch Allergie/Intoleranz (DRACMA)
Patienten Typus Skin Prick Test (SPT) sIgE
High pretest probability (80%)
Includes patients who experienced an
anaphylactic reaction in the past.
Use SPT with a positive
value ≥3 mm as a triage
test to avoid oral food
challenge in patients
with a positive test
This approach results in
5-6% false positive rate
Use sIgE with a cut-off
of ≥0.7 IU/L as a triage
test to avoid oral food
challenge in patients
with a positive test
This approach results in
5% false positive rate
Average pretest probability (40%)
Estimated based on the history and would
represent the majority of situations.
Use OFC as the only test (without performing SPT
or sIgE)
Low pretest probability (10%)
Estimated based on the history and would
include (for example) patients with
unexplained gastrointestinal symptoms like
GERD
Use SPT with a positive
value ≥3 mm as a triage
test to avoid oral food
challenge in patients
with a negative test
This approach results in
2-4% false negative rate
Use sIgE with cut-off
≥0.7 as a triage test to
avoid oral food
challenge in patients
with a negative test
This approach results in
2-5% false negative rate
Fiocchi et al, DRACMA Cow´s milk 2010
Test Algorythmus bei Kuhmilch Allergie/Intoleranz (DRACMA)
Patienten Typus Skin Prick Test (SPT) sIgE
High pretest probability (80%)
Includes patients who experienced an
anaphylactic reaction in the past.
Use SPT with a positive
value ≥3 mm as a triage
test to avoid oral food
challenge in patients
with a positive test
This approach results in
5-6% false positive rate
Use sIgE with a cut-off
of ≥0.7 IU/L as a triage
test to avoid oral food
challenge in patients
with a positive test
This approach results in
5% false positive rate
Average pretest probability (40%)
Estimated based on the history and would
represent the majority of situations.
Use OFC as the only test (without performing SPT
or sIgE)
Low pretest probability (10%)
Estimated based on the history and would
include (for example) patients with
unexplained gastrointestinal symptoms like
GERD
Use SPT with a positive
value ≥3 mm as a triage
test to avoid oral food
challenge in patients
with a negative test
This approach results in
2-4% false negative rate
Use sIgE with cut-off
≥0.7 as a triage test to
avoid oral food
challenge in patients
with a negative test
This approach results in
2-5% false negative rate
Fiocchi et al, DRACMA Cow´s milk 2010
Anamnese
Kreuzreaktivität zwischen Kuhmilch und Milch anderer Spezies
Fiocchi et al, DRACMA Cow´s milk 2010
Ziege
Schaf
Stute Büffel
Schwein Esel
Dromedar
Mensch
Caubet JC et al, JACI 2012
Können Casein-spez. IgE eine Verträglichkeit von gebackenem Milchprodukten voraussagen?
Caubet JC et al, JACI 2012
Können Casein-spez. IgE eine Verträglichkeit von gebackenem Milchprodukten voraussagen?
nein
1. Strikte Diät:
1. Diät:
2. Keine Diät:
Bos d4, Bos d5, Bos d6, Bos d7, Bos d8
Was empfehlen wir bei pos. IgE/SPT und positiven Komponenten?
Take home message: NM-Allergie (IgE-vermittelt) und Komponentendiagnostik
• Sensibilisierung ≠ Allergie
• Unspezifische Einflussfaktoren für klinische Reaktion:
Alkohol, Anstrengung, NSAID, Menge, Prozessierung...
• Komponentendiagnostik zunehmend hilfreicher bei
manchen NM-Allergien (Erdnüsse, Baumnüsse)
• Bei anderen NM-Allergien keine gute Korrelation zu
Komponentenmuster (Soya, Hühnerei, Milch)
• Manche Allergene können noch fehlen
• Für manche Allergene fehlen konsistente Studiendaten
Therapie der schweren Nahrungsmittelallergie =
Anaphylaxie
Standardtherapie
Diät
-strikt wenn notwendig
-angepasst wenn möglich
Standardtherapie und was noch?
Therapie der schweren Nahrungsmittelallergie =
Anaphylaxie
Standardtherapie
Diät
-strikt wenn notwendig
-angepasst wenn möglich
Experimentelle
Therapien (Studien)
Orale AIT
SLIT
Anti-IgE + AIT
Anti-IgE
Standardtherapie und was noch?
Danke für die
Aufmerksamkeit
Medizinische Universität Wien Univ. Prof. Dr. Zsolt Szépfalusi
Hoffmann-Sommergruber et al Curr Allergy Asthma Rep 2015
Komponentendiagnostik bei Nahrungsmittelallergien