SJ3 – Hemmung der Säuresekretion Dr med. Pascal Juillerat, MSc 1
Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin (UVCM)
Dienstag 12ten Februar 2013
HEMMUNG DER SÄURESEKRETION
Source: MGH Crohn’s
and colitis center
Dr. med. P. Juillerat, MSc
Oberarzt Gastroenterologie
Klinik für viszeral Chirurgie und Medizin, Inselspital
SJ3 – Hemmung der Säuresekretion Dr med. Pascal Juillerat, MSc 2
Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin (UVCM)
Themen
• Physiologie der Magensäuresekretion
• Säurehemmende Therapie :
– Indikationen
– Substanzen: PPI vs H2RA
• Nebenwirkungen / Probleme mit Säurehemmung
SJ3 – Hemmung der Säuresekretion Dr med. Pascal Juillerat, MSc 3
Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin (UVCM)
Säuresekretion - Parietalzellen
SJ3 – Hemmung der Säuresekretion Dr med. Pascal Juillerat, MSc 4
Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin (UVCM)
Phasen der Magensäuresekretion
Cephalic (30%)
Gastric (50-65%)
Intestinal (5-20%)
SJ3 – Hemmung der Säuresekretion Dr med. Pascal Juillerat, MSc 5
Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin (UVCM)
Phasen der Magensäuresekretion
SJ3 – Hemmung der Säuresekretion Dr med. Pascal Juillerat, MSc 6
Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin (UVCM)
Kontrolle der Säuresekretion
SJ3 – Hemmung der Säuresekretion Dr med. Pascal Juillerat, MSc 7
Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin (UVCM)
Hemmung der Säuresekretion
• Stimuli
– Tiefer intragastrische pH
Sekretion von Gastrin
Sekretion von Somatostatin
– Nahrungsmittel im Duodenum
senken Magensekretion und hemmen Magenmotilität
•Gastric inhibitory peptide (GIP)
•Secretin
•Colecystokinin (CCK)
•Enterogastrones
SJ3 – Hemmung der Säuresekretion Dr med. Pascal Juillerat, MSc 8
Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin (UVCM)
Hemmung der Säuresekretion
SJ3 – Hemmung der Säuresekretion Dr med. Pascal Juillerat, MSc 9
Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin (UVCM)
Hemmung / Stimulation
der Magensäureproduktion
H2 –Rezeptor
Blocker
Protonen
Pumpen
Hemmer
SJ3 – Hemmung der Säuresekretion Dr med. Pascal Juillerat, MSc 10
Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin (UVCM)
H2-Rezeptor Blocker
• Klinisch verfügbar seit den 1970’er – cimetidin – Tagamet®
– ranitidin – Zantic®
– nizatidin – Axid®
– famotidin – Pepcid®
• Blockiert H2-Rezeptoren der Parietalzellen
• Reduziert die maximale Säuresekretion
Behandlung von – Duodenal- und Magenulzera
– GERD
SJ3 – Hemmung der Säuresekretion Dr med. Pascal Juillerat, MSc 11
Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin (UVCM)
Protonenpumpenhemmer (PPIs)
• Klinisch verfügbar seit Mitte 1980’er
–Omeprazol – Antra®
–Lansoprazol - Agopton®
–Pantoprazol – Zurcal®, Pantozol®
–Rabeprazol - Pariet®
–Esomeprazol – Nexium®
• Blockierung der ATP-abhängigen H+/K+ Pumpe
SJ3 – Hemmung der Säuresekretion Dr med. Pascal Juillerat, MSc 12
Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin (UVCM)
Nexium® IV - einmalig
Nikita et al. Aliment Pharmacol Ther 2009; 30, 1022–9
N=23 gesunde Leute
(10 M, 13 F ; Alter : 28 Jahre alt)
- 78% pH < 3
SJ3 – Hemmung der Säuresekretion Dr med. Pascal Juillerat, MSc 13
Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin (UVCM)
Hemmung der Säuresekretion
• Therapeutische Indikationen :
–Peptische Erkankungen
–Refluxerkrankung (GERD)
–Helicobacter pylori Eradikation
Oesophagitis
Ulcus ventriculi Ulcus duodeni
SJ3 – Hemmung der Säuresekretion Dr med. Pascal Juillerat, MSc 14
Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin (UVCM)
Howden et al. Am J Gastroenterol 2001; 96:1704
Aufstoss-freie Periode unter Therapie mit PPIs
Besserung von Sodbrennen: PPI vs. H2RA
593 Patienten mit Aufstossen (>50% des Tages)
(Hausärzte)
SJ3 – Hemmung der Säuresekretion Dr med. Pascal Juillerat, MSc 15
Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin (UVCM)
Refluxösophagitis: Omeprazol vs. Ranitidin
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Zeitoun Lundell Vantrappen Klinkenberg-
Knol
% A
bh
eil
un
g
Omeprazol 20-60mg täglich
Ranitidin 150 mg2x täglich
20 20 40 60
SJ3 – Hemmung der Säuresekretion Dr med. Pascal Juillerat, MSc 16
Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin (UVCM)
0
20
40
60
80
100
Grade A
(n=1878)
Grade B
(n=2076)
Grade C
(n=959)
Grade D
(n=327)
91.7 86.3 84.6
79.7
Esomeprazole 40 mg
91.3 86.0
74.6
Lansoprazole 30 mg
62.1
Heilung erosiver Oesophagitis Esomeprazol vs Lansoprazol nach 8 Wochen
Heale
d (
%)
P<0.01 (Intention to treat analysis)
Castell et al. Am J Gastroentrol 2002; 97:575
SJ3 – Hemmung der Säuresekretion Dr med. Pascal Juillerat, MSc 17
Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin (UVCM)
Rezidivraten nach Pausierung der
säurehemmenden Therapie
0102030405060708090
100
0 1 2 3 4 5 6
Monate
% i
n R
em
issi
on
PPI
H2RA
Stop Rx
SJ3 – Hemmung der Säuresekretion Dr med. Pascal Juillerat, MSc 18
Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin (UVCM)
GERD Erhaltungstherapie – PPI 1x täglich
0
20
40
60
80
100
0 2 4 6 8 10 12
Months
% H
eale
d
Omeprazole 20 mg AM
Omeprazole 20 mg Weekend = 3 Tage
Ranitidine 150 mg BID
Dent J. et al. Gut 1994;35:590
(n=53)
(n=55)
(n=51)
SJ3 – Hemmung der Säuresekretion Dr med. Pascal Juillerat, MSc 19
Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin (UVCM)
Langfristige Behandlung: « bei Bedarf » oder täglich ?
SJÖSTEDT et al Alim Pharmacol Ther 2005; 22:183-191
539 Patienten: 494 (91%) mit komplett Abheilung nach 8 Wochen
Randomisiert : Esomeprazole 20 mg – täglich vs « b.B. ».
ENDOSKOPISCHE EVALUATION
81%
58%
p<0.0001
NB: kein Unterschied für die Symptome !
Symptome = Abheilung
SJ3 – Hemmung der Säuresekretion Dr med. Pascal Juillerat, MSc 20
Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin (UVCM)
Ulcera : Erhaltungstherapie
auch PPI 1x täglich !
v.a. H. pylori negative Ulcera
SJ3 – Hemmung der Säuresekretion Dr med. Pascal Juillerat, MSc 21
Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin (UVCM)
Langzeittherapie
=> Nebenwirkungsrisiko !
SJ3 – Hemmung der Säuresekretion Dr med. Pascal Juillerat, MSc 22
Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin (UVCM)
PPIs häufigste
Nebenwirkungen
• Kopfschmerzen
• Übelkeit
• Bauchschmerzen
• Diarrhö - Obstipation
• Blähungen
• Exanthema
• Schwindelgefühl
Bleiben troztdem sehr gut toleriert !
= NUR 1-3%
24 milliarden $ pro Jahr !
(3ter weltweit
Medikamentenverkauf)
oft keine adäquate Indikationen !
Sheen, Dig Dis Sci 2011 56: 931-50
SJ3 – Hemmung der Säuresekretion Dr med. Pascal Juillerat, MSc 23
Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin (UVCM)
Säurehemmende Langzeit-Therapie:
Nebenwirkungen I
• Hypergastrinemie – ▲Risiko Karzinoide
= Assoziation Karzinoide mit atropher Gastritis und Zollinger-Ellison Syndrom
– ▲Risiko Karzinom (Magen und Colon)
• Ausfall der „Säurebarriere“ – GI Infektionen (Salmonellen, Campylobacter, etc.)
– Clostridium difficile Colitis
– Pneumonien
– Spontane Bakterielle peritonitis
– Assoziation mit Morbus Crohn and Colitis ulcerosa Schübe
Juillerat, et al. Aliment Pharm Ther 2012
Sheen, Dig Dis Sci 2011 56: 931-50
SJ3 – Hemmung der Säuresekretion Dr med. Pascal Juillerat, MSc 24
Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin (UVCM)
Karzinoide / Magenkarzinom
Protonen
Pumpen
Hemmer
+
+
Metaplasie
Karzinoide ??
Magenkarzinom??
SJ3 – Hemmung der Säuresekretion Dr med. Pascal Juillerat, MSc 25
Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin (UVCM)
Langzeit PPI Therapie: Karzinom/Karzinoid
• 11 Studien
• PPI Therapie: 1-5 J.
• Patienten: ca. 1800
(N=42-448 / Studie)
• Keine Neoplasien !
Laine et al. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14:651-68
SJ3 – Hemmung der Säuresekretion Dr med. Pascal Juillerat, MSc 26
Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin (UVCM)
PPI Dauertherapie erhöht nicht das
ColonCA Risiko Hintergrund
• Gastrin ↑ , bakt. Überwucherung ► toxisch, karzinogene Gallensalze
Methoden (case-control 1:20)
• Dutch Primary Care Information database 1996-2005 (457‘024 Patienten)
Van Soest et al. Am J Gastroenterol 2007
SJ3 – Hemmung der Säuresekretion Dr med. Pascal Juillerat, MSc 27
Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin (UVCM)
Säurehemmende Therapie: C. difficile Colitis
Leonard et al. Am J Gastroenterol 2007;102:2047–2056
H2RA
OR 1.47 (1.06-2.05)
PPI
OR 2.05 (1.47-2.65)
SJ3 – Hemmung der Säuresekretion Dr med. Pascal Juillerat, MSc 28
Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin (UVCM)
Säurehemmende Therapie: GI Infektionen
H2RA
OR 2.03 (1.05-3.92)
PPI
OR 3.33 (1.84-6.02)
Leonard et al. Am J Gastroenterol 2007;102:2047–2056
+ Cholera, Shigellen und Salmonellen
SJ3 – Hemmung der Säuresekretion Dr med. Pascal Juillerat, MSc 29
Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin (UVCM)
Säurehemmende Therapie: Pneumonie
de Jager , Laheij et al. APT. 2012
SJ3 – Hemmung der Säuresekretion Dr med. Pascal Juillerat, MSc 30
Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin (UVCM)
1.27
1.08
1.00
0.50
0.75
1.00
1.25
1.50
1.75
2.00
Current Recent (<30 days) Past (30-180 days)
Timing acid suppressive therapy
Ad
jus
ted
OR
Säurehemmende Therapie: Pneumonie (Therapie zum Zeitpunkt der Pneumonie)
Laheij et al. JAMA. 2004; 292:1955-60
SJ3 – Hemmung der Säuresekretion Dr med. Pascal Juillerat, MSc 31
Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin (UVCM)
Säurehemmende Therapie: SIBO = Small intestinal Bowel overgrowth
=> Bakterielle Überwucherung
Lombardo et al. Clin Gastro Hepatol 2010
SJ3 – Hemmung der Säuresekretion Dr med. Pascal Juillerat, MSc 32
Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin (UVCM)
Säurehemmende Therapie: SBP = Spontane Bakterielle Peritonitis bei Zirrhotischen Patienten
Deshpande, et al. Journal of Gastroenterology and Hepatology 28 (2013) 235–242
SJ3 – Hemmung der Säuresekretion Dr med. Pascal Juillerat, MSc 33
Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin (UVCM)
Säurehemmende Langzeit-Therapie:
Nebenwirkungen II
• Malabsorbtion von :
– Fett
– Vitamine – insbesondere B12.
– Mineralien:
• Eisen , Calcium
• Mg 2+: hypomagnesämie (cases reports- aber Lebensdrohlich) ,
oft assoziert mit hypokalämie, hypocalcämie
mit schweren Symptomen die zur Hospitalisation führen
wie Müdigkeit, Ataxia, Verwirrung und Bauchsymtpomen.
• Medikamenteninteraktionen :
– durch Zytochrome p450 : aber selten – z.B. Kontroverse mit Clopidogrel. – wurde nicht bestätigt !
Ho PM et al. JAMA 2009
Sheen, Dig Dis Sci 2011 56: 931-50
SJ3 – Hemmung der Säuresekretion Dr med. Pascal Juillerat, MSc 34
Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin (UVCM)
Vit.
B12
Stabler S.
NEJM
2013
SJ3 – Hemmung der Säuresekretion Dr med. Pascal Juillerat, MSc 35
Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin (UVCM)
Langzeit PPI Therapie und Vit. B12 Mangel
• Univ. of Colorado 1990-7
• Alter 65+
• VitB12 Mangel <130 pg/ml
• PPI/H2RA Therapie
– ST <12 Monate
– LT >12 Monate
• 53 Vit. B12 Mangel vs 212 nl VitB12
Valuck et al. J Clin Epidemiol 2004; 57:422–428
OR 4.45;
95% CI 1.47–13.34)
SJ3 – Hemmung der Säuresekretion Dr med. Pascal Juillerat, MSc 36
Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin (UVCM)
Langzeit PPI Therapie und Vit. B12 Mangel
den Elzen et al. Aliment Pharmacol Ther. 2008 15; 27:491-7
• Methoden (cross sectional study)
• 124 Paare aus Holland (PCP-Setting)
• PPI Therapie >3 Jahre
• VitB12 (150 pg/ml), Homocystein (13.5 mcg/ml), MCV (>100fl)
Die Reserve von Vit. B12 is gross genug dass 3 bis 4 Jahre PPIs
nur eine limitiertes Effekt haben – ev. bei alten Leuten.
SJ3 – Hemmung der Säuresekretion Dr med. Pascal Juillerat, MSc 37
Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin (UVCM)
Säurehemmende Therapie &
Osteoporose
Yang et al. JAMA. 2006;296:2947-2953
1.23 1.31.44
2.65
1
1.5
2
2.5
3
3.5
4
H2RA low H2RA high PPI low PPI high
Ad
jus
ted
OR
Acid suppressive therapy
Risiko von
Schenkelhalsfraktur
Patienten >50 J.
Dauer der Therapie > 1J.
Bei hochdosierte PPI
( ca. 2x standard)
GPRD Database 1987-2003
SJ3 – Hemmung der Säuresekretion Dr med. Pascal Juillerat, MSc 38
Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin (UVCM)
Langzeit PPI Therapie: Osteoporose
(Dauer der PPI Therapie)
1.22
1.41
1.54
1.59
1
1.1
1.2
1.3
1.4
1.5
1.6
1.7
1.8
1.9
1 year 2 years 3 years 4 years
Duration PPI Therapy
Ad
juste
d O
R
Yang et al. JAMA. 2006;296:2947-2953
SJ3 – Hemmung der Säuresekretion Dr med. Pascal Juillerat, MSc 39
Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin (UVCM)
Langzeit PPI Therapie: Osteoporose /SH #
Zusammenfassung
Risiko erhöht bei der :
- Dauer > 1 Jahr und Dosis (doppelte) Yang et al: JAMA 2006
Vestergaard et al: Calcif Tis Int 2006
- Dauer > 5 or > 7 Jahren Targownik et al. CMAJ. 2008
VS
viele Studien ohne
erhöhtes Risiko
Gray et al. Arch Int Med 2010
Targownik et al. Gastroenterol. 2010
In 2011 : 5 META-ANALYSEN !... RR SH# 1.2-1.3
20-30% Erhöhung
Kaye et al. Pharmacotherapy 2008
Corley et al. Gastroenterology 2010
SJ3 – Hemmung der Säuresekretion Dr med. Pascal Juillerat, MSc 40
Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin (UVCM)
Langzeit PPI Therapie: Osteoporose /SH #
Zusammenfassung
Risiko erhöht bei der :
- Dauer > 1 Jahr und Dosis (doppelte) Yang et al: JAMA 2006
Vestergaard et al: Calcif Tis Int 2006
- Dauer > 5 or > 7 Jahren Targownik et al. CMAJ. 2008
VS
viele Studien ohne
erhöhtes Risiko
Gray et al. Arch Int Med 2010
Targownik et al. Gastroenterol. 2010
In 2011 : 5 META-ANALYSEN !... RR SH# 1.2-1.3
20-30% Erhöhung
Kaye et al. Pharmacotherapy 2008
Corley et al. Gastroenterology 2010
Richtlinien :
-Nicht zu lange Therapieren
Indikation prüfen
CAVE: Patienten mit RF
-------
Nicht genügend für eine
Prophylaxie
(Calcium/ vit. D /
Knochendichtemessung)
FDA Warning Sept. 2012
SJ3 – Hemmung der Säuresekretion Dr med. Pascal Juillerat, MSc 41
Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin (UVCM)
Fazit 1: Säurehemmende Therapie
• Sehr wirksame Therapie für peptische Läsionen
– Ulcus duodeni < Ulcus ventriculi < GERD
• PPI besser als H2-RA für Heilung von Läsionen
und Kontrolle der Symptome
• GERD Patienten brauchen Dauertherapie mit PPI
SJ3 – Hemmung der Säuresekretion Dr med. Pascal Juillerat, MSc 42
Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin (UVCM)
Fazit 2: Säurehemmende Therapie
• Erhöht nicht das Risiko für Karzinoide und Karzinome
• Erhöht das Risiko enteraler Infektionen, C. diff. Colitis
und Pneumonien (Retrospektive Studien)
Falls möglich nicht verschrieben bei Risikopatienten
• Erhöht das Risiko für Osteoporose und Vit. B12
Mangel v.a. bei alten Leuten (Retrospektive Studien)
Aber braucht kein Screening (z.B. Knochendichtemessung)
SJ3 – Hemmung der Säuresekretion Dr med. Pascal Juillerat, MSc 43
Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin (UVCM)
Fazit 2: Säurehemmende Therapie
• Erhöht nicht das Risiko für Karzinoide und Karzinome
• Erhöht das Risiko enteraler Infektionen, C. diff. Colitis
und Pneumonien (Retrospektive Studien)
Falls möglich nicht verschrieben bei Risikopatienten
• Erhöht das Risiko für Osteoporose und VitB12
Mangel v.a. bei alten Leuten (Retrospektive Studien)
Aber braucht kein Screening (z.B. Knochendichtemessung)
SJ3 – Hemmung der Säuresekretion Dr med. Pascal Juillerat, MSc 44
Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin (UVCM)
«« For For eaeachch acaction tion therethere isis a a reactionreaction »»
ISAACISAAC
NEWTONNEWTON
thirdthird
lawlaw of motion, of motion,
circacirca 1687 1687
DANKE DANKE fürfür IhreIhre AufmerksamkeitAufmerksamkeit ! !