Módulo Endocrinología Ginecológica
Disminución de la Reserva Ovárica y Falla Ovárica Precoz
Fisiopatología y Diagnóstico
Dra. Liliana Andrea Santangelo
Insuficiencia ovárica Primaria
En mujeres ≤ 40 años
Afecta a 1/250 ≤ 35 años y 1/100 ≤ 40 años.
Amenorrea de 4 ó más meses
2 Determinaciones de FSH ≥ 40 UI/l
Esteroides sexuales disminuidos
Infertilidad
Lancet 2010; 376: 911-21
Fisiopatología
• La etiopatogénesis de la FOP es idiopática en 74 – 90%
de los casos. La aparición familiar se da en el 4 – 33%.
• Existen mecanismos que se presume juegan un rol en
esta enfermedad:
Depleción folículos
primordiales
Disfunción folicular
Destrucción folicular
acelerada
Lancet2010; 376: 911-21
• Pérdida acelerada de folículos:
• sme. de Turner y sus mosaicismos;
• Trisomías o polisomías X
• Macrodelecciones Xp ó Xq;
• Traslocaciones autosómicas ó del X
• Número inicial insuficiente de folículos:
• Sme blefarofimosis, ptosis y epicantus inversus (FOXL2)
• Disgenesia gonadal 46 XY
• Otros genes y sidromes .
Depleción folicular
• Autoinmunidad:• Ooforitis autoinmune
• Sde poliglandular autoinmune
• Poliendocrinopatía autoinmune- distrofia candidiásicaectodérmica (AIRE)
• Insuficiente número de folículos:
• folículos de Graaf luteinizados
• Déficits enzimáticos:
• 17α OH ó 17,20-20 liasa ( CYP17A1)
• Déficit de aromatasa (CYP19)
• Defectos en la señalización:
• Mutaciones del FSHr, pseudohipoparatiroidismo tipo 1ª (GNAS)
Disfunción folicular
Causas genéticas
• Anomalías numéricas o estructurales del cr X:
Aunque 1 sólo cr X es suficiente para permitir la diferenciación ovárica se necesitan 2 cr X. La haploinsuficiencia de muchos genes del X en fetos con Turner resulta en la apoptosis oocitarialuego de la sem 12 de embarazo y depleción de oocitos en la 1ª década de vida.
Además del Turner la Premutación del FMR1 (Sdede Retraso mental del X frágil) es la causa más común de FOP congénita.
Gen FMR1 – Sindrome X Frágil• El extremo 5’ situado en la banda Xq27.3 tiene un nº excesivo
(>200) de repeticiones del trinucléotico CGG.
• Los alelos con repeticiones de entre 59 – 199 confieren un
estado de premutación que puede expandirse a mutación
completa en la siguiente generación.
• El riesgo de FOP del 16% en afectadas está relacionado con
el nº de repeticiones y es mayor entre 80 – 100 pero disminuye
con >100.
• Esta correlación no parece estar restringida al tamaño del alelo
premutado; incluso dentro de un rango saludable de
repeticiones, las más largas confieren un estadío más
avanzado de envejecimiento ovárico que las repeticiones más
cortas.
• Deleción FMR2: localizado telóricamente al FMR1 causa FOP
1ª. (Xq28).
Los individuos normales poseen hasta 50 repeticiones CGG
Alteraciones estructurales del Xp:
46 XXp
No suelen producir disfunción ovárica
Cursan con talla baja y fenotipo Turner.
Proteína morfogénica del hueso 15. (BMP15)
Ubicada en Xp11.2
Factor de crecimiento derivado del ovocito
Su expresión es intraoocitaria
interviene en la diferenciación folicular y
foliculogénesis
Patrón hereditario recesivo.
En pac con FOP se han descripto 3 mutaciones
(Y235C, R68W, A180T) y un polimorfismo
Alteraciones estructurales del Xq:
46 XXq
Las deleciones más extensas se originan en Xq13,
Se asocia: amenorrea, falta de desarrollo mamario y FOP
completo.
Región eje para el mantenimiento del ovario; contiene el
centro de inactivación del X humano.
La menstruación ocurre en deleciones en puntos de ruptura Xq21
ó más distales.
Fenotipo: amenorrea 2º, IOP .
Deleciones más distales:
menstruaciones regulares y fertilidad normal.
Xq13 - Xq26 REGIÓN MÁS IMPORTANTE PARA LA FUNCIÓN
OVÁRICA NORMAL
Gen FOP 2: Xq13.3 – q21.1
Gen FOP 1: Xq21.3 – q27
de origen paterno son causas de FOP.
Sde de Turner 45 X0
La ausencia de un cr X no impide la migración de células
germinales a la cresta gonadal pero acelera la atresia.
Al nacimiento la gónada es disgenética y carece de folículos.
47XXX
Talla alta, clinodactilia, anomalías renales, genitourinarias y
puede o no cursar con IOP.
Déficit cognitivo, motor y de lenguaje.
Diagnóstico diferencial con Sde X frágil.
Sobreexpresión de genes que escapan a la inactivación del X
Mutaciones genes autosómicos
• Disfunción folicular ovárica idiopática
• con folículos ováricos presentes, sde ovario resistente
• ↑↑ gonadotrofinas y amenorrea 2ª
• Se ha demostrado la presencia de Igs anti Rc LH y FSH.
• Ocurre en la minoría de las pacientes.
• Mutaciones en genes autosómicos:
• Mutaciones en el Rc FSH: Raro.
Pueden causar disfunción folicular ovárica
• Mutaciones en el LHCGR:
• LH actúa sobre su RC en las células de la teca para producir precursores androgénicos que posteriormente serán aromatizados a E2 por las células de la granulosa.
• Las mutaciones inactivantes del LHhCGR deterioran la síntesis de estradiol => Disfunción folicular
Raro.
• Mutaciones gen GALT - Galactosemia
• Mutaciones en el gen que codifica la Galactosa 1 Fosfato uridyl transferasa, enzima que cataliza la conversión de galactosa a glucosa.
Efecto tóxico de la galactosa o sus metabolitos sobre el ovario que causa ppalmente depleción folicular, también se ha descripto la disfunción folicular.
Ocurre en forma temprana en la vida=> Amenorrea 1ª.
Mutaciones gen GNAS: (subunidad α estimulante de prot G).
Los Rc de FSH promueven el cambio de GTP a GDP en la Gs α => Activación de la prot G
Herencia materna
Pseudohipoparatiroidismo,
Amenorrea 1ª ó 2ª con leve ↑LH,FSH e hipoestrogenemia
RESISTENCIA
MULTIHORMONAL
• Mutaciones Gen STAR: proteína reguladora de la
esteroidogénesis.
• Causa supresión de esteroidogénesis.
Mutaciones Gen CYP17A1:
• Codifica para la 17α-OH/17-20 liasa.
• Las cursan con FOP.
• Cuando hay folículos presentes, éstos alcanzan un
tamaño menor al normal, sin embargo, la estimulación
ovárica puede producir oocitos capaces de ser
fertilizados in vitro.
• Mutaciones Gen CYP19A1: codifica la enzima
aromatasa y las mutaciones causan ausencia de
secreción de estradiol y amenorrea 1ª.
Lancet 2010; 376: 911-21
Mecanismos Autoinmunes
• Se relaciona la IOP con la
enfermedad autoinmune en el
15 – 30% de los casos.
• Puede ser explicada por distintos
mecanismos autoinmunes,
incluyendo una disregulación
general inmunológica o también
derivar de un proceso
autoinmune inflamatorio contra
Ag ováricos germinales o
factores de regulación (Ac anti
células esteroidogénicas).
Enfermedades Autoinmunes asociadas a FOP
Son causal de Insuficiencia ovárica primaria:
IOP/FOPAc anti ovario
Infiltración linfocítica
en biopsias ováricas
IOP + otras enfautoinmunes
(tiroideopatías, LES, Ac
antinucleares y factores
reumatoideos
Múltiples folículos antrales
Infiltrado linfocítico en células de teca y granulosa luteinizada
Inmunoperoxidasa ++CD3 en la teca
Inmunoperoxidasa ++ CD3 en teca y folículos primordiales libres de infiltrado
Fertility and Sterility 84(4):2005
Aquellas mujeres con IOP + Autoinmunidad adrenal deben ser testeadas para insuficiencia adrenal asintomática y monitoreadas periódicamente para detectarla previo a tratamiento de ovo o embriodonación
En mujeres con ooforitis autoinmune los signos y síntomas de IOP son la 1ª manifestación clínica de un sdeque incluye subsecuentemente insuficiencia adrenal.
La IOP precede 9 de 10 casos a la Insuf Adrenal.
Jcem 2011
• Estudio de cohorte más grande a la actualidad
• Investiga la presencia de FOP en 258 con Enf de Addison
20,2% candidasis crónica asociado a enfy/o hipoparat. tiroidea o DBT
otras enfautoinmunes
Prevalencia: >40% 30% 16%
Estos hallazgos sugieren la posibilidad que la autoinmunidad contra células esteroideas es una sola enfermedad
(o entidad) con variable penetrancia.
El estudio confirma que células de la granulosa viables están presentes muchos años después del diagnóstico de IOP autoinmune (>40 meses en este estudio).
nº =
22 IOP A.I.72 IOP no A.I.77 menopausia90 controles fértiles
Causas Iatrogénicas
Cirugía• ooforectomía
Virus• Parotiditis
• CMV, etc
Tóxicos ambientales
• Tabaquismo
• Quimioterapia
• Radioterapia
• Inmunosupresores
Insuficiencia Ovárica 1ª -
Falla Ovárica Precoz
Diagnóstico
Amenorrea > 4 meses y ↑ FSH
Hipoestrogenismo
Infertilidad
Mujeres ≤ 40 años
El signo más temprano es el cambio en el patrón menstrual
Motivo de consulta: OligoamenorreaAmenorrea 2ªSíntomas carenciales Infertilidad
Amenorrea, oligoamenorrea ó
cambios en el patrón menstrual en
mujer < 40 años
Test de embarazo
negativo
Prueba de
Progesterona
200 mcg de progesterona durante 10 días.
Se considera negativa luego de 2 sem de
finalizada la toma.
Solicitar entre el 3º - 5º día del ciclo
FSH/LH
Estradiol
PRL
TSH
Ecografía ginecológica TV en FFT
Cuidadosa historia clínica
AMH: ng/ml
8 –18 años: 0,7 – 8,5
18 -35 años: 0,7 – 7
35 –45 años: <0,15 – 4,2
Para seguimiento solicitar DMO
Fuerte sospecha diagnóstica de IOP en mujer < 40 años
FSH > 40 en 2 oportunidadesE2 ↓
Insuficiencia ovárica 1ª - FOP
• XO Sde. de TurnerXX/XO
• XX Investigar: premutacióngen FMR1
• Presencia de Y
Si se sospecha ooforitis autoinmune
Cariotipocon bandeo
de alta resolución
Cortisol matinal
Screening de Anticuerpos:No de rutina• ATPO• ATg• FAN• Anticardiolipinas• Anti células esteroideas• Ac anti ovario (AOA)• Ac anti Rc FSH (ARFSH)• Factor reumatoideo
Biopsia ovárica: no indicada
Conclusiones
• Patología multigénica que puede estar dada por mutaciones o polimorfismos de genes que actúan en la etapa embriológica (gónada bipotencial) o en genes que actúan en la gónada o hipófisis.
• Es evidente que muchas mutaciones cambian la secuencia normal de aa y de las proteínas responsables del crecimiento y maduración del folículo pueden ser responsables de algunas de las tantas causas genéticas de la IOP/FOP.
• Hay mucho por hacer en lo que respecta a causas genéticas de la FOP.
• La manifestación temprana más común de autoinmunidad esteroidea es la IOP por ooforitis autoinmune y subsecuentemente la insuficiencia adrenal.
• Las mujeres con IOP + Autoinmunidad adrenal deben ser testeadas para insuficiencia adrenal asintomática y monitoreadas periódicamente previo a tratamiento de ovo o embriodonación.
• La fisiopatología de la ooforitis autoinmune difiere de otras causas de insuficiencia ovárica. Ocurre selectiva destrucción de las células de la teca con inicial preservación de la granulosa y ausencia de infiltración de folículos primordiales y primarios lo cual provee herramientas para un futuro tratamiento e hipotéticamente ayudar aprevenir la extensión del daño ovárico.
Conclusiones
Conclusiones
• Agotar todas las posibilidades diagnósticas.
• Fuerte compromiso el médico para establecer una correcta relación médico – paciente.
• Prudencia en la información que se brinda porque puede haber remisiones espontáneas del 5 – 16% y embarazos espontáneos reportados hasta el 10% de los casos.
• Trabajo en equipo multidisciplinario.
• No confundir insuficiencia ovárica con menopausia.