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Distribuzione del ferro
uomo di 70 Kg
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Proteine coinvolte nel “metabolismo” del ferro
• Ferritina (intestino, fegato, midollo ossseo): trattiene 3000-4000 Fe3+
• Lattoferrina (latte): trattiene 3000-4000 Fe3+ e protegge il neonato dalle infezioni
gastrointestinali.
• Transferrina
• Ceruloplasmina (ferroossidasi I - Cu++): Fe2+Fe3+
• Emosiderina (milza, midollo, cellule di Kupffer) trattiene molto Fe e si accumula nell’emocromatosi.
• Gastroferrina (succo gastrico): lega Fe2+
• Aptoglobina: lega Hb ed eme per il trasporto ai tessuti reticolo endoteliali.
• Recettore della transferrina (ubiquitario).
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Attività ferroossidasica della ceruloplasmina plasmatica
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Struttura delle ferrodossine
ferrozolfo
zolfo cisteineTipo ITipo II
Tipo III
Tipo IV
= C
= Fe
= S
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Assorbimento del ferro
lume duodenale
Fe non introdotto
capillare
Fe incorporatodurante la div. cell.
Sfaldamento cellulare
enterocita
Fe ingerito
Fe2+
Fe3+
Fe2+Fe3+
assorbito
1mg/die/ uomo
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lume duodenale capillareenterocita
Fe2+
Fe3+
Fe2+
Fe3+
Assorbimento del ferro
Basso pHacido ascorbico
ligandi
ceru
lopl
asm
ina
integrina
mobilferrina
ferritina
Fe3+
Fe3+
Fe3+
transferrina
ferro ossidasi
Eme Eme
demoli
zione
Eme o
ssige
nasi
DMT1
MTP-1
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Altre proteine “carrier” del ferro
sono state recentemente identificate due proteine transmembrana trasportatrici di ferro:
la DMT1 (divalent metal transporter 1, NRAMP2): modula la cattura di ferro non legato a transferrina attraverso la superficie epiteliale duodenale.
la MTP-1 (metal transporter protein 1, ferroportin I, IREG I): esporta ferro attraverso la membrana basale.
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Circuito del ferro
Fe3+
Fe2+
ferritinaFe3+
transferrina
Dall’intestino
fegatomidollo osseo (Hb)muscolo (myoHb)altri tessuti (cyt)
emorragie
desquamazione epitelieritrociti
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mRNA del recettore per la transferrina
mRNA per l’apoferritina (catena H)
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Proteina 1 di risposta al ferro (IRP1)
aconitasi attivanon lega IRE
aconitasi inattivache lega IRE
su mRNA 5’flanking regions,effetto inibitorio:• catene L e H ferritina;• ALA sintasi eritrocitaria• aconitasi mitocondriale
su mRNA 3’flanking regions,effetto stabilizzante:• recettore transferrina
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Richieste nutrizionali giornaliere
Età - sesso Quantità persintesi eme
Quantitàminima daassumere
Neonato 1mg 10mg
Bambino 0,5mg 5mgDonna giovane 2mg 20mg
Donna incinta 3mg 30mgUomo e donna(dopo menopausa)
1mg 10mg
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• Autosomica recessiva;
• Aumentato assorbimento di ferro e deposizione epatica,
• pancreatica, cardiaca, articolare, ghiandolare;
• Cause di morte: cirrosi, cancro epatico, diabete, cardiomiopatia;
• HFE (1996): gene per HHC, braccio corto del cromosoma 6 (6p21.3).
Due varianti alleliche (delle 37 note) (C282Y e H63D) sono correlate con l’HHC. La frequenza del genotipo C282Y/C282Y è 0.4%, gli eterozigoti sono ca. 9.2%. La frequenza dei portatori del gene H63D è 22%.
La HFE (343 aa.) è una proteina transmembrana, presente nelle cripte duodenali e nel fegato, che si associa al recettore per la transferrina riducendone di 5-10 volte l’affinità per la transferrina. E’ coinvolta nella regolazione dell’omeostasi del ferro.
Emocromatosi ereditaria (HHC)
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Sindrome HHC non legata al cromosoma 6 legata al gene Tfr2 .
Emocromatosi giovanile legata al cromosoma 1.
Emocromatosi neonatale.
Sindrome Africana da sovraccarico di ferro.
Trasfusioni ripetute.
Alcolismo.
Altre cause di sovrassorbimento di ferro
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Bilancio del ferro
sideremia 80-170 µg/ dL60-140 µg/ dL
transferrinemia 175-400 mg/ dL168-433 mg/ dL
ferritinemia 30-300 µg/ L15-200 µg/ L
♂
♀
♂
♀
♂
♀
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Indagini di laboratorio
Emocromatosisintomatica
Emocromatosiasintomatica
Accumulosecondario
Testfunzionalità
epatica
alterazioni N variabile
Sideremia10-30μmol/L
>30-40μmol/L >30 o N >30
Saturazionetransferrina
> 50%-60% >50% >60% o N
Ferritinasierica
>> 500 ->5000
500-2000 <500 o N