Düşük Doğum Ağırlığı:
İleri Hayatta Neler Bekleniyor?
Dr. Sevcan Bakkaloğlu
Gazi Üniversitesi Pediatrik Nefroloji
Bilim Dalı
İyi bir başlangıç hayat boyu devam eder
Düşük doğum ağırlığı
<2500 g Düşük doğum ağırlığı<1500 g Çok düşük doğum ağırlığı
Prenatal stress Görme motor bozukluklarıBilişsel yetersizlikBeyin volümünde azalmaDikkat eksikliği
Li Y, Prog Neurobiol. 2012;98(2):145– 165, Sandman JA, Biol Psychiatry. 2015;77(4):324–334.
.
Düşük doğum ağırlığı
Obezite İnsülin direnci Endotel hasarı
Diyabet HipertansiyonKoroner arter
hastalığı
Düşük doğum ağırlığının erişkin hayata etkileri
Düşük doğum ağırlığı bir neden değildir
• Maruz kalınan prenatal faktörler
• Fetal büyüme paternlerinin sonucu olarak gelişen bir “fetal programlanma bozukluğu”dur
• Özellikle 3. trimesterdeki fetal büyüme geriliği küçükböbrekler ve düşük nefron sayısına neden olarak, erişkin yaştaböbrek hastalığına duyarlılığa neden olabilir
LuyckxVA,JAm Soc Nephrol 21: 898–910, 2010
Brenner BM, Kidney Int 49: 1774–1777, 1996
Brenner BM, Am J Kidney Dis 23: 171–175, 1994
• Fetusta sıvı elektrolit dengesi ve metabolikartıkların atılımı plasenta aracılığıyla yapılır
• Kardiyak outputun %2.2-3.7 si böbreklerden geçer
• İmmatür böbrekte renal plazma akımı yetişkinin yarısı kadardır. RVR erişkininki kadardır, AA ve EA konstrüktedir
• Glomeruler filtrasyon ve tubuler fonksiyonlar böbrek gelişiminin mezonefrik döneminden (4. hafta) itibaren gerçekleşir ve bu dönemde ekskresyon fonksiyonu olan 40 çift ince duvarlı glomerul ve tubul oluşur
• 34-36. haftalarda her bir böbrekte 600.000 nefron gelişimini tamamlamıştır
Glomerül filtrasyon hızı
• GFR nefrogenez tamamlanmadan önce 34 haftaya dek minimal artış yükselir
• 34 haftadan sonra, özellikledoğumla aniden 3-5 kat artış gösterir
• İlk haftalarda 30-40 a çıkar
• 1-2 yaşta yetişkin değerleri olan 100-120 ye çıkar
• RVR azalır
• Serum kreatinin maternaldüzeylerden (0.8-1.2 mg/dl) birkaç günde 0.2-0.3 mg/dl’ye düşerBöbrek kütlesinde artış
Nefrogenez
10
30
20
50
30 35 40. hafta
Doğum
60
40
İnu
lin
kli
ren
si
Erişkin Hastalıklarının Fetal Temelleri
Obesite
Diyabet
Hipertansiyon,
Kardiyovasküler hastalık
Astım-allerji
İmmün ve otoimmünhastalıklar
Nörogelişimsel venörodejeneratif hastalıklar
Püberte bozuklukları
İnfertilite
Kanser
Depresyon
Psikiatrik hastalık
Çevreseltoksinler
Beslenme İlaçlar
Stress
Duyarlılık dönemleri
• Prekonsepsiyon dönemi (her iki tip gamet)• sperm miRNA sında değişiklik
• telomerde kısalma
• Gebelik (erken-KAH, orta-renal, geç-metabolik)
• Erken bebeklik, çocukluk (büyüme paternleri)
Erişkin Hastalıklarının Gelişimsel Temelleri
Grandjean P, Endocrinology 156, 2015, Rinaudo P, Annu Rev Physiol. 2012;74:107–130.
Bosch NM, Psychoneuroendocrinology. 2012;37(9):1439 –1447.
Gelişimsel dönem neden çok önemli?
Stuart PNAS 2001
• Gelişim sırasında çevresel kimyasallara maruzkalınması normal görünen bir fetusta spesifik bazıdokularda sessiz fonksiyonel değişikliklere neden olur
– Gen ekspresyon değişiklikleri
– Protein sentez değişiklikleri
– Hücre sayı ve yerleşim değişiklikleri
• Bu ise ileriki hayattaki hastalıklar/bozukluklaraduyarlılık yaratır
Epigenetik mekanizmalar
• DNA sekans değişikliği
olmaksızın gen
ekspresyonundaki
kalıtımsal değişikliklerdir
– Sitozin metilasyonu (genin
sessizleşmesi)
– Aile-spesifik monoalelik
ekspresyon (maternal veya
paternal imprinting)
– Histon modifikasyonu
(protein metilasyonu)
Hastalık ve sağlığın gelişimsel temelleri
• Exposome (prekonsepsiyondönemden itibaren)
• Epigenome (normal epigenom haritası) –epigenetik etkilerle genomun yeniden programlanması
• Methylome
Grandjean P, Endocrinology 156, 2015
Erken önleyici tedbirler
Doğumdan itibaren takip çalışmaları
Helsinki Çalışması
1934-1944 yılları arasında doğan 13345 çocuk ----- erişkin
11 yaşa kadar 17 klinik vizit – Doğum, okul kayıtları
2000 yetişkinde ayrıntılı lab değerlendirme
Am J Clin Nutr 2011;94;S1799-802
Helsinki çalışması
Am J Clin Nutr 2011;94;S1799-802
Yavaş intrauterin büyüme (doğum)İnfantil dönemde yavaş büyüme (2yaş)Çocuklukta hızlı büyüme (11 yaş)
Erişkin hayatta kardiyovasküler risk
Am J Clin Nutr 2011;94;S1799-802
Dislipidemi riski
Tip 2 DM riski
İnsülin direnci riski
Metabolik sendrom riski
Adipozite reboundu
Helsinki çalışması
Hollanda - Toplum bazlı prospektifkohort çalışma
• Prematürite düşük böbrek volümüile ilişkili
• Fetal dönem, doğum ve 6. ayda VA ne kadar fazla ise, çocukluktaböbrek volümü de o kadar fazla
• Yüksek fetal VA yüksek eGFR ileilişkili
• Erişkin hayatta böbrek hastalığıriski ?
6482 çocuk prenatal dönemden itibaren
izlem
Fetal ve çocukluktaki büyüme: 2. ve 3. trimester, doğum, vepostnatal 6, 12, 24, 36 ve 48.
aylarda
6 yaşta USG ile böbrekvolümü ölçümü
Bakker H, J Am Soc Nephrol 25: 2607–2615, 2014
27 çalışma Meta-analiz8, ülke, 10 uygun çalışma
1342 hasta: Çok düşük doğum ağırlığı (<1500)
Preterm doğan (<37 hafta) vs
1378 term bebek
30.2 hafta ( 28.8–34.1)Doğum ağırlığı: 1280 g (1098–1958)SKB ölçüldüğü yaş 17.8 yıl (6.3–22.4)
Preterm ve ÇDDA olanlarda 2.5 mmHg daha yüksek SKB
3.8 mmHg daha yüksekDe Jong F, Hypertension.
2012;59:226-234.)
Gebelikte sigara etkisi – in vitro
S. Stangenberg et al. / The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 64 (2015) 81–90
Artmış oksidatif stress
Azalmış mitokondrial antioksidan kapasite
Mitokondride yapısal değişiklikler
PROTEİNURİ ve Renal hasar
Barker hipoteziFetal/perinatal programlanma
• Kritik dönemlerde gelişmekte olan organ ve dokular maruz kaldıkları endojen veya çevresel bir sinyal ile, ileriki hayatta hastalığa neden olacak şekilde yeniden programlanma olur
Maternal beslenme:
• Fetal hayatta beslenme durumu yapısal, fizyolojik ve metabolikbozukluklara neden olur
• Kısa dönemde hayatiyet devam eder
• İleriki hayatta morbiditeye neden olur
• Düşük doğum ağırlığı ile iskemik kalp hastalıkları ve glukoz intoleransı, hipertansiyon arasında ilişki vardır
Hipertansiyon
Genetik yatkınlık
(PAX2 polimorfizmi,
mitokondrial DNA,
telomerler)
Biyolojik uyarı
(Bozuk maternal nutrisyon,
vit A eks )Sosyal/Davranışsal
(Sigara)
İntrauterin büyüme geriliği
Düşük nefron sayısı
Kompansatuar “catch-up growth” Nefron yüklenmesi
Renal skar gelişimi
Suboptimal Na atılımı
• IUBG (deneysel düşük proteinli diyetle beslenme) düşük nefron sayısı
• Kalan nefronlarda Na retansiyonu ve hiperfiltrasyon
• Glomeruloskleroz
• Nefron kaybı, RAS disregülasyonu, arteriyel hipertansiyon
Hoy 2000 NDT
Avustralya Yerlilerinde doğum ağırlığı ve proteinuri riski
Nelson Am J Epidemiol 1998
Diabetik Pima Yerlilerinde doğum ağırlığı ve mikroalbuminuri riski
Maternal-fetal malnutrisyon
• Hollanda kıtlık yıllarında doğan 724 bebek
• 48-53 yaş
• GFR kontrollerle benzer
• Mikroalbuminuri %12 vs %8
• Renal fonksiyon boz. …. henüz erken ?
Painter JASN 2005
Maternal-fetal malnutrisyon
• Leningrad kuşatması• In utero kıtlığa maruz 98 kişi
• Infantil dönemde kıtlığa maruz 124 kişi
• Kuşatma alanı dışında doğan 62 kişi
• Mikroalbuminuri açısından fark yok
• Doğum ağırlığı ile mikroalbuminuri arasında ilişki
yok
Yudkin NDT 1997
Erken postnatal ratlarda fazla
beslenme
• nefrogenezi, nefron sayısını
arttırır (%20)
• Sistolik kan basıncını (18
mmHg) arttırır
• proteinüriyi arttırır (2.6X)
• Glomeruloskleroz ve
hipertansiyona neden olur
Boubred, Am J Physiol Renal Physiol 2007
Hipertansiyon/Düşük glomerul sayısı
• Esansiyel hipertansiyonlu erişkinlerde (n=10)
nefron sayısı normotansiflere göre daha düşük
ve glomeruller hipertrofik • Doğum ağırlığı bilinmiyor
• Konjenital olarak az sayıda nefron glomeruler ve
sistemik hipertansiyon için risk
Keller NEJM 03, Brenner AJKD 94
Doğum ağırlığı/Böbrek yetmezliği
• 1230 diyaliz hastası vs 2460 kontrol
• Düşük doğum ağırlığı daha yüksek riskle
renal yetmezlik
• <2500 g OR: 1.4
Lackland et al
• <32 hafta• SGA n=23
• AGA n=29
• Full-term• N=30
• 20 yaşta
• Prematurelerde
böbrek volümü
• Sistolik KB yüksek
POPS Dutch Cohort
Hunt 2 çalışması
• n=7457
• Yaş: 20-30 yıl
• CCr: MDRD, Cockcroft-Gault
• Düşük/normal renal fonksiyon: CCr < 10 persentil
• Doğum ağırlığı SDS
• Düşük <-1.3 (3-10 persentil)
• Çok düşük<-2 (<3 persentil)
• Erkeklerde -2 nin altındaki DA SDS’te azalmış BFT olma ihtimali daha yüksek
Hallan AJKD 2008
KEEP
The Kidney Early Evaluation Program
– 18 yaş ve üzeri
– 12364 (18-75 yaş)
– Doğum ağırlığı: 3195±781 g
– Diyabet veya hipertansiyonu olan
– Ailesinde böbrek hastalığı, diyabet veya
hipertansiyon olan
15
20
50
96
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
<2500 2500-2999 3000-3999 4000-4999 >4500
Doğum ağırlığı
%
Kadın
Afrika kökenli
Düşük eğitim düzeyi
Diyabet, hipertansiyon ve
kardiyovasküler ko-morbidite
• Tip I diyabette doğum ağırlığında 1 kg azalmaya
karşılık sistolik KB da 2 mmHg artış (kadınlarda
daha belirgin) (Fagerud Hypertens 04)
• Düşük doğum ağırlığı olanlarda (2700 g a karşın
4000 gr) diabetik nefropati gelişme riski daha
fazla, kadınlarda (Rossing Diabetes 95)
Barker hipotezi kabul edilmeli mi?
• Hindistanda doğum ağırlığı düşük
• Kalp hastalıkları yüksek oranda görülüyor
• Hindistanda doğum ağırlığı giderek artıyor
• Kalp hastalıkları da giderek artıyor
• Gelişmiş ülkelerde doğum ağırlığı daha yüksek
• Kalp hastalıkları insidansı da çok yüksek
Genetik ?
Fetal çevre ?
Çevresel ?
Renal hastalıklara duyarlılık
Gerçekten düşük doğum ağırlığı ile ileri dönem kan
basıncı arasında negatif ilişki var mı?
• Yazarların yanlı görüşü, olduğundan daha önemli görme ve gösterme
• Ham data ile ilişki saptanmazken, güncel kilo, BMI’e göre düzeltme sonrası saptanan negatif ilişki
• Meta-analiz: Küçük çalışmalarda negatif ilişki daha belirgin - KB artışı 5.2 mmHg değil, 0.6 mmHg
• Kilolu annelerin kilolu bebeklerinde yüksek KB riski dahayüksek
Huxley Lancet 2002, Lucas BMJ 1999, Schluchter 2003Filler G, J Clin Hypertens 2011,
Perinatal programlanmada etkenin
• Çeşidi, zamanlaması, süresi, miktarı
• Pre- veya post-natal oluşu
• Zemindeki genetik faktörlerle etkileşimi
• Jenerasyon etkisi
• Genetik/epigenetik mekanizmalar
Neden bu kadar önemli ?
• Renal replasman tedavi talebi
• Tüm talepler eşit olarak karşılanabiliyor mu?
• Mortalite
• Morbidite
• Hayat kalitesi
Taramalı mı?
• Diyabet
• Mikroalbuminüri
• Hipertansiyon
• Böbrek fonksiyon testleri
Sonuç
• Sigara içilmemesi
• Gebelikten önce bırakılması vetemasın ortadan kaldırılması
• Toksin maruzatından kaçınma
• Stress ten uzak yaşam
• Bebeğin anne sütü ile beslenmesi
Sonuç: Bildiklerimizin tekrarı
Neonatın immatür ve düşük GFR’nı
etkileyen üç önemli ilaç
• NSAİİ
• Furosemid
• Aminoglikozid
Anne sütü
• Çocuklarda• otitis media,
• solunum yolu enfeksiyonları,
• atopik dermatit,
• gastroenterit,
• tip II diyabet,
• ani çocuk ölümü
• obezite
• Yetişkinlerde • tip II diyabet,
• over kanseri,
• meme kanseri risklerini azaltır
Ip US Department of Health and Human Services; 2007
Anne sütü ile beslenme
– Daha düşük KB
– Düşük oranda obezite
– Düşük plazma glukozu
– Anne sütü ileride koroner kalp hastalıklarından koruyor. Nasıl?
– Uzun zincirli poliansature yağ asitleri ?
• Türkiye’de bebeklerin %97’si emzirilir
• Emzirme süresi ortalama 14 ay
• İlk 6 ay sadece anne sütü verilen bebekler %28
• Düşük doğum ağırlığı yüzdesi %8
Epigenetik mekanizmalar
• DNA sekans değişikliği
olmaksızın gen
ekspresyonundaki
kalıtımsal değişikliklerdir
– Sitozin metilasyonu (genin
sessizleşmesi)
– Aile-spesifik monoalelik
ekspresyon (maternal veya
paternal imprinting)
– Histon modifikasyonu
(protein metilasyonu)
Hipertansiyon
Kardiyovasküler olay
Proteinüri
Bozulmuş renal
fonksiyonlar
Glukoz intoleransı
İnsulin rezistansıGenler
MalnutrisyonErişkin hastalığı
Postnatal hızlı büyüme
Nefrotoksik ilaçlar
GC’ler
Links between processes involved in Developmental
Origins of Health and Diseases, the major research issues,
and the health policy implications.
Ratlarda gebelikte düşük proteinli
diyetle beslenme ile
– Glukoz intoleransı,
– İnsulin rezistansı
– Yüksek kan basıncı
– Azalmış aortik kompliyans
– Azalmış renal rezerv
– Bozulmuş hipotalamo-hipofiz-adrenal aksı
– Değişmiş renin-anjiotensin sistemi
– Bozulmuş immün fonksiyonlar
– Bütün bu değişiklikler IUGR olmaksızın gelişebilir
Hales, 1996, Langley-Evans, 1999
• Fetal orijin
+• Postnatal beslenme
• Postnatal büyüme
• Düşük DA
Az besleyici diyet Normal
Ilk 2 hafta kilo alımı
Insulin direnci
Singhal A. Lancet 2003
• Çok düşük doğum
ağırlığının erken
çocuklukta renal
fonksiyonlara etkisi
• n=48
• %8.3 mikroalbuminüri
• Mikroalbuminüri α
• 12 aydaki kilo z skoru
• 6 ve 12. aylardaki
büyümeyi yakalama
Iacobelli Am J Perinatol 2007
Nefron sayısı ve perinatal programlanma
Doğum ağırlığı doğumdaki nefron sayısı ile
orantılıdır
• 6 ölü doğum, ağır büyüme geriliği
• 8 normal ağırlıkta olu doğum
• Postpartum exitus
• 1. grupta belirgin ölçüde az sayıda glomerul
• Düşük proteinli diyet alan ratlarda nefron sayısı az
• Avustralya yerlilerinde 400000 glomerul daha az (19 vs 24) ve hiperfiltrasyon bulgusu var
• %25’I düşük doğum ağırlıklı
Hinchcliffe Br J Obstet Gynaecol 92, Hoy , Vehaskari
0.00
10.00
20.00
30.00
40.00
50.00
60.00
70.00
Irk
Afrika
Beyaz
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Cinsiyet
Kadın
Erkek
<2500 g (OR:1.65) ve >4000 g (OR:1.41) doğan erkeklerde kronik
böbrek hastalığı gelişme riski daha yüksek
Li KI 2008