OM GENOM OG
GENOMSEKVENSERING
Svein-Ole Mikalsen
Náttúruvísindadeildin
Megindeildin fyri náttúru- og heilsuvísindi
Fróðskaparsetur Føroya
Det humane genomet: 23 par kromosomer
Bilde fra Wikipedia / US National Institutes of Health
DL Hartl (2011) Essential Genetics 5ed. Jones and Bartlett Publsihers
Hvorfor er vi interessert i genomet?
• Vårt genetiske arvemateriale: DNA
• Bestemmer våre genetiske arveegenskaper
• Påvirker våre andre egenskaper
• Helse
• Personlighet
DL Hartl (2011) Essential Genetics 5ed. Jones and Bartlett Publsihers
Vi deler genomet med våre slektninger
50% med din mor
50% med din far
100% med din eneggede tvilling
Gjennomsnittlig 50% med dine andre søsken
Gradvis mindre deling utover i slektstreet
Arveegenskapene er “kodet” i DNA:
Det viktigste molekylet i alle organismer
Etiske perspektiver:
Du sekvenserer ikke bare deg selv,
du sekvenserer også delvis dine slektninger
JD Watson and FHC Crick (1953) Nature 171, 737-738.
DNA har en struktur og et “alfabet”
• Består av en dobbeltspiral: to tråder
• DNA har et 4-bokstav alfabet: A, T, C, G
• To og to bokstaver holder alltid sammen
A og T henger sammen
som AT eller TA
G og C henger sammen
som GC eller CG
DNA sekvensering:
Å finne rekkefølgen av bokstaver i tråden
5’-...GTAACGGTCA...-3’
• Kan lese av en kort sekvens
• Kan lese av hele genomet
Hvor mye DNA har mennesket?
• Total lengde på 2 meter per celle
• 6,4 milliarder bokstavpar totalt per celle
ATCTGTCTGAAACGGTCCCTGGCTAAACTCCACCCATGGGTTGGCCAGCCTTGCCTTGACCAATAGCCTTGACAAGGCAAACTTGACCAATAGTCTTAGAGTATCCAGTGAGGCCAGGGGCCGGCGGCTGGC
TAGGGATGAAGAATAAAAGGAAGCACCCTTCAGCAGTTCCACACACTCGCTTCTGGAACGTCTGAGGTTATCAATAAGCTCCTAGTCCAGACGCCATGGGTCATTTCACAGAGGAGGACAAGGCTACTATCA
CAAGCCTGTGGGGCAAGGTGAATGTGGAAGATGCTGGAGGAGAAACCCTGGGAAGGTAGGCTCTGGTGACCAGGACAAGGGAGGGAAGGAAGGACCCTGTGCCTGGCAAAAGTCCAGGTCGCTTCTCAGGAT
TTGTGGCACCTTCTGACTGTCAAACTGTTCTTGTCAATCTCACAGGCTCCTGGTTGTCTACCCATGGACCCAGAGGTTCTTTGACAGCTTTGGCAACCTGTCCTCTGCCTCTGCCATCATGGGCAACCCCAA
AGTCAAGGCACATGGCAAGAAGGTGCTGACTTCCTTGGGAGATGCCATAAAGCACCTGGATGATCTCAAGGGCACCTTTGCCCAGCTGAGTGAACTGCACTGTGACAAGCTGCATGTGGATCCTGAGAACTT
CAAGGTGAGTCCAGGAGATGTTTCAGCACTGTTGCCTTTAGTCTCGAGGCAACTTAGACAACTGAGTATTGATCTGAGCACAGCAGGGTGTGAGCTGTTTGAAGATACTGGGGTTGGGAGTGAAGAAACTGC
AGAGGACTAACTGGGCTGAGACCCAGTGGCAATGTTTTAGGGCCTAAGGAGTGCCTCTGAAAATCTAGATGGACAACTTTGACTTTGAGAAAAGAGAGGTGGAAATGAGGAAAATGACTTTTCTTTATTAGA
TTTCGGTAGAAAGAACTTTCACCTTTCCCCTATTTTTGTTATTCGTTTTAAAACATCTATCTGGAGGCAGGACAAGTATGGTCATTAAAAAGATGCAGGCAGAAGGCATATATTGGCTCAGTCAAAGTGGGG
AACTTTGGTGGCCAAACATACATTGCTAAGGCTATTCCTATATCAGCTGGACACATATAAAATGCTGCTAATGCTTCATTACAAACTTATATCCTTTAATTCCAGATGGGGGCAAAGTATGTCCAGGGGTGA
GGAACAATTGAAACATTTGGGCTGGAGTAGATTTTGAAAGTCAGCTCTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGCGCGCGTGTGTTTGTGTGTGTGTGAGAGCGTGTGTTTCTTTTAACGTTTTCAGCCTACAGCAT
ACAGGGTTCATGGTGGCAAGAAGATAACAAGATTTAAATTATGGCCAGTGACTAGTGCTGCAAGAAGAACAACTACCTGCATTTAATGGGAAAGCAAAATCTCAGGCTTTGAGGGAAGTTAACATAGGCTTG
ATTCTGGGTGGAAGCTTGGTGTGTAGTTATCTGGAGGCCAGGCTGGAGCTCTCAGCTCACTATGGGTTCATCTTTATTGTCTCCTTTCATCTCAACAGCTCCTGGGAAATGTGCTGGTGACCGTTTTGGCAA
TCCATTTCGGCAAAGAATTCACCCCTGAGGTGCAGGCTTCCTGGCAGAAGATGGTGACTGGAGTGGCCAGTGCCCTGTCCTCCAGATACCACTGAGCTCACTGCCCATGATGCAGAGCTTTCAAGGATAGGC
TTTATTCTGCAAGCAATCAAATAATAAATCTATTCTGCTAAGAGATCACACATGGTTGTCTTCAGTTCTTTTTTTATGTCTTTTTAAATATATGAGCCACAAAGGGTTTTATGTTGAGGGATGTGTTTATGT
GTATTTATACATGGCTATGTGTGTTTGTGTCATGTGCACACTCCACACTTTTTTGTTTACGTTAGATGTGGGTTTTGATGAGCAAATAAAAGAACTAGGCAATAAAGAAACTTGTACATGGGAGTTCTGCAA
GTGGGAGTAAAAGGTGCAGGAGAAATCTGGTTGGAAGAAAGACCTCTATAGGACAGGACTCCTCAGAAACAGATGTTTTGGAAGAGATGGGGAAAGGTTCAGTGAAGGGGGCTGAACCCCCTTCCCTGGATT
GCAGCACAGCAGCGAGGAAGGGGCTCAACGAAGAAAAAGTGTTCCAAGCTTTAGGAAGTCAAGGTTTAGGCAGGGATAGCCATTCTATTTTATTAGGGGCAATACTATTTCCAACGGCATCTGGCTTTTCTC
AGCCCTTGTGAGGCTCTACAGGGAGGTTGAGGTGTTAGAGATCAGAGCAGGAAACAGGTTTTTCTTTCCACGGTAACTACAATGAAGTGATCCTTACTTTACTAAGGAACTTTTCATTTTAAGTGTTGACGC
ATGCCTAAAGAGGTGAAATTAATCCCATACCCTTAAGTCTACAGACTGGTCACAGCATTTCAAGGAGGAGACCTCATTGTAAGCTTCTAGGGAGGTGGGGACTTAGGTGAAGGAAATGAGCCAGCAGAAGCT
CACAAGTCAGCATCAGCGTGTCATGTCTCAGCAGCAGAACAGCACGGTCAGATGAAAATATAGTGTGAAGAATTTGTATAACATTAATTGAGAAGGCAGATTCACTGGAGTTCTTATATAATTGAAAGTTAA
TGCACGTTAATAAGCAAGAGTTTAGTTTAATGTGATGGTGTTATGAACTTAACGCTTGTGTCTCCAGAAAATTCACATGCTGAATCCCCAACTCCCAATTGGCTCCATTTGTGGGGGAGGCTTTGGAAAAGT
AATCAGGTTTAGAGGAGCTCATGAGAGCAGATCCCCATCATAGAATTATTTTCCTCATCAGAAGCAGAGAGATTAGCCATTTCTCTTCCTTCTGGTGAGGACACAGTGGGAAGTCAGCCACCTGCAACCCAG
GAAGAGAGCCCTGACCAGGAACCAGCAGAAAAGTGAGAAAAAATCCTGTTGTTGAAGTCACCCAGTCTATGCTATTTTGTTATAGCACCTTGCACTAAGTAAGGCAGATGAAGAAAGAGAAAAAAATAAGCT
TCGGTGTTCAGTGGATTAGAAACCATGTTTATCTCAGGTTTACAAATCTCCACTTGTCCTCTGTGTTTCAGAATAAAATACCAACTCTACTACTCTCATCTGTAAGATGCAAATAGTAAGCCTGAGCCCTTC
TGTCTAACTTTGAATTCTATTTTTTCTTCAACGTACTTTAGGCTTGTAATGTGTTTATATACAGTGAAATGTCAAGTTCTTTCTTTATATTTCTTTCTTTCTTTTTTTTCCTCAGCCTCAGAGTTTTCCACA
TGCCCTTCCTACTTTCAGGAACTTCTTTCTCCAAACGTCTTCTGCCTGGCTCCATCAAATCATAAAGGACCCACTTCAAATGCCATCACTCACTACCATTTCACAATTCGCACTTTCTTTCTTTGTCCTTTT
TTTTTTTAGTAAAACAAGTTTATAAAAAATTGAAGGAATAAATGAATGGCTACTTCATAGGCAGAGTAGACGCAAGGGCTACTGGTTGCCGATTTTTATTGTTATTTTTCAATAGTATGCTAAACAAGGGGT
AGATTATTTATGCTGCCCATTTTTAGACCATAAAAGATAACTTCCTGATGTTGCCATGGCATTTTTTTCCTTTTAATTTTATTTCATTTCATTTTAATTTCGAAGGTACATGTGCAGGATGTGCAGGCTTGT
TACATGGGTAAATGTGTGTCTTTCTGGCCTTTTAGCCATCTGTATCAATGAGCAGATATAAGCTTTACACAGGATCATGAAGGATGAAAGAATTTCACCAATATTATAATAATTTCAATCAACCTGATAGCT
TAGGGGATAAACTAATTTGAAGATACAGCTTGCCTCCGATAAGCCAGAATTCCAGAGCTTCTGGCATTATAATCTAGCAAGGTTAGAGATCATGGATCACTTTCAGAGAAAAACAAAAACAAACTAACCAAA
AGCAAAACAGAACCAAAAAACCACCATAAATACTTCCTACCCTGTTAATGGTCCAATATGTCAGAAACAGCACTGTGTTAGAAATAAAGCTGTCTAAAGTACACTAATATTCGAGTTATAATAGTGTGTGGA
CTATTAGTCAATAAAAACAACCCTTGCCTCTTTAGAGTTGTTTTCCATGTACACGCACATCTTATGTCTTAGAGTAAGATTCCCTGAGAAGTGAACCTAGCATTTATACAAGATAATTAATTCTAATCCACA
GTACCTGCCAAAGAACATTCTACCATCATCTTTACTGAGCATAGAAGAGCTACGCCAAAACCCTGGGTCATCAGCCAGCACACACACTTATCCAGTGGTAAATACACATCATCTGGTGTATACATACATACC
TGAATATGGAATCAAATATTTTTCTAAGATGAAACAGTCATGATTTATTTCAAATAGGTACGGATAAGTAGATATTGAGGTAAGCATTAGGTCTTATATTATGTAACACTAATCTATTACTGCGCTGAAACT
GTGGCTTTATAGAAATTGTTTTCACTGCACTATTGAGAAATTAAGAGATAATGGCAAAAGTCACAAAGAGTATATTCAAAAAGAAGTATAGCACTTTTTCCTTAGAAACCACTGCTAACTGAAAGAGACTAA
GATTTGTCCCGTCAAAAATCCTGGACCTATGCCTAAAACACATTTCACAATCCCTGAACTTTTCAAAAATTGGTACATGCTTTAGCTTTAAACTACAGGCCTCACTGGAGCTAGAGACAAGAAGGTAAAAAA
CGGCTGACAAAAGAAGTCCTGGTATCCTCTATGATGGGAGAAGGAAACTAGCTAAAGGGAAGAATAAATTAGAGAAAAACTGGAATGACTGAATCGGAACAAGGCAAAGGCTATAAAAAAAATTAGCAGTAT
CCTCTTGGGGGCCCCTTCCCCACACTATCTCAATGCAAATATCTGTCTGAAACGGTCCCTGGCTAAACTCCACCCATGGGTTGGCCAGCCTTGCCTTGACCAATAGCCTTGACAAGGCAAACTTGACCAATA
GTCTTAGAGTATCCAGTGAGGCCAGGGGCCGGCGGCTGGCTAGGGATGAAGAATAAAAGGAAGCACCCTTCAGCAGTTCCACACACTCGCTTCTGGAACGTCTGAGGTTATCAATAAGCTCCTAGTCCAGAC
GCCATGGGTCATTTCACAGAGGAGGACAAGGCTACTATCACAAGCCTGTGGGGCAAGGTGAATGTGGAAGATGCTGGAGGAGAAACCCTGGGAAGGTAGGCTCTGGTGACCAGGACAAGGGAGGGAAGGAAG
GACCCTGTGCCTGGCAAAAGTCCAGGTCGCTTCTCAGGATTTGTGGCACCTTCTGACTGTCAAACTGTTCTTGTCAATCTCACAGGCTCCTGGTTGTCTACCCATGGACCCAGAGGTTCTTTGACAGCTTTG
GCAACCTGTCCTCTGCCTCTGCCATCATGGGCAACCCCAAAGTCAAGGCACATGGCAAGAAGGTGCTGACTTCCTTGGGAGATGCCACAAAGCACCTGGATGATCTCAAGGGCACCTTTGCCCAGCTGAGTG
AACTGCACTGTGACAAGCTGCATGTGGATCCTGAGAACTTCAAGGTGAGTCCAGGAGATGTTTCAGCCCTGTTGCCTTTAGTCTCGAGGCAACTTAGACAACGGAGTATTGATCTGAGCACAGCAGGGTGTG
AGCTGTTTGAAGATACTGGGGTTGGGGGTGAAGAAACTGCAGAGGACTAACTGGGCTGAGACCCAGTGGTAATGTTTTAGGGCCTAAGGAGTGCCTCTAAAAATCTAGATGGACAATTTTGACTTTGAGAAA
AGAGAGGTGGAAATGAGGAAAATGACTTTTCTTTATTAGATTCCAGTAGAAAGAACTTTCATCTTTCCCTCATTTTTGTTGTTTTAAAACATCTATCTGGAGGCAGGACAAGTATGGTCGTTAAAAAGATGC
AGGCAGAAGGCATATATTGGCTCAGTCAAAGTGGGGAACTTTGGTGGCCAAACATACATTGCTAAGGCTATTCCTATATCAGCTGGACACATATAAAATGCTGCTAATGCTTCATTACAAACTTATATCCTT
TAATTCCAGATGGGGGCAAAGTATGTCCAGGGGTGAGGAACAATTGAAACATTTGGGCTGGAGTAGATTTTGAAAGTCAGCTCTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGCGCGCGCGCGTGTGTGTGTGTGTGTCAGC
GTGTGTTTCTTTTAACGTCTTCAGCCTACAACATACAGGGTTCATGGTGGCAAGAAGATAGCAAGATTTAAATTATGGCCAGTGACTAGTGCTTGAAGGGGAACAACTACCTGCATTTAATGGGAAGGCAAA
ATCTCAGGCTTTGAGGGAAGTTAACATAGGCTTGATTCTGGGTGGAAGCTTGGTGTGTAGTTATCTGGAGGCCAGGCTGGAGCTCTCAGCTCACTATGGGTTCATCTTTATTGTCTCCTTTCATCTCAACAG
CTCCTGGGAAATGTGCTGGTGACCGTTTTGGCAATCCATTTCGGCAAAGAATTCACCCCTGAGGTGCAGGCTTCCTGGCAGAAGATGGTGACTGCAGTGGCCAGTGCCCTGTCCTCCAGATACCACTGAGCT
CACTGCCCATGATTCAGAGCTTTCAAGGATAGGCTTTATTCTGCAAGCAATACAAATAATAAATCTATTCTGCTCATAAAGGACCCACTTCAAATGCCATCACTCACTACCATTTCACAATTCGCATGGATT
Likheten mellom ditt og mitt genom?
~ 99.5% identitet mellom personer
~ 1 av 1000 enkeltbokstaver er forskjellig hos to personer
(SNPs, single nucleotide polymorphisms)
~ 200 000 indels fra 2 bp to 39 kb
~ 20 copy number variations fra 26 kb til 1.6 Mb
Wheeler et at (2008) Nature 452, 872-876
Levy et al (2007) PLOS Biology 5, 2113-2144
Den tekniske
utvikling
1,00E+02
1,00E+03
1,00E+04
1,00E+05
1,00E+06
1,00E+07
1,00E+08
1,00E+09
1,00E+10
2000 2005 2010 2015
0,10
1,00
10,00
100,00
1000,00
10000,00
100000,00
2000 2005 2010 2015
Pris (US $) per genom
Sekvenseringshastighet
(en maskin, ett genom, en gang) T
imer
US
$
https://www.genome.gov/27565109/the-cost-of-sequencing-a-human-genome/
...men hva er gener?...
...og hvor er de?...
Et gen har en bestemt plass i genomet
SLC22A5
Gen Et område av genomet som koder for et protein eller
et RNA molekyl som har en eller flere funksjoner i kroppen
“ikke-kodende” RNA mRNA (“kodende” RNA)
Protein
Genomsekvens
Gen 1 Gen 2
Oversettelse 1 Oversettelse 1
Oversettelse 2
Hvor mange gener har mennesket?
Data pr. 10 september 2016 (www.ensembl.org)
• 20 441 protein-kodende gener
• ~ 1.5% av genomet
• 22 219 “ikke-kodende” RNA gener
Fremdeles noe usikkert!
Hver av oss kan ha to varianter av et gen
• “Mor”kromosomet kan ha én variant av et gen
• “Far”kromosomet kan samme variant, eller annen variant
Genvariasjonene gir individuelle genetiske
egenskaper – og genetiske sykdommer (I)
• Et gen kan ha flere “normale” varianter
• Et gen kan ha flere “sykdoms”-varianter
• Noen egenskaper skyldes ett gen (som kan finnes i flere varianter)
• Gir klassisk Mendelsk arvelighet
• Mange genetiske sykdommer skyldes variasjoner i bestemte gener
• >10 000 monogeniske sykdommer (www.who.int)
• Færøyske eksempler på monogeniske sykdommer
• CTD
• GSD
• Føroyasjuka
• Bardet-Biedl syndrom
• Cystisk fibrose
• Familiær hyperkolesterolemi
Genundersøkelser: ypperlige for
monogeniske sykdommer
♂ ♀ ♂ ♀ ♂ ♀
Målrettede undersøkelser av
• en spesifikk genetisk variasjon
• en liten del av et enkelt gen
• et enkelt gen
• Svært høy kvalitet på undersøkelsene
M R D Y D E V T A F L G E W G P F Q R L I F F L L S A S I I P N G F T G L S S V
ATGCGGGACTACGACGAGGTGACCGCCTTCCTGGGCGAGTGGGGGCCCTTCCAGCGCCTCATCTTCTTCCTGCTCAGCGCCAGCATCATCCCCAATGGCTTCACCGGCCTGTCCTCCGTG
F L I A T P E H R C R V P D A A N L S S A W R N H T V P L R L R D G R E V P H S
TTCCTGATAGCGACCCCGGAGCACCGCTGCCGGGTGCCGGACGCCGCGAACCTGAGCAGCGCCTGGCGCAACCACACTGTCCCACTGCGGCTGCGGGACGGCCGCGAGGTGCCCCACAGC
C R R Y R L A T I A N F S A L G L E P G R D V D L G Q L E Q E S C L D G W E F S
TGCCGCCGCTACCGGCTCGCCACCATCGCCAACTTCTCGGCGCTTGGGCTGGAGCCGGGGCGCGACGTGGACCTGGGGCAGCTGGAGCAGGAGAGCTGTCTGGATGGCTGGGAGTTCAGT
Q D V Y L S T I V T E W N L V C E D D W K A P L T I S L F F V G V L L G S F I S
CAGGACGTCTACCTGTCCACCATTGTGACCGAGTGGAACCTGGTGTGTGAGGACGACTGGAAGGCCCCACTCACAATCTCCTTGTTCTTCGTGGGTGTGCTGTTGGGCTCCTTCATTTCA
G Q L S D R F G R K N V L F V T M G M Q T G F S F L Q I F S K N F E M F V V L F
GGGCAGCTGTCAGACAGGTTTGGCCGGAAGAATGTGCTGTTCGTGACCATGGGCATGCAGACAGGCTTCAGCTTCCTGCAGATCTTCTCGAAGAATTTTGAGATGTTTGTCGTGCTGTTT
V L V G M G Q I S N Y V A A F V L G T E I L G K S V R I I F S T L G V C I F Y A
GTCCTTGTAGGCATGGGCCAGATCTCCAACTATGTGGCAGCATTTGTCCTGGGGACAGAAATTCTTGGCAAGTCAGTTCGTATAATATTCTCTACGTTAGGAGTGTGCATATTTTATGCA
F G Y M V L P L F A Y F I R D W R M L L V A L T M P G V L C V A L W W F I P E S
TTTGGCTACATGGTGCTGCCACTGTTTGCTTACTTCATCCGAGACTGGCGGATGCTGCTGGTGGCGCTGACGATGCCGGGGGTGCTATGCGTGGCACTCTGGTGGTTCATCCCTGAGTCC
P R W L I S Q G R F E E A E V I I R K A A K A N G I V V P S T I F D P S E L Q D
CCCCGATGGCTCATCTCTCAGGGACGATTTGAAGAGGCAGAGGTGATCATCCGCAAGGCTGCCAAAGCCAATGGGATTGTTGTGCCTTCCACTATCTTTGACCCGAGTGAGTTACAAGAC
L S S K K Q Q S H N I L D L L R T W N I R M V T I M S I M L W M T I S V G Y F G
CTAAGTTCCAAGAAGCAGCAGTCCCACAACATTCTGGATCTGCTTCGAACCTGGAATATCCGGATGGTCACCATCATGTCCATAATGCTGTGGATGACCATATCAGTGGGCTATTTTGGG
L S L D T P N L H G D I F V N C F L S A M V E V P A Y V L A W L L L Q Y L P R R
CCTTTCGCTTGATACTCCTAACTTGCATGGGGACATCTTTGTGAACTGCTTCCTTTCAGCGATGGTTGAAGTCCCAGCATATGTGTTGGCCTGGCTGCTGCTGCAATATTTGCCCGGCGC
Y S M A T A L F L G G S V L L F M Q L V P P D L Y Y L A T V L V M V G K F G V T
TATTCCATGGCCACTGCCCTCTTCCTGGGTGGCAGTGTCCTTCTCTTCATGCAGCTGGTACCCCCAGACTTGTATTATTTGGCTACAGTCCTGGTGATGGTGGGCAAGTTTGGAGTCACG
A A F S M V Y V Y T A E L Y P T V V R N M G V G V S S T A S R L G S I L S P Y F
GCTGCCTTTTCCATGGTCTACGTGTACACAGCCGAGCTGTATCCCACAGTGGTGAGAAACATGGGTGTGGGAGTCAGCTCCACAGCATCCCGCCTGGGCAGCATCCTGTCTCCCTACTTC
V Y L G A Y D R F L P Y I L M G S L T I L T A I L T L F L P E S F G T P L P D T
GTTTACCTTGGTGCCTACGACCGCTTCCTGCCCTACATTCTCATGGGAAGTCTGACCATCCTGACAGCCATCCTCACCTTGTTTCTCCCAGAGAGCTTCGGTACCCCACTCCCAGACACC
I D Q M L R V K G M K H R K T P S H T R M L K D G Q E R P T I L K S T A F –
ATTGACCAGATGCTAAGAGTCAAAGGAATGAAACACAGAAAAACTCCAAGTCACACAAGGATGTTAAAAGATGGTCAAGAAAGGCCCACAATCCTTAAAAGCACAGCCTTCTAA
G S
SLC22A5: Forandring av en enkelt bokstav i
gensekvensen (“mutasjon”) kan gi CTD
http://www.arup.utah.edu/
http://www.arup.utah.edu/
Genvariasjonene gir individuelle genetiske
egenskaper – og genetiske sykdommer (II)
• De fleste egenskaper skyldes mange gener i fellesskap
• Høyde
• Fordeling mellom “godt” og “dårlig” kolesterol i blodet
• De fleste “folkesykdommer” og mange andre sykdommer
• Diabetes
• Hjerte-karsykdommer
• Psykiatriske lidelser
• Vi er mer enn bare det humane genomet
• Samspill mellom gener og miljø
• Det humane mikrobiomet
Genomundersøkelser
Undersøkelser av hele genomet, eller vesentlige deler av genomet
• Exom-sekvensering: lese sekvensen i proteinkodende
del av genomet
• Helgenom-sekvensering: lese sekvensen i hele genomet
• Transkriptomsekvensering
• Undersøke kun på kjente sekvensforskjeller mellom individer
(“SNP microarrays” eller “genome-wide association study”)
• Andre typer undersøkelser
Vevnaðarroynd, blóð Reinsan av DNA Klárgering av roynd til sekvensering Sekvensering
Samanseting av sekvensum til eitt genom
Sjúka við kendum mutatiónum
Sjúka við ókendum
mutatiónum
Miðvís kanning við kendum
mutatiónum í kendum sekvensum
Fund? Einki fund?
Diagnosa
Samanbering við frískt tilvísingargenom
3-4 milliónir munir Samanbering við kendar
og ”vandaleysar” variantar
50.000-100.000 ókendir og møguliga ”vandamiklir” variantar
Sálding við eina røð av teknum, til dømis:
- í proteinkotandi økjum, broytir ikki aminosýrusekvens Møguliga vandaleys
- í proteinkotandi økjum, broytir aminosýrusekvens Møguliga vandamikil
- á markinum millum proteinkotandi og ikki kotandi økjum Møguliga vandamikil
- í genregulerandi sekvensum Møguliga vandamikil
- strukturellar broytingar Møguliga vandamikil
- uttanfyri gen og regulerandi sekvensir Møguliga vandaleys
50-200 variantar til einsæris meting
Rásekvensir (1-10 milliardir av stuttum sekvensur, sum hava millum 50-150 nukleotidir hvør)
Eingin diagnosa Møgulig diagnosa Váttandi kanning
Formål med genomsekvensering
• Forskning
• Diagnostisk sekvensering
• Rutinemessig sekvensering av friske personer
Feil og usikkerheter (I)
Hvor mye feil og usikkerheter er akseptabelt
• ved forskning?
• ved rutinemessig bruk av genomdata i klinikken?
• ved klinisk bruk av data
• ved diagnostisk sekvensering?
Kan og bør vi stille samme krav til sekvenseringen
(“kvalitet”) i alle tilfeller?
Feil og usikkerheter (II)
• Sekvenseringen inneholder feil JD Wall et al (2014) Genome Res 24,1734-39
M Schirmer et al (2015) Nucleic Acids Res 43, e37
• Bioinformatikken er ikke perfekt D Earl et al (2014) Genome Res 24, 2077-89
KR Bradnam et al (2013) Gigasci 2, 10
• Vet lite om nytten av genomdata for friske personer
til klinisk bruk
Ingen(?) publiserte analyser for nytte av friske
personers genomdata:
• betydningen for helsemessig gevinst
• betydning effektiviteten i helsevesenet
• betydning for økonomien i helsevesenet
Helsemessig gevinst?
• Hver person har ~54 varianter som er registrert som årsak til
genetisk sykdom
• 9 av 192 (4,7%) utvalgte “sykdomsvarianter” ble funnet å ha
tilstrekkelig evidens til å støtte en sykdomsassosiasjon
• Hver person har ~0,89 varianter som skulle gi en dominant
genetisk sykdom
Lek et al (2016) Nature 536, 285-291
Sekvensdata sammenholdt med
mutasjons/sykdomsdatabaser
Leder, Nature 18 august 2016
The implications are broad: these variant data already
guide diagnoses and treatment.
• Alle har variasjoner som skulle gi genetisk sykdom
• Sykeliggjøring av friske mennesker
• Overbehandling
• Det er sannsynligvis (mange) feil i
mutasjons/sykdomsdatabasene
Evidens
Sterk
Negativt Positivt
Ingen
Svak
Evidens-basert medisin
Diagnostisk genomsekvensering
Genomsekvensering av friske mennesker til klinisk bruk
Evidens-nytte perspektiv
Nytte
• Etiske problemstillinger
• Kvalitetsmessige problemstillinger
• med sekvenseringen
• med bioinformatikken
• med grunnlagsdataene (databasene)
• Sikkerhetsmessige problemstillinger
• Juridiske problemstillinger
Mange problemstillinger ved helsevesenets
bruk av friske personers genomsekvens
Takk for oppmerksomheten!