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Doença ovariana policística
Onde estamos?
O início de tudo….
FisiopatologiaSecreção alterada de gonadotrofinas: GnRH
FisiopatologiaOlhem que interesante…..
IMC
Colesterol
Androstenediona Testosterona
FisiopatologiaVamos nos aprofundar ainda mais…
FisiopatologiaVamos nos aprofundar ainda mais…
ACO
Queda na secreção de GnRH/LH
Diminuir a concentração de receptores hipotalâmincos para estrógeno e progesterona
FisiopatologiaPara concluir esta primeira parte da fisiopatologia…
Aumento na secreção de GnRH/LH
FisiopatologiaSecreção alterada de gonadotrofinas
HIPERINSULINISMO
FisiopatologiaSecreção alterada de gonadotrofinas
HIPERINSULINISMO
GLICOSE
Aumento da glicemia
Pancrêas
Aumenta a secreção de insulina
Célula tecalAumenta produção
de andrógenos
FÍGADO
Diminui SBHG
Aumenta androgênios livre
Célula Tecal( P citocromo 17 alfa )
LH
INSULINA
ANDRÓGENOS
Fígado
INSULINA
ANDRÓGENOS
SBHG
GLICOSE
Normal PCOS
Fosforilação da tirosina
3 fosfatil inositol quinase e AKT
Transporta o GLUT 4 do meio intracelular para a membrana plasmática, aumentando a captação de glicose
Fosforilação da SERINA
3 fosfatil inositol quinase e AKT
ÁCIDOS GRAXOS LIVRES
ELEVADOS
Ativação da P citocromo 17 alfa
Aumenta a produção de androstenediona e testosterona
Ligação e ativação
CONCLUSÃO
A hiperinsulinemia indubitavelmente é uma parte importante
da fisiopatologia da PCOS, mas é importante enfatizar que 25
– 50% das mulheres com PCOS não têm resistência insulínica
demonstrável. Portanto, a hiperinsulinemia não é a causa
primária em todas as pacientes com PCOS.
INTOLERÂNCIA A CARBOIDRATOS
DIABETES MELLITUS TIPO 2
SÍNDROME METABÓLICA
OVÁRIO ADRENAL
Testosterona
Androstenediona
ADRENALAndrostenediona
DHEA
S DHEA
Vejam que slide interessante..
ANDRÓGENOS OVARIANOS
Andrógenos
5-alfa-andrógenos
Estrógenos
Aromatização
5 Alfa redutase
Teoria duas células – dois hormônios
Altas concentrações de andrógenos dentro do ovário convertem se em andrógenos mais potentes, inibem a atividade da aromatase e o aparecimento de receptores para LH nas células da granulosa. Estas células da granulosa, são sensíveis ao FSH, mas não podem gerar um meio estrogênico sustentável e os estágios de desenvolvimento folicular mais avançados não podem ocorrer. Assim, novos folículos iniciam seu crescimento mas param antes de tornarem se maduros. O resultado é este que vocês estão vendo…
Quem se habilita a dar o diagnóstico de PCOS ?
1 - NICHD – Instituto Nacional de saúde da criança e do desenvolvimento Humano
Hiperandrogenismo e/ou hiperandrogenemia Oligomenorréia ou amenorréia Exclusão de outros distúrbios endócrinos
2003 – ASRM/ESHRE Critérios de Rotterdam (Holanda)
Oligomenorréia ou amenorréiaHiperandrogenismo clínico e/ou hiperandrogenemiaOvários policísticos ao US
2006 – AE – PCOS Society
Hiperandrogenismo – hirsutismo e/ou hiperandrogenemiaDisfunção ovariana – oligomenorréia e/ou ovários policísticos
Mas o que é hiperandrogenemia?
A testosterona é o mais importante andrógeno produzido pelo ovário e o
mais comumente solicitado. Os outros incluem: androstenediona, DHEA e
SDHEA.
Bioavaible Testosterone calculator - APP store
Albumina – 4,5 g/dlSBHG – 25NMOL/LTESTOSTERONA – 300 ng/dl
Calculate: free testosterone 6,72ng/dl = 2,24% Bioavaible testosterone 164,6 ng/dl = 54,9%
Mas o que é hiperandrogenemia?
Como proposta clínica, medir ou calcular a testosterona
livre ou até mesmo medir a testosterona total é
USUALMENTE DESNECESSÁRIO. Na maioria dos casos. O
hirsutismo providencia ampla evidência do
hiperandrogenismo que se não é de início súbito,
rapidamente progressivo ou associado com virilização
clara, não existem razões para nos preocuparmos com os
tumores produtores de andrógenos.
Precisamos solicitar então a dosagem da testosterona e dos outros andrógenos?
1 Androstenediona
3 DHEA
5 S DHEA
O que seria, então, hiperandrogenismo clínico?
Andrógenos
Hirsutismo
Acne
Alopécia
O que seria, então, hiperandrogenismo clínico?
O que seria, então, hiperandrogenismo clínico?
Andrógenos
Hirsutismo
Acne
Alopécia
O que seria, então, hiperandrogenismo clínico?
Andrógenos
Hirsutismo
Acne
Alopécia
Como, então, poderíamos tratar o hiperandrogenismo?
1. ACO
• A mais amplamente forma de tratar o hirsutismo e/ou acne.• Preocupações existem com a diminuição na sensibilidade da insulina,
como mostra alguns estudos.• Sua forma de agir é diminuindo a hipersecreção de LH e a produção de
andrógenos dele recorrente. Estimulam também a produção de SBHG.
2. Anti andrógenos
• São efetivos mas deveriam ser usados combinados com os ACO, para potencializar efeito e evitar uma gravidez.
• As opções são a espinolactona – 50 a 100mg 2x ao dia, flutamida – 62,5mg ao dia e a ciproterona – 50 a 100mg/dia
Como diagnostico a resistência insulínica, quem devo tratar e como tratar?
1. Clamp euglicêmico hiperinsulinêmico
2. Concentração de insulina em jejum.
3. Relação glicose/Insulina em jejum
4. HOMA – IR Glicose x Insulina/405
Estes testes pela ainda não uniformidade aceita não devem ser usados como “screening”para diagnosticar resistência insulínica.
Como diagnostico a resistência insulínica, quem devo tratar e como tratar?
TTGO
quem devo tratar e como tratar?Como diagnóstico a resistência insulínica
Obesidade
quem devo tratar e como tratar?Como diagnostico a resistência insulínica
Alguns fatos que NÃO PODEM MAIS SER CONTESTADOS:
1. A maioria das pacientes magras e obesas com PCOS têm resistência a ação da insulina.
2. A prevalência de intolerância a glicose e DMNID esta elevada nas pacientes com PCOS.
3. Não existe dúvida que a RI em pacientes com PCOS predispõe a HAS, dislipidemias e a aumento no risco de DCV.
quem devo tratar e como tratar?Como diagnostico a resistência insulínica
Alguns fatos NÃO PODEM MAIS SER CONTESTADOS:
1. RI e hiperisulinemia consequente leva a um estado de inflamação crônica.
2. A hiperinsulinemia leva a um quadro de aumento nos níveis tensionais e a um aumento
no inibidor do ativador do plasminogênio – PAI – 1, inibindo a fibrinólise.
3. A hiperandrogenemia leva a um aumento no LDL.
quem devo tratar e como tratar?Como diagnóstico a resistência insulínica
Algumas dúvidas que nos pertubam….
1. Alterações na função vascular e endotelial e taxas mais altas de mortes por DCV tem sido relatadas em mulheres com história de menstruações irregulares.
2. Estudos de caso – controle observaram que os ACO estão associados com risco aumentado de infarto do miocárdio, mas os eventos são raros e este risco é quase inteiramente limitado as fumantes e hipertensas.
Portanto…
2.Preocupações de que os ACO pode possuir um maior risco de DCV existem, mas não existe ainda nenhuma evidência convincente de que eles fazem isso.
quem devo tratar e como tratar?Como diagnostico a resistência insulínica
Algumas dúvidas que nos pertubam….
1. Alguns estudos mostram que os ACO diminuem a sensibilidade dos tecidos a insulina.
2. Tal fato varia em função da dose de etinilestradiol e da dose e do tipo de progestágenos usado.
Entretanto…
1. O ACO talvez até diminua a sensibilidade dos tecidos a insulina em alguma extensão, em algumas mulheres, mas as evidência não são fortes ainda o suficiente para alterar esta prática médica.
quem devo tratar e como tratar?Como diagnóstico a resistência insulínica
METFORMINA
Diminui a produção de glicose pelo fígado.
Diminui a absorção de glicose pelo intestino – edema intestinal
Aumenta a sensibilidade do receptor de insulina.
Inibe a lipólise, o que leva a uma diminuição na produção de ácidos graxos livres e posterior queda na gliconeogênese
Diminui IMC, pressão sanguinea e LDL
Diminui a PCR.
Melhora o fluxo das artérias coronárias..
Embora os efeitos benéficos dos anticoncepcionais no tratamento da PCOS sejam
indiscutíveis, eles não corrigem as anormalidades metabólicas comumente observadas
nesta bela patologia.
Quem mais se beneficia do uso da metformina?1. Mulheres com intolerância a carboidratos e ou DMNID2. Pacientes com óbvia evidência de resistência insulínica severa ( acantose
nigricans).3. Mulheres com sinais da Síndrome Metabólica – obesidade, dislipidemias e
HAS.
quem devo tratar e como tratar?Como diagnóstico a resistência insulínica
SÍNDROME METABÓLICA
PA >= 130/85 mmHg
Triglicerídeos > 150 mg/dl
HDL < 50mg/dl
Glicose em jejum > = 100mg/dl
Circ. Abdominal > 88cm
Quem mais se beneficia do uso da metformina?
1. Mulheres com intolerância a carboidratos e ou DMNID2. Pacientes com óbvia evidência de resistência insulínica severa ( acantose
nigricans).3. Mulheres com sinais da Síndrome Metabólica – obesidade, dislipidemias e
HAS.
Vamos ousar um pouquinho…??!
Tenho PCOS…tenho maior risco de ter câncer?
Tenho PCOS…tenho maior risco de ter dislipidemia?
Implicações para a prática:
Este estudo mostra que a PCOS deveria ser considerada como um fator de risco para DCV e mais
importanteo o risco é parcialmente independente do peso, embora a redução do IMC seja uma
medida demasiadamente importante.
Tenho PCOS…tenho dificuldades para engravidar?
CITRATO DE CLOMIFENO
O que fazer com a paciente que não responde a esta primeira terapia?
O que fazer com a paciente que não responde a esta primeira terapia?
Perda de peso
2 meses de MetforminaUS
Clomifeno 100mg3o ao 7o dia do ciclo
US 12o Relação sexual
FSH r – 75 a 90UI/dia durante 7d
US
US
Aumento de 37,5 UI 18mm
US
Esta na hora de concluir…a. Estas pacientes exibem um aumento nas concentrações de LH, baixos níveis de
FSH e um aumento na relação LH/FSH. O aumento na secreção de LH reflete o
padrão de secreção elevado do GnRH – frequûencia e amplitude. A diminuição
dos níveis de FSH resulta do padrão pulsátil do GnRH, da estrona elevada
cronicamente – derivada d conversão do tecido periférico e dos níveis elevados
da inibina B, derivada dos pequenos folículos.
c. RI e hiperinsulinemia compensatória são comuns fazendo com que até 35% das
pacientes sejam intolerantes aos carboidratos e até 10% diabéticas.
e. Aumento do LH e da insulina dirigem o ovário a produzir mais mais andrógenos e
andrógenos mais a insulina inibem a produção de SBHG pelo fígado, produzindo
mais andrógenos livres que agrava ainda mais a hiperinsulinemia.
g. Obesidade contribui para o desenvolvimento da síndrome e agrava mais ainda a
resistência a insulina.
a. Hiperandrogenismo é o principal sinal da PCOS, resultando primariamente do excesso de produção pelos ovários e em menor extensão da adrenal. LH e insulina são os responsáveis.
c. O diagnóstico é ESSENCIALMENTE clínico, com base na história e exame físico. Os principais sinais clínicos são o hiperandrogenismo e a disfunção menstrual.
e. Embora presentes na maioria das mulheres com esta síndrome, os ovários policísticos ao ultra som não definem nem são requeridos para o diagnóstico desta síndrome.
g. Níveis de gonadotrofinas não são critérios confiáveis para o diagnóstico desta endocrinopatia.
i. Sérios problemas metabólicos estão associados a esta síndrome: intolerância a carboidratos, DMNID, Síndrome metabólica , dislipidemias, obesidade e DVC.
k. Existe um risco aumentado para hiperplasias e neoplasias endometriais.
Esta na hora de concluir…
Esta na hora de concluir…
a. Determinados grupos de pacientes podem se beneficiar do uso da metformina: TTGO, DM e Síndrome metabólica.
c. Manifestações androgênicas são melhor tratadas com ACO e anti andrógenos.
e. Para infertilidade a droga de 1a escolha continua sendo o citrato de clomifeno.
Um forte abraço!Muitíssimo obrigado pela paciência de me escutarem atá agora…
E van g e li s ta
T o rq u ato
FisiopatologiaVamos nos aprofundar ainda mais…
INSULINA
Uma proposta…
FisiopatologiaVamos nos aprofundar ainda mais…
ESTRONA