Download - Domuz Gribi (H1N1v)
Domuz Gribi Domuz Gribi (H1N1v)(H1N1v)Dr. A.Arzu SayınerDokuz Eylül Üniversitesi Tıp FakültesiMikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji AD
Hücreye tutunma
(sialik asid reseptörleri)
16 tip
Nöraminidaz “N” pr
Hemaglütinin
“H” pr
ZARF
MATRİKS pr
NÜKLEOPROTEİN
RNA
İNFLUENZA VİRUSUNUN ŞEMATİK GÖRÜNÜMÜ
Hücreden
ayrılma
9 tip
M2 protein
i
Pandemics of influenzaPandemics of influenza
H7
H5
H9*
1980
1997
Recorded new avian influenzas
1996 2002
1999
2003
1955 1965 1975 1985 1995 2005
H1N1
H2N2
1889Russianinfluenz
aH2N2
H2N2
1957Asian
influenzaH2N2
H3N2
1968Hong Konginfluenza
H3N2
H3N8
1900Old Hong
Kong influenza
H3N8
1918Spanishinfluenza
H1N1
1915 1925 1955 1965 1975 1985 1995 20051895 1905 2010 2015
2009Novel
influenzaH1N1v
H1N1v
Recorded human pandemic influenza(early sub-types inferred)
Reproduced and adapted (2009) with permission of Dr Masato Tashiro, Director, Center for Influenza Virus Research, National Institute of Infectious Diseases (NIID), Japan.
H1N1
Map: International Co-circulation of 2009 H1N1 and Seasonal Influenza(As of October 23, 2009; posted October 23, 2009, 4:00 PM ET)
TR- Sağlık BakanlığıOlgu izlemi
◦Sentinel influenza surveyans sistemi Her ilde belirlenen hekimler ve sağlık ocakları
Haftalık influenza benzeri hastalık sayısı Haftada bir olgudan alınan örnek
◦Olgu bazlı raporlamaİki laboratuvar
◦RSHM, Ankara – 58 il + Kıbrıs◦ İstanbul Tıp Fakültesi – 23 il
Yeni lab İzmir (1 Kasım’dan itibaren)
İndeks olgu 15 Mayıs 200927 Nisan – 17 Eylül
◦490 / 2442 (%20,1) H1N1v (+)
0
10
20
30
40
50
60
week 2
0
week 2
1
week 2
2
week 2
3
week 2
4
week 2
5
week 2
6
week 2
7
week 2
8
week 2
9
week 3
0
week 3
1
week 3
2
week 3
3
week 3
4
week 3
5
week 3
6
week 3
7
Cases with travel history
No recent travel history
RSHM, Ulusal influenza merkezi, ESCV 2009
TR – Olgular (17 Eylül 2009)
020406080
100120140160180
0-12 m
onth
1-4 ye
ar
5-9 ye
ar
10-18 y
ear
19-34 y
ear
35-50 y
ear
50-65 y
ear
Female
Male
RSHM, Ulusal influenza merkezi, ESCV 2009
İzmir: 8/42 (+)
Eski pandemilerin önemli özellikleriNEJM; June 18, 2009
Pandemi dalgaları ve mortalite oranları
1918-19 H1N1
1968-70 H3N21957-63 H2N2
1889-92 H2N2
Pandemilerde yaşa göre ölüm oranları
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
14000
16000
0-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75+
Age group
Excess d
eath
s
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
4000
<1 1-2 2-5 5-10 10-15 15-20 20-25 25-35 35-45 45-55 55-65 65-75 75+
Age group
Excess d
eath
s
Excess deaths, second wave, 1918 epidemic
Excess deaths second wave 1969 pandemic, England and Wales
Source: Department of Health, UK
ECDC
Virolojik Tanı - AmaçCiddi olgularda tanı koymakSürveyans
◦ Enfeksiyonun yayılımını ve şiddetini izlemek ◦ Sirkülasyondaki virusları belirlemek◦ Enfeksiyon ile klinik tablolar ve ölüm ilişkisini
belirlemek◦ Pandeminin sağlık sistemi üzerine etkilerini izlemek◦ Virolojik değişiklikleri izlemek
Virus patojenitesini etkileyecek değişikliklerin saptanması İlaç direncinin belirlenmesi Aşı çalışmalarının yönlendirilmesi Tanı testlerinin güvenilirliğinin belirlenmesi, gerekli
değişikliklerin yapılması
Virolojik tanı yöntemleriKültür – virus
izolasyonuHızlı testler – Ag
testleriNAT (RT-PCR)Serolojik tanı (Özgül
antikor titresinde 4 katlık artış)
Hızlı testler ve H1N1vPCR ile kıyaslandığında
duyarlılık %10-70 ◦ DFA ◦ ELISA
RT-PCR◦ İnf A / B◦ H1N1v - spesifik
Önerilen rutin tanı yöntemi
Tanı testlerinin performansını etkileyen faktörlerÖrnek tipi, kalitesi
◦ Nazofarenjial örnekler
◦ Fırçamsı uçlu eküvyon
Örnek alım zamanı◦ Semptomların ilk 3-5 günü
Hastanın yaşıÖrnek transport süresi ve
koşullarıÖrnek saklama süresi ve
koşulları
NP aspirat, sürüntü, derin burun sürüntüsü, endotrakeal aspirat, BAL, balgam
Hızlı test
İNF A (+): Mevsimsel veya H1N1v
İNF B (+)
İNF (-) : Enfeksiyonu ekarte ettirmez. Daha duyarlı bir test (ör: RT-PCR) yapılmalıdır.
İNF A/B RT-PCR
İNF A (+): Mevsimsel veya H1N1v
İNF B (+)
İNF A/B (-): Enfeksiyonu ekarte ettirmez
Tiplendirme veya H1N1v –spesifik RT-PCR
İNF A (+)
İNF A (+)
Kimlere test yapılmalı?Olası influenza tanısı ile hastaneye yatırılan
olgular, İnfluenza benzeri hastalık nedeniyle ölen olgular,Tanı ile
◦ İzlem ve tedavi, enfeksiyon kontrolü değişecek ise◦ Yakın temaslıların durumunu değerlendirmede gereli ise
Gebe İmmunsüprese olgu
Tedavi gerekiyorsa, test sonucu beklenmemelidir.
CDC
Değişebilir !
29
With interventions
Önlemlerin amaçları Epideminin tepe noktasını geciktirmek, şiddetini azaltmak Sağlık sistemine olan etkiyi azaltmak Total olgu sayısını azaltmak Zaman kazanmak
Dailycases
Days since first case
No intervention
Based on an original graph developed by the US CDC, Atlanta
ECDC
H1N1v - AşıAynı suş
◦ İnfluenza A/California/7/2009(H1N1)v - doğal virus◦ Reassortment (doğal virus + hızlı üreyen A (H1N1) suşu)
Farklar◦ Virus üretme, antijen hazırlama, antijen içeriği, adjuvan
kullanımıAşı kampanyasına başlayan ülkeler
◦ ABD ◦ Kanada◦ Çin ◦ Avusturalya ◦ Avrupa
İskandinav ülkeleri Macaristan İngiltere Fransa
Adjuvanlar - amaçAşı dozundaki antijen miktarını
azaltmak (2 - 8 kat) + uzun süreli ve antijenik drift gösteren varyantlara karşı etki sağlamak avian influenza aşılarında gerekli◦Ag salınımını uzatmak◦Ag sunan hücrelere ag sunumunu
kuvvetlendirmek◦İmmunstimülan etki
AdjuvanlarSqualene (“oil in water”)
◦ Doğal Kolesterol metabolizmasında ara ürün Hücre membranı yapısında bulunur. Balık kc yağı ve zeytin yağında bulunur. Oral alımda %60-80 absorbe olur.
◦ Aşıda kullanım - güvenli MF59 -1997’den beri mevsimsel influenza aşısında (Fluad)
kullanım ~ 40 milyon doz + 70 klinik çalışma (16 000 doz) AS03 – iki yağ: squalene + DL-ά-tocopherol (vitamin E)
10 000 kişide kullanım (GSK kaynaklı bilgi)
◦ Squalene içeren aşı aşı sonrası üç günlük sürede lokal ve sistemik YE daha fazla, ciddi reaksiyon yok
Aluminyum fosfat◦ Aşılarda 50-60 yıldır kullanımda
Pellegrini M, et al. Vaccine 2009
Rumke HC, et al. Vaccine 2008
H1N1 Aşıları – Kasım 2009H1N1 Aşıları – Kasım 2009Ad, Üretici Ürün Kültür HA miktarı Adjuvan Doz (ml)CelvapanBaxter
İnaktif, Tam doğal virus A/California/7/2009/(H1N1)v
Hücre kültürü
7,5 ug - > 6 ay
2x0,5PandemrixGSK
İnaktif, Split, ReassortantA/California/7/2009/(H1N1)v-like
Yumurta kültürü
3,75 ug (E)
1,875 ug (Ç)
AS03 >10 yaş 2x0,5
6 ay – 9 yaş2x0,25
FocetriaNovartis
İnaktif, HA + NA, ReassortantA/California/7/2009/(H1N1)v-like
Yumurta kültürü
7,5 ug MF59 > 6 ay
2x0,5Fluval POmninvest
İnaktif, Tam virus, ReassortantA/California/7/2009/(H1N1)v-like
Yumurta kültürü
6 ug (E)
3 ug (Ç)
Alüminyum fosfat
> 12 yaş1x0,5
6ay – 12 yaş DSanofi Pasteur İnaktif Yumurta
kültürü15 ug/0,5 ml - ≥ 6 ay *
Novartis İnaktif Yumurta kültürü
15 ug/0,5 ml - ≥ 4 yaş *
CSL İnaktif Yumurta kültürü
15 ug/0,5 ml - ≥ 18 yaş *
MedImmune Canlı atenüe – intranazal sprey Yumurta kültürü
106,5-7,5 FFU/0,2 ml
- 2 - 49 yaş
KE grubu (+)
* 6 ay – 9 yaş : 2 doz, >9 yaş : tek doz
Aşıların thiomersal (Etil civa) içeriği
• Değişken
• 2,5 – 50 ug/0,5 ml arasında
• ABD’de - Çoklu doz içeren ambalajlarda
Civa ve aşılar
• 6 aylık bir bebek: toplam 187,5 ug aşı kaynaklı civa alır. (DTP + Hib + HBV)
Aşının etkinliğiHemaglütinasyon inhibisyon testi ile
≥1:40 titre antikor saptanması Antijenik değişiklik olmadığı sürece
koruyucu Gerçek koruyuculuğun belirlenmesi
için klinik izlem gerekli◦Yaş grupları, aşı dozu, aşı farklılıkları◦I-MOVE projesi (10 ülke), ECDC
ILI olguları ve influenza testi sonuçları
Aşının güvenliğiSorun yok
◦ Mevsimsel aşı ve kuş gribi aşılarından elde edilen bilgiler◦ Aşı üreticilerinin çocuk, erişkin ve yaşlı popülasyonda
yürütmekte olduğu çalışmalarGBS campylobacter, influenza, EBV, … sonrası
1976-7 ABD’de uygulanan domuz gribi aşısı 9/1 000 000 (aşı sonrası 6 haftalık dönem)
Mevsimsel aşıda sorun yok. Geç oluşan, nadir görülen etkiler
◦ Aşıların kullanıma girmesinden sonra izlenecek. EMEA (European Medicines Agency)
Spontan bildirimler Üreticilerin aylık raporları
ECDC + araştırıcılar grubu (VAESCO) klinik bilgisayar kayıtları aracılığı ile izlem
CDC ve FDA ” Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS)” ve “Vaccine Safety Datalink (VSD) Project”
Tek merkez, 175 erişkin (18-50 yaş), İngiltere
Adjuvanlı aşı – 7,5 ug
25 kişi – çift doz
25 kişi – 7 gün ara ile iki doz
25 kişi – 14 gün ara ile iki doz
25 kişi – 21 gün ara ile iki doz
25 kişi – 21 gün ara ile iki yarım doz
• Adjuvanlı aşıda tek doz sonrası 14. günde koruyucu antikor gelişiyor.• 21. günde serokonversiyon:
• Tek doz %76 (Hİ) - %92 (MN)• Çift doz %88-92 (Hİ) - %92-96 (MN)
• Ciddi YE yok. %86 YE bildirimi• Aşı öncesi %15 olguda çapraz reaktif ab (+)
Adjuvansız aşı25 kişi – 21 gün ara ile 7,5 ug iki doz25 kişi – 21 gün ara ile 15 ug iki doz
Tek merkez, 240 erişkin (18-64 yaş), Avusturalya
15 ug – tek doz
< 50 yaş > 50 yaş
21. Günde - %96,7 antikor yanıtı
30 ug – tek doz
< 50 yaş > 50 yaş
21. Günde - %93,3 antikor yanıtı
• YE: % 46,3 olguda lokal, %45 olguda sistemik (baş ağrısı, kırıklık, miyalji, ateş, vb)
• Aşı öncesi %31 olguda çapraz reaktif ab (+) 50 yaş üstü ve altı grupta aynı oran
Split, inaktif aşı, alum adjuvanlı ve adjuvansız formları – 2200 kişi
21 gün ara ile iki doz 21 ve 35. günlerde serolojik test
3-11 yaş (n:440)7,5; 15 ug Ad
15; 30 ug w/o Ad
12-17 yaş (n:550)7,5; 15; 30 ug Ad15; 30 ug w/o Ad
18-60 yaş (n:660)7,5; 15; 30 ug Ad15; 30 ug w/o Ad
Plasebo
>61yaş (n:550)7,5; 15; 30 ug Ad15; 30 ug w/o Ad
• YE hafif
• adjuvansız grup daha az lokal YE (lokal %5,5, sistemik %16) (p<0.001)
• 15 ug adjuvansız aşı ile 12-60 yaş arasında iyi yanıt
• 21.günde yanıt %74,5 - %97,1 - %97,1 - %79,1
• 35. günde yanıt %98,1 - %100 - %97,1 - %93,3
• Alum adjuvanın ek yararı yok.
Sağlık çalışanları için aşıSağlık çalışanları için aşı1984’den beri öncelikli grupAmaç: İki tarafı da korumakABD
◦Aşı yatırma oranı %40-44◦Grip benzeri hastalık varken işe gelme oranı %76
Aşılaşmada öncelikli sağlık çalışanları• Temas süresi ve derecesi
• 2 m, birkaç dakika, tekrarlayan temas• Riskli hastalarla temas• Hasta trafiğinin yoğun olduğu alanlarda çalışmak• Hasta ile tanı konmadan ve önlemler alınmadan temas etmek
Mevsimsel aşı, H1N1v’e karşı Mevsimsel aşı, H1N1v’e karşı koruma sağlar mı? koruma sağlar mı? Koruma sağlamıyor:
◦ H1N1v ile aşı H1N1 suşu arasında HA aa benzerliği %72-73◦ Mevsimsel suş ile aşı suşu arasındaki benzerlik %97-98
Çapraz reaktif ab taşıyanlar◦ 1980 öncesi doğanlarda %34 (39/115)◦ 1980 sonrası doğanlarda %4 (4/107)◦ A/NJ/76 aşısı olanlarda %54 (45/83)
Mevsimsel trivalan aşı olanlarda, 4 katlık titre artışı◦ 6 ay – 9 yaş : 0◦ 18-60 yaş (n=231): %12-22
- Mevsimsel aşı, çapraz reaksiyon gösteren ab oluşturmuyor veya çok az oluşturuyor.-30 yaş altı serolojik korunma çok az.
Hancock K et al. NEJM 2009
TR - Aşı gereksinimiBeklenen
hastaPoliklinik Hastaneye
yatanYB Ex Aşı sayısı
Aşı yok TR
21 M 8,8 M 96 900 15 500 5 300 0
Aşı yok
İzmir
1,1 M 478 293 4 783 795 239 0
Hedef gruplar + okullar
1,8 M 741 000 7 400 1 186 404 39,2 M
Pandemi süresi: 15 hafta 5. - 9. arası hafta tepe (olguların %75’i)
Aşı, tüm ülkelere ulaşacak mı?Yeni aşı üretim kapasitesi ~ 3 milyar doz/12 ayWHO
◦ Ücretsiz aşı gereksinimi olan 90 ülke (3 milyar insan) %10’unun karşılanması planlanıyor (300 milyon doz)
◦ Aşı üreticilerinden bağış 150 milyon doz◦ Zengin ülkelerden bağış 50 milyon doz
Öncelikli grup◦ Sağlık personeli◦ Diğer öncelikli gruplara ülkeler karar verecek.
Aşı ile ilgili tartışmalı konularAşı olmam
Hastalık hafif seyirli.Kronik bir hastalığım yok.Pandemik virusta
antijenik değişiklik olursa, aşı korumayabilir.
Yan etkiler tam olarak bilinmiyor.◦ Risk gruplarındaki çalışma
sonuçları bilinmiyor.
Aşı olurumSağlık personeliyim.
◦ Enfekte olma riski ↑◦ Hastaları enfekte etme riski
↑Aşının riski = mevsimsel
influenza aşısıCiddi olguların 1/3’ü
sağlıklı genç erişkinler
İnfluenza A’da nöraminidaz inhibitörlerine direnç mutasyonları
E119V –
Framework mutation
H274Y (N2)
H275Y (N1)
Framework mutation
R292K-
Catalytic mutation
R152K –
Catalytic mutation
D198N-
Framework mutation
Asn294Ser-
Framework mutation ?
İnfluenza A (H1N1) -Oseltamivir direnci
Ülke % Direnç
2007-2008 2009
Türkiye 20
Norveç 67
Fransa 46 100
Çin 14 14
Hollanda
30
Japonya
1.6 100
İtalya 0.9 100
Kanada 26 100
ABD 10 98DSÖ ve İstanbul Üniversitesi Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji AD
H1N1v - Oseltamivir DirenciH275Y28 olgu
◦ 12 – temas sonrası kullanım◦ 6 – ciddi immunsupresif hasta◦ 4 – oseltamivir tedavisi normal hasta◦ 2 – oseltamivir almamış kişi
Oseltamivir dirençli suş (şimdilik) Nadir ve sporadik İnsandan insana bulaşma yok. Oluşturduğu hastalık, duyarlı suş ile aynı Zanamivir duyarlı
DİKKAT:• İmmunsupresif ve oseltamivir almasına rağmen virus saçımı süren kişiler• Temas sonrası oseltamivir almasına rağmen hastalık gelişen kişiler
50
Şanslıyız ! Pandemik suş Amerika’da çıktı.
Virusla ilgili bilgiler hızla paylaşıldı Tanı testleri ve aşı
Pandemik virus çok patojen değil.
Major risk grubu olabilecek kişilerde (>60 yaş) bir miktar bağışıklık var.
(Şimdilik) oseltamivire duyarlı.
Kuzey Amerika’dan iyi bilgi akışı var.
Avrupa’ya (TR) yaz aylarında geldi.
Genellikle hafif seyirli
Güneydoğu Asya olabilirdi
Virusun paylaşımı geç olabilirdi
Daha patojen viruslara kıyasla, ör: A(H5N1)
Hiç bağışıklık olamayabilirdi
Primer direnç olabilirdi
Yayılana ve Avrupa’ya ulaşana dek çok az bilgi edinilebilirdi
Sonbahar / kış aylarında gelebilirdi
Ağır hastalık yapabilirdi
ECDC
Dikkatli olmalıyız !Pandemilerin gidişi çok farklı olabilir.
◦ Bazı pandemilerde ikinci dalga ve sonrası daha ağır olmuştur (ör: 1918-1968).
Pandemi dalgaları geldiğinde sağlık sistemi zorlanabilir.
Ciddi olgular ve ölümler olacaktır.Virus yayıldıkça, genetik değişiklik olabilir
◦ Oseltamivir R (mevsimsel H1N1)◦ Patojen hale dönüşme (H3N2, H5N1)
ECDC