Douleur et nouveautés analgésiques
Yvon Beauchamp M.D., C.C.F.P.Clinique anti-douleur Service de soins palliatifsHôpital Sacré-Cœur de Montréal
Professeur-adjoint de cliniqueDépartement de médecine familiale et d’urgenceUniversité de Montréal
Divulgation de conflits d’intérêts : Divulgation de conflits d’intérêts : Conférences commanditées par Conférences commanditées par
des entreprisesdes entreprisesNom du conférencier: Dr Yvon Beauchamp M.D., C.C.F.P.Titre du programme : La douleur
DIVULGATION FINANCIÈREConférencier pour : Purdue PharmaJenssen-ortho, Valeant, Pfizer, Wyett, Palladin, Bayer.
Évaluativo-cognitive
Sensori-discriminative
Affectivo- motivationnelle
La Neuromatrice: d’hier à aujourd’huiPerception de la douleur, neuro-signatures et sytèmes d’action
Afférences phasiques venant du cerveau (attention, anxiété, attente )
Modulation inhibitrice neurale intrinsèque
Afférences visuelles, auditives et des autres sens
Afférences somatiques toniques ( points gâchettes, déformations )
Afférences viscérales
Afférences cutanées phasiques Modulation du SNA
Modulation du Système Immunitaire-Cytokines
Modulation opioïde
Modulation du Système endocrinien
Afférences toniques venant du cerveau ( apprentissage culturel, expériences antérieures, les variables de la personnalité )
D’après R. Melzack 1999
Douleur et Analgésie 11/04/23
Douleur et Analgésie
Les chemins de la douleur
Transduction et nocicepteurs
Transmission modulation segmentaire
Modulation
Perception modulation
Réactions végétatives
11/04/23
Douleur et Analgésie
11/04/23
Contrôles descendants issus du tronc cérébral
Douleur et Analgésie 11/04/23
µ 5ht
mor
phine
N-A
dré
naline
séro
toni
nen.k.
nmda
PKC
C fos
Prostaglandines
Oxyde nitrique
HyperpathieHyperalgesieNMDA amplifie
et auto-entretient la douleur
CIDN Second neurone
µ
N-A
(Portillon- Gate control)
Douleur et Analgésie
Sensibilisation centraleDans la moëlle épinière
Fibre C Fibre AδDouleur aiguë et chronique
Canal calcique
Calcium
Glutamate
Subst. P
1
3
2
55
6
74
Lésion
8
Fibre sensitive AβEn temps normal, bloque la douleur
GABA
NMDA
7
9
5
Na Na N
a Na
K K K
K
5
11/04/23
Classification de la douleur
NEUROPATHIQUE
MIXTE
SomatiqueNOCICEPTIVE
(inflammatoire)
Superficielle
Viscérale
Profonde
Centrale
Périphérique
Autre
Ashby MA et al., 1992; Nicholson B, 2006; Ballantyne JC, 2003.
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11/04/23 Douleur et Analgésie
Neuropathique ou nociceptive?Clés pour établir un « diagnostic de douleur »
Douleur neuropathique Douleur directement attribuable à une lésion ou à un dysfonctionnement des systèmes somatosensoriel ou nerveux
Douleur nociceptive Douleur décelée soit dans les tissus mous ou dans les organes par des nerfs sensoriels appelés nocicepteurs
Merskey H et Bogduk N, 2004.
Persistante ou intermittente, fulgurante, brûlante, picotements et/ou lancinante
Souvent mal localisée, peut irradier
Sourde, continue, pesante → vive, pulsatile, cuisante
Bien localiséePlus diffuse si provient de structures
profondes ou des viscèresHabituellement associée à une lésion
tissulaire réelle ou possible
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11/04/23 Douleur et Analgésie
Les nombreuses définitions de la douleur chronique
Boulanger A, 2007; Merskey H et Bogduk N, 2004.
• Douleur persistant au-delà de la période normale de guérison d'une maladie précise ou d'une blessure?
• Douleur nuisant aux AVQ* et à la qualité de vie?
• Douleur durant 2 semaines ou plus?
• Douleur durant 3 mois ou plus?• Douleur durant 6 mois ou plus?
Comment définissez-vous la
douleur chronique?
*AVQ : activités de la vie quotidienne
Définir
11/04/23 Douleur et Analgésie
« … douleur installée depuis au moins 6 mois ou persistant depuis plus longtemps que la période prévue pour la cicatrisation
des tissus ou la résolution du processus morbide sous-jacent. »
Cette définition a-t-elle un intérêt pratique?
La durée de la douleur est-elle propice à l’obtention de résultats
favorables pour le patient?
Définition de la douleur chronique selon la Société canadienne pour le traitement de la douleur
Jovey RD et al., 2002.
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11/04/23 Douleur et Analgésie
Troubles associés à la douleur chronique nociceptive
• Endométriose• Syndrome du côlon
irritable ?? Fibromyalgie ??
• Douleur vésicale (p. ex., cystite)
• Douleur prostatique
• Arthrite (p. ex., arthrose)
• Dorsalgie (non associée à une lésion nerveuse)
• Douleur pelvienne (par instabilité articulaire)
• Céphalées (p. ex. de tension)
Joshi SK et al., 2000; Jovey RD, 2008.
Définir
Somatique Viscérale
Quels sont les troubles couramment associés à la douleur chronique
nociceptive?
11/04/23 Douleur et Analgésie
intenselégère modérée
Définir la douleur d'intensité modérée
Comment définit-on la douleur modérée?
Selon Larousse ?
Définir
Éloignée de tout excès
Qui est peu importante
Force très grande dépassant la moyenne
11/04/23 Douleur et Analgésie
Mesurer l'intensité de la douleur
Quels éléments devrait-on évaluer en présence de
douleur chronique modérée?
• Une telle mesure devrait permettre de mieux comprendre l'écart entre l'état actuel du patient et les objectifs du traitement de la douleur– Intensité et répercussions de la douleur– Gravité et répercussions des incapacités (sur la
qualité de vie)
Mesurer
11/04/23 Douleur et Analgésie
Existe-t-il d'autres façons d'évaluer si la douleur
ressentie par le patient est bien d'intensité modérée?
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11/04/23 Douleur et Analgésie
Échelles d'évaluation de la douleur
Williamson A et Hoggart B, 2005.
Aucune douleur
Douleur la plus intense qu’on puisse
imaginer
Échelle visuelle analogique de 10 cm
Aucune douleur
Douleur insupportable
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Échelle numérique d'évaluation de la douleur, de 0 à 10
Aucune douleur
Douleur légère
Douleur modérée
Douleur intense
Douleur très
intense
La pire douleur possible
Échelle descriptive simple de mesure de l'intensité de la douleur
Mesurer
11/04/23 Douleur et Analgésie
Enquête européenne sur la douleur chronique Répercussions de la douleur sur les activités quotidiennes
ActivitéCapacité réduite
(%)
Ne peut plus (%)
Dormir (n = 4794) 56 9Faire de l'exercice (n = 4615) 50 23Soulever des objets (n = 4784) 49 23Faire des tâches ménagères (n = 4658) 42 12Marcher (n = 4822) 40 7Assister à des activités sociales (n = 4675) 34 14Avoir un emploi à l'extérieur de la maison (n = 4228) 29 32Maintenir un mode de vie autonome (n = 4780) 24 6Avoir des rapports sexuels (n = 3708) 24 19Conduire (n = 3874) 24 23Entretenir des rapports avec la famille et les amis (n = 4786) 22 5
Breivik H et al., 2006.
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11/04/23 Douleur et Analgésie
21
13
16
19
0 5 10 15 20 25
Enquête européenne sur la douleur chronique Effets de la douleur chronique sur l'emploi et la dépression
Changement des responsabilités au travail (n = 4336)
Perte d'emploi (n = 4336)
Changé complètement de travail (n = 4272)
Diagnostic de dépression (n = 4808)
Répondants (%)
La douleur chronique change la situation d'emploi et mène à la dépression.
Breivik H et al., 2006.
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11/04/23 Douleur et Analgésie
Résumé – Répercussions de la douleur chronique
• La douleur chronique...– est un problème répandu dans le monde;– augmente avec l'âge;– a d'importantes conséquences médicales, sociales et
économiques sur la société.
• Les deux tiers des patients et des médecins s'accordent pour dire que le traitement de la douleur est inadéquat.
• Parmi les patients atteints de douleur chronique, 49,7 % rapportent une douleur d'intensité modérée.
Moulin DE et al., 2002; Boulanger A et al., 2007.
Définir
11/04/23 Douleur et Analgésie
La boîte à outils de l’analgésieAnalyser
Non-opiacés
Acétaminophène, AAS, coxibs, AINS
Opiacés Système transdermique de Buprénorphine, Codéine, Système transdermique de Fentanyl, Hydromorphone, Morphine, Oxycodone, Tramadol, BEMA-Fentanyl,
Pour plusieurs agents, on peut choisir entre une présentation à libération immédiate (IR) et une présentation à libération contrôlée (CR) ou à libération rapide (RR) et à action courte
11/04/23 Douleur et Analgésie
Fentanyl-OnsolisFentanyl-OnsolisHydromorphoneHydromorphone
Méthadone Morphine 24HMéthadone Morphine 24HOxycodoneOxycodone
(+/- adjuvants)
Fentanyl-OnsolisFentanyl-OnsolisHydromorphoneHydromorphone
Méthadone Morphine 24HMéthadone Morphine 24HOxycodoneOxycodone
(+/- adjuvants)AcétaminophèneAcétaminophène
AASAASAINS/COXIBAINS/COXIB
(+/- adjuvants)
AcétaminophèneAcétaminophèneAASAAS
AINS/COXIBAINS/COXIB(+/- adjuvants)
CodéineCodéineOxycodone/acét.Oxycodone/acét.
TramadolTramadolBuprénorphineBuprénorphine
TarginTargin(+/- adjuvants)
CodéineCodéineOxycodone/acét.Oxycodone/acét.
TramadolTramadolBuprénorphineBuprénorphine
TarginTargin(+/- adjuvants)
Échelle analgésique modifiée de l’OMS
Intensification de la douleur
Intensification de la douleur
Adaptation de « The WHO 3 Step Analgesic Ladder », Cancer Pain Relief, 2e édition, Organisation mondiale de la Santé.11/04/23 Douleur et Analgésie
Des opioides sur le marché
Douleur et Analgésie
MorphineSirop de Morphine (1-10-50 mg/ml)
Statex 5-10-25-50 q 4 H
MS-Contin q 12 H 15-30-60-100-200
M-Eslon q 12 H 10-15-30-60-100-200
Kadian q 24 H 10-20-50-100
Hydromorphone Comprimés réguliers 1-2-4-8
Suppositoires 3
Hydromorph Contin q 12 H 3-6-12-18-24-30
XL q 24 H
Oxycodone Percocet (tylenol+5 mg)
Oxycodone régulier 5-10
Oxycontin 5- 10-20-40-80
Oxy-Ir 5-20-20
Suppositoires 10-20
Targin: oxy+narcan
Fentanyl µg / H / 3 jrsTimbres 12.5-25-50-75-100
Codéine
Méthadone
Tramadol
11/04/23
Buprénorpine mg/Jr q 7 Jrs Timbres 5-10-20 mg
Obstacles à la prescription d'opiacésPeur de causer une dépendancePeur de causer une dépendance
Peur d'attirer les toxicomanesPeur d'attirer les toxicomanes
Peur des autorités de réglementationPeur des autorités de réglementation
Mauvaise compréhension de l'efficacité des opiacésMauvaise compréhension de l'efficacité des opiacés
Peur de l'apparition d'une tolérancePeur de l'apparition d'une tolérance
Peur du programme de surveillance des ordonnancesPeur du programme de surveillance des ordonnances
Questions sur les coûts et le remboursementQuestions sur les coûts et le remboursement
Restrictions imposées par la liste de médicaments provinciale
Restrictions imposées par la liste de médicaments provinciale
Manque de connaissances sur les effets indésirablesManque de connaissances sur les effets indésirables
Manque de connaissances sur les effets du sevrageManque de connaissances sur les effets du sevrage
Peur
Manque de connaissances
Coût
Boulanger A, 2007; Pellino TA et al., 2006.
Quels obstacles empêchent souvent les médecins de prescrire des opiacés?
Analyser
11/04/23 Douleur et Analgésie
Outil du risque opiacé
1. Antécédents familiaux de consommation abusive ou de toxicomanie
2. Antécédents personnels de consommation abusive ou de toxicomanie
3. Personnes âgées de 16 à 45 ans4. Antécédents d'abus sexuel avant
l'adolescence5. Trouble psychologique
0-3 = FAIBLE 4-7 = MODÉRÉ > 7 = ÉLEVÉ
Webster LR et Webster RM, 2005.
Mesurer
11/04/23 Douleur et Analgésie
Webster LR et Webster RM, 2005.
Mesurer
Publié avec la permission de Lynn R. Webster, MD.
On peut placer le patient dans 1 des 3 catégories de risque opiacé selon son score total.
11/04/23 Douleur et Analgésie
Système transdermique de Buprénorphine
Indication– traitement des douleurs persistantes d'intensité modérée chez les
adultes nécessitant une analgésie opiacée continue de longue durée
Caractéristiques du système transdermique :– Durée d'administration de la dose : 7 jours– En général, on conseille d’attendre 7 jours entre les ajustements
posologiques; en outre, la dose ne doit pas être augmentée avant 3 jours.
– Il faut attendre au moins 3 semaines avant de réutiliser une zone d’application.
– On conseille de ne pas appliquer plus de 2 timbres en même temps.
Monographie du système transdermique de buprénorphine, février 2010.
Analyser
11/04/23 Douleur et Analgésie
† Lors d'une étude sur la liaison à des récepteurs humains recombinants, la buprénorphine avait une constante d’équilibre (K1) de 1,33 nM pour le récepteur μ vs la valeur de 230 nM publiée pour la K1 de la morphine, ce qui indique une puissance relative plus de
100 fois supérieure.
Buprénorphine• Analgésique opiacé semi-synthétique• Forte affinité pour le récepteur opioïde
mu (μ) et lente dissociation de ce récepteur†. CYP 450 3A4 Agoniste partiel R-µ
Monographie du système transdermique de buprénorphine, février 2010; monographie de l’association de buprénorphine et de naloxone, mai 2007.
Présentation Système transdermique (timbre changé aux 7 jours)
Comprimé sublingual (buprénorphine et naloxone)
Teneurs offertes 5, 10, 20 µg/h 2 mg et 0,5 mg8 mg et 2 mg
Indiquée dans la douleur persistante modérée
Oui Non
Peut commencer à la dose la plus faible chez le patient n’ayant jamais pris d’opiacé
Oui Non
11/04/23 Douleur et Analgésie
Effets indésirables – Système transdermique de buprénorphine
Effet indésirable Système transdermique de
buprénorphine, % de patients
(n = 392)
Placebo, % de patients (n = 261)
Constipation 13,5 5,4
Nausées 22,7 7,7
Vomissements 11,2 1,5
Prurit à l’endroit d’application 15,1 11,9
Érythème à l’endroit d’application 7,1 1,5
Étourdissements 16,3 7,7
Céphalées 16,1 11,5
Somnolence 13,5 4,6
Sécheresse buccale 7,1 1,5
Fatigue 5,1 1,1
Monographie du système transdermique de buprénorphine, février 2010.
Analyser
11/04/23 Douleur et Analgésie
Système transdermique de buprénorphine vs, tramadol SR
• Objectif– Démontrer la non-infériorité du système transdermique de
buprénorphine par rapport au tramadol à libération lente
• Plan d'étude– Essai clinique multicentrique contrôlé et ouvert, avec répartition aléatoire
et groupes parallèles
• Paramètre d’efficacité principal – Échelle visuelle analogique de 11 points (BS-11*)
• Paramètres d'efficacité secondaires– Médicament de secours, trouble du sommeil, évaluation globale par le
sujet et l'investigateur, préférence du patient
• Variable exploratoire de l'efficacité– Indice WOMAC sur l'arthrose
Karlsson M et Berggren A-C, 2009.
*BS-11 : Box Scale 11
Analyser
11/04/23 Douleur et Analgésie
Système transdermique de buprénorphine vs tramadol SR –
Variation du score BS-11 moyen au cours de l'étude
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Début de l'étude
Jour 4 Jour 14 Jour 28 Jour 42 Jour 56 Jour 84
Tramadol (n=41)Buprenorphine TDS (n=49)
Var
iatio
n du
sco
re B
S-1
1 m
oyen
Population analysée selon le protocole (ASP)
Karlsson M et Berggren A-C, 2009.
Visite
6,39
3,80
3,50
6,07
-2,59
-2,57
Analyser
11/04/23 Douleur et Analgésie
Système transdermique de buprénorphine vs tramadol SR –
Autres résultats
• L’emploi du médicament de secours était comparable dans les 2 groupes de traitement.
• Les traitements ont tous deux réduit le nombre de nuits avec réveil provoqué par la douleur.
• La qualité du sommeil a été améliorée d’au moins 1 catégorie chez un pourcentage plus élevé de patients du groupe buprénorphine (système transdermique) (71 %) que du groupe tramadol (comprimé) (63 %) (population ASP).
• Les 2 groupes ont obtenu des améliorations importantes pour l’indice WOMAC sur l’arthrose (vs valeurs initiales).
Karlsson M et Berggren A-C, 2009.
Analyser
ASP : analyse selon le protocole
11/04/23 Douleur et Analgésie
Fentanyl• Analgésique synthétique agissant
principalement sur les récepteurs opioïdes de type μ
Monographie du système transdermique de fentanyl, janv. 2010; monographie du citrate de fentanyl injectable, mars 2006.
Fentanyl
DisponibilitéPrésentation Injectable
(sous forme de citrate de fentanyl)
Système transdermique (timbre de 72 h)
Teneurs offertes 50 μg/mL Timbres de 12, 25, 50, 75 et 100 μg/h
Indiqué dans la douleur chronique modérée ou intense
Non Oui
Peut commencer à la dose la plus faible chez le patient n’ayant jamais pris d’opiacé
Oui (comme allié. à l’anesthésie)
Non
Analyser
11/04/23 Douleur et Analgésie
Système transdermique de Fentanyl
Indication– Traitement de la douleur chronique persistante modérée à intense
mal maîtrisée par d’autres moyens, comme les opiacés d’association ou à action brève, et seulement chez les patients qui :
• nécessitent une analgésie continue aux opiacés en tout temps pendant une période prolongée;
• reçoivent déjà un traitement aux opiacés à une dose quotidienne totale d’au moins 60 mg par jour d’équivalent morphine.
Caractéristiques du système transdermique– Durée d'administration de la dose : 3 jours– Les ajustements posologiques ne doivent pas être effectués plus
souvent qu'aux 6 jours, c’est-à-dire pas avant d’avoir utilisé 2 timbres*.
Monographie du système transdermique de fentanyl, janvier 2010.
* à l’exception de la première dose qui peut être réglée au bout de 3 jours
Analyser
11/04/23 Douleur et Analgésie
Morphine• Analgésique opiacé d’origine naturelleDisponibilité
– sous forme de sulfate ou de chlorhydrate– sirops, comprimés, capsules, suppositoires et
préparations injectables de teneurs diverses– présentations à libération immédiate et à
libération contrôlée (voie orale)
Indications– soulagement de la douleur intense– présentations à libération contrôlée ou
prolongée : soulagement de la douleur intense nécessitant l’usage prolongé d’un analgésique opiacé
Base de données sur les produits pharmaceutiques de Santé Canada, consultée en février 2010; monographie du sulfate de morphine à libération lente, août 2009; monographie du chlorhydrate de morphine, janvier 2006.
Morphine
Analyser
11/04/23 Douleur et Analgésie
Hydromorphone
Base de données sur les produits pharmaceutiques de Santé Canada, consultée en février 2010; monographie du chlorhydrate d’hydromorphone à libération immédiate, août 2008; monographie du chlorhydrate d’hydromorphone à libération contrôlée (capsules), août 2009.
• Analgésique opiacé semi-synthétiqueDisponibilité – sous forme de chlorhydrate– liquide ou sirop pour l’administration orale,
comprimés, capsules, suppositoires et préparations injectables de teneurs diverses
– présentations à libération immédiate et à libération contrôlée (voie orale)
Indications– soulagement de la douleur (modérée ou) intense;
certaines préparations sont destinées au soulagement de la douleur postopératoire
– présentation à libération contrôlée : soulagement de la douleur chronique intense nécessitant l’usage prolongé d’un opiacé à prise orale
Hydromorphone
Analyser
11/04/23 Douleur et Analgésie
Méthadone
Monographie des comprimés de chlorhydrate de méthadone, mars 2009.
Méthadone• Analgésique opiacé de synthèse• Seul le médecin qui bénéficie d’une
exemption de Santé Canada peut fournir ou prescrire ce produit, tant pour le soulagement de la douleur que pour la réduction des symptômes de sevrage.
Disponibilité – sous forme de chlorhydrate– sous forme de solutions orales et de comprimés de
diverses teneursIndication
– indiquée pour le soulagement de la douleur intense
• ne pas administrer aux patients n’ayant jamais pris d’opiacés
Analyser
11/04/23 Douleur et Analgésie
Comment choisir un opiacéCritères de sélection
Profils d'efficacité et d'effets indésirables passés et actuels des opiacés à courte durée d'action
Commodité et probabilité d'observance thérapeutique
Coût (remboursement par un régime d'assurance médicaments ou capacité de payer)
Préférence du patient
Antécédents d'abus, de mésusage ou de détournement (dépistage)
Troubles de santé concomitants nécessitant un réglage de la posologie ou un intervalle entre les doses de certains opiacés (p. ex., morphine ou codéine en cas d'insuffisance rénale)
Voie orale compromise
Confirmation de l'efficacité de la molécule contre diverses caractéristiques de la douleur
Chou R et al., 2009; Gardiner-Nix, Wisconsin Medical Journal, 2004 ; Jovey RD et al., 2002.
Analyser
11/04/23 Douleur et Analgésie
Adjuvants
• Agents dont l’indication principale* n’est pas la douleur, mais qui ont montré un effet analgésique dans certains scénarios de douleur†
– Synonyme de « co-analgésique », de « modulateur de la douleur »
– Dans la plupart des cas, l’emploi des adjuvants pour le traitement de la douleur est « hors indications ».
* Les gabapentanoïdes, en tant que classe, sont considérés comme des anticonvulsivants. Malgré ce fait, la prégabaline est considérée comme un analgésique. †Douleur neuropathique principalement
Analyser
11/04/23 Douleur et Analgésie
Conclusion
11/04/23 Douleur et Analgésie