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DPP-4 Blocker=
Gliptine
Dr. med. D. Zimmermann 33. Winterthurer Fortbildungskurs
9. Juni 2011
Die Erforschung der Krankheiten hat so grosse Fortschritte gemacht, dass es immer schwieriger wird, einen Menschen zu finden, der gesund ist.
Aldous Huxley
Aufbau des Vortrags
• Inkretine • DPP-4 • DPP-4 Blocker• Therapie mit Gliptinen• Take Home Message
Inkretine
• Glukagon-like Peptid 1 (GLP 1): 30/31 AS aus L-Zellen, distal
• Glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid (GIP): 42 AS aus K-Zellen, proximal
werden beide durch Nahrungsaufnahme im GI-Trakt vermehrt ausgeschieden
wirken im Pankreas und anderen Organenwerden sofort abgebaut durch DPP-4 (1-2 min)
Freisetzung von Inkretinen
GLP-1 und GIP
verbesserte Glucosekontrolle
Glucose abhängig↓ Glucagon aus Alpha-Zellen
(GLP-1)
Glucose abhängig:↑ Insulin aus Beta-Zellen
(GLP-1 und GIP)
Inkretine Wirkungsweise
DPP-4
Fettgewebe: FFA Skelettmuskel:Glukoseaufnahme
Orale Glukosebelastung (50 g) i.v. Glukoseinfusion
Plas
mag
luko
se (m
mol
/l)
–10 –5 60 120 180
10
Zeit (min)
5
0
15
Plasmaglukose Insulinreaktion
Insu
lin (m
U/l)
80
60
40
20
–10 –5 60 120 1800
Zeit (min)
Inkretin-effekt
Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52, gesunde Probanden (n=8)
Der Inkretineffekt ist bei Typ 2 Diabetikern eingeschränkt oder verloren
Inkretineffekt
GLP-1 erhöht das Insulin und vermindert das Glukagon blutzuckerabhängig.
Placebo natives humanes GLP-1
300
200
100
0
Insulin (pmol/l)
Zeit (min)
-30 0 60 120 180 240
*** **
* **
Mittel (SE); n=10; *p<0.05.Nauck et al. Diabetologia 1993;36(8):741–744
Glukagon (pmol/l)
-30 0 60 120 180 240
20
10
0
Zeit (min)
****
Wirkung einer 4-stündigen GLP-1 Infusion (1.2pmol/kg/min) bei 10 Patienten mit Typ 2 Diabetes
Glukose (mmol/l)
15
10
5
0-30 0 60 120 180 240
Zeit (min)
*
*
*
* * *
*
GLP 1 Infusion
*
Toft-Nielsen et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717–3723Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52
1) GLP-1 Sekretion ist reduziert
0
510
15
20
0 60 120 180 240
* *
*p<0.05 Typ 2 Diabetiker vs. Kontrollgruppe
Zeit (min)
Kontrollgruppe
Typ 2 Diabetiker
Plas
ma
GLP-
1 (p
M)
Essen
2) Antwort auf GLP-1 ist reduziert
Plas
mai
nsul
in
(mE/
l)
0
80
60
40
Kontrollgruppe Typ 2 Diabetiker
20* * *
******* 0
80
60
40
20
Zeit (min)0102 60 120 180
Zeit (min)0102 60 120 180
Orale Glukosei.v. Glukoseinfusion
GLP-1 Sekretion bei Diabetikern
DPP-4
• DPP-4 = Dipeptidylpeptidase-4• DPP-4 ist bekannt seit 1966• 110 kDa• eine Zelloberflächen-Ektopeptidase• aber auch in der Zirkulation (ohne
Membrananker) zu finden
– 4 Enzyme: DPP-4 (Zelloberfläche), FAP, DPP-8, DPP-9 (beide im Cytosol)
– 2 Nicht-Enzyme: DPP-L1, DPP-L2 1
1. Verspohl Pharm Thera 2009;124:113–1382. Kirby et al. Clin Sci 2010;118:31-41
DPP-4 Familie
DPP-4, dipeptidyl-peptidase-4FAP, fibroblast activation protein
DPP-4 Lokalisation• Im Gewebe von:
• Lunge• Leber• Nieren, Nebennieren• Lymphknoten, Lymphozyten• Schilddrüse, Parotis, Milchdrüsen• Uterus. Prostata, Placenta• Endothelzellen
– Extrazelluläre Domäne (sDPP-4) zirkuliert in Plasma, Urin, Sperma, Schweiss und Fruchtwasser
DPP-4 Mechanismus
• DPP-4 spaltet Peptide mit Prolin- oder Alanin- Rest an der zweitletzten aminoterminalen Position.
baut so die Inkretine ab
baut auch Zytokine undandere Peptide ab
Effekt der DPP-4 Blocker
Erhöht und verlängert die Wirkung von
GLP-1 auf die a-Zellen
Erhöht und verlängert die Wirkung von GLP-1
und GIP auf die b-Zellen
Magen
GI-Trakt
Darm
a-Zellen
Pankreas
Glukoseabhängige Insulinsekretion
b-Zellen
DPP-4Blocker
Glukagonsekretion
Inkretine (GLP-1, GIP)
DPP-4
Nettoeffekt: Blutzucker
Inkretine-basierte Therapie
Exendin-basierteTherapie
(Exenatide)
Inkretin-basierte Therapien
GLP-1 Rezeptor Agonisten
Humanes GLP-1 Analogon
z.B. Liraglutide
DPP-4 Inhibitoren: Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagliptin
Gliptine im Vergleich
SitagliptinJanuvia/Xelevia 100mgJanumet/Velmetia
HWZ 12 h
Niere : HWZ
Akute Pankreatitis ?
Tageskosten:100mg: 2.83 SFr
HbA1c : 0,5-0,6%
VildagliptinGalvus 50mgGalvumet
HWZ 2-3 h
Hepatotoxität ?
Tageskosten: 2x50mg: 2.70 SFr
HbA1c : 0,5%
SaxagliptinOnglyza 2,5/5mg
HWZ 2,5/3 h
Lymphozytopenieallergische Reaktionen
Tageskosten:2,5/5mg: 2.48 SFr
HbA1c : 0,4-0,5%
Metformin !
Gliptine ?
Fehlende Selektivität ist ein potentielles Problem für die Sicherheit 1
Nicht-Selektivität von DPP-4 gegenüber GLP-1:– Das DPP-4 Enzym metabolisiert eine Vielzahl verschiedener Peptide
unterschiedlicher regulatorischer Systeme, die bei einer Inhibition möglicherweise betroffen sein könnten. 1
Nicht-Selektivität der DPP-4 Inhibitoren gegenüber DPP-4:– Ob während der Verabreichung von therapeutischen Dosen eines
selektiven DPP-4 Inhibitoren DPP-8 und DPP-9 in vivo ebenfalls inhibiert werden, ist unklar. 2 Ebenso weiss man nicht, ob eine solche Inhibition von klinischer Bedeutung wäre. 1
DPP-4 Inhibitor Selektivität
1. Verspohl Pharm Thera 2009;124:113–1382. Kirby et al. Clin Sci 2010;118:31-41
1. Philippe et al. Schweiz Med Forum 2009;9(3):50-55
Inkretin-basierte TherapieSGED Empfehlung
Harte Endpunktstudien fehlen
wie so oft müssen Surrogatparameter herhalten
1. Drucker et al. Lancet 2006;368:1696-7052. Verspohl Pharm Thera 2009;124:113–138
GLP-1 Analoga vs DPP-4 InhibitorenBiologische Wirkung der Inkretinhormone bei Type 2 Diabetes GLP-1 Analoga DPP-4 Inhibitoren
Blutzucker-abhängige Stimulation der Insulinsekretion + +
Verbesserter Inkretineffekt + Nicht getestet (aber wahrscheinlich)
Unterdrückung der Glukagonsekretion + +
Glukagonsekretion bei tiefem Glucosespiegel + Nicht getestet
Verzögerte Magendarmmotilität + Marginal
Sättigungsgefühl, Unterdrückung des Hungergefühls + -
Gewichtverlust + -
Take Home Message 1• DPP-4 Blocker oder Gliptine
– neue orale Antidiabetika– stimulieren die Insulinsekretion Glukose abhängig– hemmen die Glukagonsekretion– senken den BZ nüchtern und postprandial– gewichtsneutral– gut verträglich
• Im Tierversuch und in vitro– fördern die Insulinbiosynthese– fördern die Betazell-Proliferation– hemmen die Betazell-Apoptose
Take Home Message 2(do not forget !)
• Die grösste Risikoreduktion bringt nur die Behandlung aller Risikofaktoren, nicht nur des Blutzuckers alleine:
– 46% Reduktion Mortalität insgesamt– 57% Reduktion kardiovaskuläre Mortalität
NEJM 2008:358:580-91
Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit !
DPP-4 und DPP-4 Blocker Struktur
Die Substrate der Dipeptidylpeptidase 4 sind gastrointestinale Hormone, Neuropeptide, Zytokine und Chemokine. 1
DPP-4 Substrate
1. Verspohl Pharm Thera 2009;124:113–138
Substrate der Dipeptidyl Peptidase 4 1
DPP-4 Funktion
1. Verspohl Pharm Thera 2009;124:113–1382. Kirby et al. Clin Sci 2010;118:31-413. Thornberry et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metabol 2009;23:479-4864. Gorrell et al. Trends in Protein Research 2005;1-79
:DPP-4 spielt eine Rolle: 1,2,3,4
in der Ernährungim Immunsystem (Immunmodulation)endokrinen SystemZelladhäsion und ZellbewegungMetabolismusKnochenmarksaktivierung
Es ist unklar, welchen Effekt die Inhibition des DPP-4 Enzyms auf diese Funktionen hat ! 1