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DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRADepartamento de Patologia Clínica-HIAE
Centro de Hematologia de São Paulo
REUNIÃO CLÍNICA - BSSP
Novos anticoagulantesNovos anticoagulantes
Programa de Hematologia e TMO - HIAE
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- Altos índices de eficacia e segurança
- Somente efeitos relacionados com sua capacidade anticoagulante
- Relacão linear entre a dose e a resposta terapêutica
- Não necessite de controle laboratorial
- Rápido inicio da ação anticoagulante, eficaz por via oral
- Disponibilidade de um antídoto especifico e seguro
- Livre de efeitos secundários
- Mínimas interações alimentares ou com outras drogas
- Relacão custo/beneficio adequado
Características de um anticoagulante ideal
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Evolução da terapia anticoagulanteEvolução da terapia anticoagulante
1960 1970 19801940 20101950 1990 2000
1940sHNF comercialmentedisponível
1954Varfarina
comercialmentedisponível
1993Primeira HBPM
comercialmente disponível
1998Primeiro IDT comercialmente disponível
2001Primeiro inibidor sintético de Xa comercialmente disponível
~50 anos2008 - Dabigatrana2009 - Xarelto
Aprovados para uso clínicoEMEA e ANVISA
AC=anticoagulante; IDT=inibidor direto de trombina; FDA=Food and Drug Administration; HBPM=heparina de baixo peso molecular; HNF=heparina não fracionada
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SISTEMAS ENVOLVIDOS NA SISTEMAS ENVOLVIDOS NA HEMOSTASIAHEMOSTASIA
• Hemodinâmico
• Vascular
• Plaquetário
• Coagulação
• Fibrinolítico
• Inibidores
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Hemodinâmico
Fator Vascular
Plaquetário
Coagulação
Fibrinólise
InibidoresAnticoagulantes
Hemorragia
Equilíbrio(Hemostasia)
Trombose
SISTEMAS ENVOLVIDOS NA HEMOSTASIASISTEMAS ENVOLVIDOS NA HEMOSTASIA
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Plaqueta
• Célula discóide anuclear (3-5 microns)
• Fragmentos do citoplasma de megacariócitos da medula óssea.
• Maturação 4-5 dias, meia vida 9-10 dias
• Membrana bilaminar que contem várias invaginações com um sistema canalicular aberto:
– Ligado intracelularmente a um sistema tubular denso, formando uma rede de interconexão através da célula (complexo membrânico)
– Facilita a secreção dos grânulos
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membrana
microtubulos
Sistema tubular denso
Sistema canalicularconectado a superfície
Mitocondria
Grânulos de glicogênio
Grânulos Densos
Grânulos α
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Drogas Antiagregantesinterferem nessesmecanismos
Via das Prostaglandinas
Ciclooxigenase(AAS)
Prostaglandinas
Prostaciclina Sintetase
↓ Ca++ ↑
Prostaglandinas
Tromboxane Sintetase
(Clopidogrel) - ADP
Prostaciclina (PGI2): poderoso antiagregante plaquetário e vasodilatador
Tromboxane A2: poderoso agregante plaquetário e vasoconstrictor
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Figure 1 Clotting cascade. Three macromolecular complexes (demarcated by dashed lines) are identified in the clotting cascade. They consist of a proteolytic enzyme, [white circle]; a cofactor, [white square]; calcium ions; phospholipids (PL); and a substrate SYMBOL. TF, tissue factor; PK, prekallikrein; HMWK, high-molecular-weight kininogens. From: Amitrano: Semin Liver Dis, Volume 22(1).February 2002.83-96
End'othelium
F XI
F IX
F XII F XIIa
F Xla
PKHMWK
TF
F Vlla F Vll
Ca++PL
Ca++PL
Extrinsic X-aseComplex
Intrinsic X-ase Complex F lXa
F VlIlaF Vlll
F Xa F X
F V F Va
Ca++PL
Prothrombin
Thrombin
F Xlll
Prothrombinase Complex
Fibrinogen
Fibrin polymerCrosslinkedFibrin
F Xllla
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Figure 2 Clotting pathway inhibitors and fibrinolytic system. SYMBOL, inhibitors; [white hexagon], activators. FPA, fibrinopeptide A; FPB, fibrinopeptide B; tPA, tissue plasminogen activator; PAI-1, plasminogen activator inhibitor 1; PAI-2, plasminogen activator inhibitor 2; TAFI, thrombin activatable fibrinolysis inhibitor. From: Amitrano: Semin Liver Dis, Volume 22(1).February 2002.83-96
F Vllla
F Va
Prothrombin
Thrombin
Thrombomodulin
Antithrombin III
Heparan Sulfate
Fibrinogen
Fibrinmonomer
FPAFPB
Fibrin polymer
FragmentX.Y.D.E
FragmentX.Y.E
CrosslinkedFibrin
D-DimerPlasmin
Alpha-2-antiplasmin
TAFIPlasminogen
Urokinase
t-PA
PAI-2
PAI-1
Protein S
Protein C
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Sistema de coagulaçãoSistema de coagulação
• Fase de iniciação
• Fase de propagação
• Fase de formação da fibrina
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Célula que expressa FT
Fase de propagação
Va
Va
VIIIa
Xa
X II
IIa
V Va
VIII/ FvW
VIIIa
plaquetaII
IIa XI
Xla
XXa
IX
Plaqueta ativada
IXa
TF
TFVlla
Vlla
Fase de Iniciação
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Estratégias anticoagulantesEstratégias anticoagulantes
• Bloqueio da fase de iniciação
• Bloqueio da geração de trombina, através da redução da fase de propagação
• Redução da formação de fibrina, através da inibição da trombina
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ANTICOAGULANTESANTICOAGULANTES
• HEPARINA NÃO FRACIONADA Liquemine (retirado do mercado)
Heparina Hep-Lock
• HBPM Enoxaparina Sódica → Clexane Nadroparina Cálcica → Fraxiparina Dalteparina → Fragmin
• ANTICOAGULANTE ORAL (AVK)
Warfarina → Marevan, Coumadin Fenprocumon → Marcoumar Fenindiona → Dindevan
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Anticoagulante Limitações consequências
HNF
HBPM
AVK
Limitações dos anticoagulantes atuais
Modo de administração parenteral
Efeito anticoagulante irregular
Risco de HIT
Inconveniente para uso a longo prazo
Requer monitorização do TTPA
Requer monitorização das plaquetas
Modo de administração parenteral
Risco de HIT
Inconveniente e caro para uso a longo prazo
Requer monitorização das plaquetas
Efeito anticoagulante irregular, difícil acerto da dose
Interação de alimentos e drogas
Requer monitorização regular e ajuste da dose para manter INR entre 2-3
Risco de efeitos adversos graves (sangramento)
Modo de administração parenteral
Inconveniente e caro para uso a longo prazo
Fondaparinux
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Controle Laboratorial dos Anticoagulantes
Testes globais
Tempo de Coagulação - T CTempo de Tromboplastina Parcial Ativado - T T P ATempo de Coagulação Ativado - T C ATempo de Trombina - T T
Teste específico
Obesidade mórbidaGestaçãoInsuficiência renal
Atividade anti-fator Xa - anti Xa
HNF
HBPM
Teste específico
Tempo de Protrombina – TP / INR
AVK
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Etapas da coagulação
Cascata da coagulação
Drogas
Iniciação
Propagação
Formação de fibrina
FT/VIIa
X IX
IXaVIIIa
Va Xa
II
IIa
Fibrinogênio Fibrina
Drogas anticoagulantes e seus locais de atuação nas etapas da coagulação
Dabigatran Hirudina Argatroban Danaparoide Bivalirudina
Tifacogin NAPc2F FVIIai Penthalaris Ixolaris
TTP 889
Proteína C Drotecogin sTMFondaparinus Idraparinux DX9065a Rivaroxaban LY-51,7717 BMS-562247 DU-176b
Modif. de Weitz JI et al; JTH, 3:1843; 2005
![Page 21: DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRA Departamento de Patologia Clínica-HIAE Centro de Hematologia de São Paulo REUNIÃO CLÍNICA - BSSP Novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/552fc10b497959413d8c2185/html5/thumbnails/21.jpg)
Etexilato de dabigatrana - Etexilato de dabigatrana - Pradaxa® Pradaxa®
• Inibidor da trombina por via oral
• Pró-droga convertida em dabigatran
• Meia-vida de 14-17 hs
• Excreção renal
• Aprovado EMEA e ANVISA : prevenção primária de TEV (cirurgia de joelho e quadril)
1. Eriksson BI et al. J Thromb Haemost. 2004;2:1573–1580. 2. Eriksson BI et al; for BISTRO II Study Group. J Thromb Haemost. 2005;3:103–111. 3. Wallentin L et al; PETRO Investigators. Eur Heart J. 2005;26(Suppl):482. 4. Stassen JM et al. 28th Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis; July 6-12, 2001; Paris, France. 5. Hauel NH et al. J Med Chem. 2002;45:1757-1766.
![Page 22: DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRA Departamento de Patologia Clínica-HIAE Centro de Hematologia de São Paulo REUNIÃO CLÍNICA - BSSP Novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/552fc10b497959413d8c2185/html5/thumbnails/22.jpg)
Concluído
Realizando
Visão geral do programa de Estudos clínicos do Visão geral do programa de Estudos clínicos do etexilato de dabigatrana etexilato de dabigatrana (n total previsto = 38.000 (n total previsto = 38.000
pacientes)pacientes)
Prevenção primária de TEV
Prevenção secundária de TEV
N=2000 N=1800
Prevenção de AVCem pacientescom FA
N=18,000
Prevençãosecundária deeventos cardíacos empacientes com SCA
N=1800
SCA=síndrome coronária aguda; FA=fibrilação atrial;TEV=tromboembolismo venoso
Tratamento de TEV
N=2600 N=2600
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Estudo RE-LY :Estudo RE-LY :avaliação randomizada da avaliação randomizada da
terapia anticoagulante em longo terapia anticoagulante em longo prazoprazo
Dabigatrana em comparação a varfarina em 18.113 pacientes com fibrilação atrial e em risco de AVC
•Realizado entre Dezembro/2005 e Março/2009
•Seguimento mediano: 2,0 anos
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Desenho do RE-LYDesenho do RE-LY
Fibrilação atrial≥1 fator de risco
Ausência de contra-indicações
951 centros - 44 países
R
AbertoVarfarina
(INR 2,0-3,0)N=6000
Etexilato de dabigatrana 110 mg 2x/d
N=6000
Etexilato de dabigatrana 150 mg 2x/d
N=6000
PROBE=Prospectivo Randomizado Aberto, com Confirmação Cega dos Eventos.
10 parâmetro de eficácia = AVC ou embolia sistêmica
10 parâmetro de segurança = sangramento maior
Margem de não-inferioridade: 1,46
![Page 25: DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRA Departamento de Patologia Clínica-HIAE Centro de Hematologia de São Paulo REUNIÃO CLÍNICA - BSSP Novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/552fc10b497959413d8c2185/html5/thumbnails/25.jpg)
Características Resumidas do EstudoCaracterísticas Resumidas do Estudo
Característica Dabigatrana 110 mg
Dabigatrana 150 mg
Varfarina
Randomizados 6015 6076 6022
Média idade (anos) 71,4 71,5 71,6
Masculinos (%) 64,3 63,2 63,3
Pontuação CHADS2 (média) 0-1 (%) 2 (%) 3+ (%)
2,132,634,732,7
2,232,235,232,6
2,130,937,032,1
AVC/TIA prévio (%) 19,9 20,3 19,8
IM prévio (%) 16,8 16,9 16,1
ICC (%) 32,2 31,8 31,9
Uso de AAS (%) “baseline” - periodo de tratamento
40,0 – 21,1 38,7 – 19,6 40,6 – 20,8
Sem tratamento prévio - varfarina(%)
49,9 49,8 51,4
![Page 26: DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRA Departamento de Patologia Clínica-HIAE Centro de Hematologia de São Paulo REUNIÃO CLÍNICA - BSSP Novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/552fc10b497959413d8c2185/html5/thumbnails/26.jpg)
Descontinuação permanente do estudoDescontinuação permanente do estudo
Anos de seguimento
Ta
xas
de
ce
ssa
ção
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
Dabigatrana110 – (21%)
Dabigatrana150 – (21%)
Varfarina – (17%)
D110D150W
Nº em risco Ano 0.5 1.0 1.5 2.0 2.56015 5336 5026 3950 2491 11766076 5329 5015 3955 2528 11726022 5563 5269 4158 2561 1187
Decisão do Paciente + “Outcome event” Evento adverso grave Sintomas TGI Sangramento TGI
![Page 27: DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRA Departamento de Patologia Clínica-HIAE Centro de Hematologia de São Paulo REUNIÃO CLÍNICA - BSSP Novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/552fc10b497959413d8c2185/html5/thumbnails/27.jpg)
Parâmetro Primário Parâmetro Primário (para não inferioridade)(para não inferioridade)
D 110mg D 150mg VarfarinaD 110mg vs.
varfarinaD 150mg vs.
varfarina
NúmeroNúmero
Taxa/anoTaxa/ano
NúmeroNúmero
Taxa/anoTaxa/ano
NúmeroNúmero
Taxa/anoTaxa/ano
RRRR
95% CI95% CIpp
RRRR
95% CI95% CIpp
AVC ou embolia sistêmica
182
1.5 %/a.
134
1.1 %/a.
199
1.7 %/a.
0.91
0.74-1.110.34
0.66
0.53-0.82<0.001
AVC 171
1.4 %/a.
122
1.0 %/a.
185
1.6 %/a.
0.92
0.74-1.130.41
0.64
0.51-0.81<0.001
Embolia sistêmica
14
0.1 %/a.
13
0.1 %/a.
19
0.2 %/a.
0.73
0.37-1.460.38
0.67
0.33-1.360.27
![Page 28: DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRA Departamento de Patologia Clínica-HIAE Centro de Hematologia de São Paulo REUNIÃO CLÍNICA - BSSP Novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/552fc10b497959413d8c2185/html5/thumbnails/28.jpg)
AVC ou embolia sistêmicaAVC ou embolia sistêmica
Tax
as c
umul
ativ
as d
e ris
co
0.0
0.01
0.02
0.03
0.04
0.05
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
Dabigatrana110
Dabigatrana 150
Varfarina
6022 5862 5718 4593 2890 1322
6015 5862 5710 4593 2945 1385
6076 5939 5779 4682 3044 1429
No. em risco
Varf
D110
D150
Anos
![Page 29: DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRA Departamento de Patologia Clínica-HIAE Centro de Hematologia de São Paulo REUNIÃO CLÍNICA - BSSP Novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/552fc10b497959413d8c2185/html5/thumbnails/29.jpg)
Parâmetro PrimárioParâmetro Primário
0.50 0.75 1.00 1.25 1.50
Dabigatrana 110 vs. varfarina
Dabigatrana 150 vs. varfarina
Não-inferiorid.Valor de p
<0.001
<0.001
SuperioridadeValor de p
0.34
<0.001
Margem = 1.46
HR (95% CI)
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Classificação do AVC Classificação do AVC
D 110mg D 150mg varfarinaD 110 mg vs.
varfarinaD 150 mg vs.
varfarina
NúmeroNúmero
Taxa/anoTaxa/ano
NúmeroNúmero
Taxa/anoTaxa/ano
NúmeroNúmero
Taxa/anoTaxa/ano
RRRR
95% CI95% CIpp
RRRR
95% CI95% CIpp
Isquêmico152
1.29 %/a.
103
0.9 %/a.
133
1.1 %/a.
1.14
0.90-1.430.28
0.76
0.59-0.980.03
Hemorrágico14
0.1 %/a.
12
0.1 %/a.
45
0.4 %/a.
0.31
0.17-0.56<0.001
0.26
0.14-0.49<0.001
Isquêmico/ Não especificado
159
1.3 %/a.
111
0.9 %/a.
142
1.2 %/a.
1.11
0.89-1.400.32
0.76
0.60-0.980.03
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AVC hemorrágicoAVC hemorrágico
Anos
Tax
as c
umul
ativ
as d
e ris
co
0.0
0.01
0.02
0.03
0.04
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
Dabigatrana110
Dabigatrana150
Varfarina
Nº em risco Ano 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
D110
D150
W
6015 5901 5775 4669 3010 1423
6076 5963 5827 4743 3088 1457
6022 5899 5772 4652 2952 1351
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Sangramento maiorSangramento maior
Anos
Tax
as c
umul
ativ
as d
e r
isco
0.0
0.02
0.04
0.06
0.08
0.10
0.12
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
Dabigatrana110
Dabigatrana150
Varfarina
Nº em risco Ano 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
D110
D150
W
6015 5835 5640 4510 2872 1349
6076 5839 5638 4557 2928 1366
6022 5801 5600 4474 2797 1269
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Sangramento e benefício clínico Sangramento e benefício clínico
D 110mg
D 150mg
varfarinaD 110mg vs.
varfarinaD 150mg vs.
varfarina
Taxa Taxa anualanual
Taxa Taxa anualanual
Taxa Taxa anualanual
RRRR
95% CI95% CIpp
RRRR
95% CI95% CIpp
Sangramento maior
2.7 % 3.1 % 3.4 %0.80
0.63-0.920.003
0.93
0.81-1.070.31
Maior c/ risco de morte
1.2 % 1.5 % 1.8 %0.68
0.55-0.83<0.001
0.81
0.66-0.990.04
Sangramento menor
13.2 % 14.8 % 18.2 %0.78
0.74-0.84<0.001
0.91
0.85-0.970.004
Benefício clínico real*
7.1 % 6.9 % 7.6 %0.92
0.84-1.020.10
0.91
0.82-1.000.04
* AVC, embolia sistêmica, infarto do miocárdio, embolia pulmonar, óbito, sangramento maior
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Todos sangramentos intracranianosTodos sangramentos intracranianos
Anos
Tax
as c
umul
ativ
as d
e ris
co
0.0
0.01
0.02
0.03
0.04
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
Dabigatrana110
Dabigatrana150
varfarina
Nº em risco Ano 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
D110
D150
W
6015 5900 5771 4666 3006 1420
6076 5958 5817 4735 3080 1451
6022 5887 5759 4632 2933 1343
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Locais importantes sangramento maiorLocais importantes sangramento maior
Dabigatrana 110mg
Dabigatrana 150mg
varfarinaD 110mg vs.
varfarinaD 150mg vs.
varfarina
TaxaTaxa
AnualAnual
TaxaTaxa
anualanual
TaxaTaxa
anualanual
RRRR
95% CI95% CIpp
RRRR
95% CI95% CIpp
Gastrointesti-nal
(TGI)1.1 % 1.5 % 1.0 %
1.10
0.86-1.410.43
1.50
1.19-1.89<0.001
Intracrania-no
(ICH) 0.2 % 0.3 % 0.7 %
0.31
0.20-0.47<0.001
0.40
0.27-0.60<0.001
Sgt. Maior (não-GI,
não-HIC)1.5 % 1.5 % 1.8 %
0.85
0.70-1.040.11
0.87
0.71-1.060.16
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IM, Hospitalização e MorteIM, Hospitalização e Morte
D 110mg D 150mg varfarinaD 110mg vs.
varfarinaD 150mg vs.
varfarina
TaxaTaxaanualanual
TaxaTaxaanualanual
TaxaTaxaanualanual
RRRR
95% CI95% CIpp
RRRR
95% CI95% CIpp
Infarto miocárdio
0.7% 0.7 % 0.5 %1.35
0.98-1.870.07
1.38
1.00-1.910.048
Hospitalização 19.4 % 20.2% 20.8 %0.92
0.87-0.970.003
0.97
0.92-1.030.34
Morte 3.8 % 3.6 % 4.1 %0.91
0.80-1.030.13
0.88
0.77-1.000.051
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Dabigatrana 150 mg vs. 110 mgDabigatrana 150 mg vs. 110 mg
Dabigatrana 110mg
Dabigatrana 150mg
D 150mg vs. D 110 mg
NúmeroNúmero
Taxa/anoTaxa/ano
NúmeroNúmero
Taxa/anoTaxa/ano
Risco relativoRisco relativo
95% CI95% CIpp
AVC e embolia sistêmica
1.53 % 1.11 %0.73
0.58-0.910.005
AVC isquêmico/não especificado
1.34 % 0.92 %0.69
0.54-0.880.002
AVC hemorrágico 0.12 % 0.10 %0.85
0.39-1.830.67
Hemorragia maior 2.67 % 3.11 %1.17
1.01-1.360.05
Hemorragia maior TGI 1.12 % 1.51 %1.36
1.09-1.700.007
Benefício clínico Real 7.09 % 6.91 %0.98
0.89-1.080.66
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ALT ou AST >3x LSNALT ou AST >3x LSN
Anos
Ris
co a
cum
ulad
o
0.0
0.01
0.02
0.03
0.04
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
Dabigatrana110
Dabigatrana150
varfarina
Nº em riscoAno 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
D110D150W
6015 5860 5692 4601 2950 13946076 5925 5759 4675 3034 14276022 5858 5708 4592 2906 1331
![Page 39: DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRA Departamento de Patologia Clínica-HIAE Centro de Hematologia de São Paulo REUNIÃO CLÍNICA - BSSP Novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/552fc10b497959413d8c2185/html5/thumbnails/39.jpg)
Dabigatrana 110 mg
%%
Dabigatrana 150 mg
%%
varfarina
%%
Dispepsia * 11.8 11.3 5.8Dispnéia 9.3 9.5 9.7Tonturas 8.1 8.3 9.4Edema periférico 7.9 7.9 7.8Fadiga 6.6 6.6 6.2Tosse 5.7 5.7 6.0Dor torácica 5.2 6.2 5.9Artralgia 4.5 5.5 5.7Dor lombar 5.3 5.2 5.6Nasofaringite 5.6 5.4 5.6Diarréia 6.3 6.5 5.7Fibrilação atrial 5.5 5.9 5.8Infecção do trato urinário 4.5 4.8 5.6Infecção respiratória alta 4.8 4.7 5.2
Eventos adversos mais comunsEventos adversos mais comuns
*Ocorreu mais comumente com dabigatrana p<0.001
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ConclusõesConclusões
• Dabigatrana 110 mg teve taxas de AVC similares às da varfarina, com importante redução de sangramento maior
• Dabigatrana 150 mg reduziu significantemente a ocorrência de AVC em comparação a varfarina, com risco similar de sangramento maior
• Ambas as doses reduziram significantemente as hemorragias intracranianas
• Ambas as doses são isentas de toxicidade hepática e outras toxicidades importantes, embora aumentem a dispepsia e o sangramento GI
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![Page 42: DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRA Departamento de Patologia Clínica-HIAE Centro de Hematologia de São Paulo REUNIÃO CLÍNICA - BSSP Novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/552fc10b497959413d8c2185/html5/thumbnails/42.jpg)
2Table 1 . Characteristics of the Patients and Treatments.
New England Journal of Medicine. 361(24):2342-2352, December 10, 2009.
![Page 43: DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRA Departamento de Patologia Clínica-HIAE Centro de Hematologia de São Paulo REUNIÃO CLÍNICA - BSSP Novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/552fc10b497959413d8c2185/html5/thumbnails/43.jpg)
3
Figure 1 . Cumulative Risk of Recurrent Venous Thromboembolism or Related Death during 6 Months of Treatment among Patients Randomly Assigned to Dabigatran or Warfarin.
New England Journal of Medicine. 361(24):2342-2352, December 10, 2009.
![Page 44: DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRA Departamento de Patologia Clínica-HIAE Centro de Hematologia de São Paulo REUNIÃO CLÍNICA - BSSP Novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/552fc10b497959413d8c2185/html5/thumbnails/44.jpg)
5
Figure 2 . Cumulative Risks of a First Event of Major Bleeding and of Any Bleeding among Patients Randomly Assigned to Dabigatran or Warfarin.The hazard ratio with dabigatran for major bleeding at 6 months was 0.82 (95% CI, 0.45 to 1.48; P=0.38), and the hazard ratio with dabigatran for any bleeding at 6 months was 0.71 (95% CI, 0.59 to 0.85; P<0.001).
New England Journal of Medicine. 361(24):2342-2352, December 10, 2009.
![Page 45: DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRA Departamento de Patologia Clínica-HIAE Centro de Hematologia de São Paulo REUNIÃO CLÍNICA - BSSP Novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/552fc10b497959413d8c2185/html5/thumbnails/45.jpg)
Table 3 . Adverse Events during the Double-Dummy Phase and during the Total Period of Treatment.
New England Journal of Medicine. 361(24):2342-2352, December 10, 2009.
![Page 46: DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRA Departamento de Patologia Clínica-HIAE Centro de Hematologia de São Paulo REUNIÃO CLÍNICA - BSSP Novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/552fc10b497959413d8c2185/html5/thumbnails/46.jpg)
XIMELAGATRAN
Retirado devido a reações adversas hepáticasReino Unido. AstraZeneca decidiu retirar o anticoagulante melagatran/ ximelagatran (Exanta) do
mercado. Isto é baseado em novos dados de segurança ao paciente de danos hepáticos graves em umestudo (estudo estendido) que examinava o uso do produto em profilaxia de tromboembolismo venosoestendido (VTE) em cirurgia ortopédica (OS) com pós-operatório superior a 35 dias. Os estudos clínicos
em andamento serão interrompidos e os pacientes irão trocar a terapia. O Laboratório AstraZenecaestima que, atualmente, se prescreve o medicamento para aproximadamente 400 pacientes paraprevenção em curto prazo de VTE seguida de OS. A companhia adverte que é importante que os
pacientes não interrompam o tratamento com melagatran/ ximelagatran (Exanta) sem consultar o seumédico. Arquivos regulatórios sobre OS e outras indicações aprovadas nos Estados Unidos, Europa e
outros lugares serão agora retirados. A nova notificação de paciente indica um risco potencial de dano hepático grave, com uma
observação de inicio rápido dos sinais e sintomas nas semanas seguintes do final dos 35 dias de tratamento.
A AstraZeneca alerta que nenhum paciente deve ser iniciado no tratamento commelagatran/ximelagatran (Exanta), e que os médicos devem considerar a troca da terapia
anticoagulantedos pacientes em uso corrente do medicamento, enquanto levam em conta as condições dos
pacientes egarantem a anticoagulação ininterrupta.
Referência:AstraZeneca Press Release, 14 February 2006 (www.astrazeneca.com).
![Page 47: DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRA Departamento de Patologia Clínica-HIAE Centro de Hematologia de São Paulo REUNIÃO CLÍNICA - BSSP Novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/552fc10b497959413d8c2185/html5/thumbnails/47.jpg)
Etapas da coagulação
Cascata da coagulação
Drogas
Iniciação
Propagação
Formação de fibrina
FT/VIIa
X IX
IXaVIIIa
Va Xa
II
IIa
Fibrinogênio Fibrina
Drogas anticoagulantes e seus locais de atuação nas etapas da coagulação
Dabigatran Hirudina Argatroban Danaparoide Bivalirudina
Tifacogin NAPc2F FVIIai Penthalaris Ixolaris
TTP 889
Proteína C Drotecogin sTMFondaparinus Idraparinux DX9065a Rivaroxaban LY-51,7717 BMS-562247 DU-176b
Modif. de Weitz JI et al; JTH, 3:1843; 2005
![Page 48: DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRA Departamento de Patologia Clínica-HIAE Centro de Hematologia de São Paulo REUNIÃO CLÍNICA - BSSP Novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/552fc10b497959413d8c2185/html5/thumbnails/48.jpg)
RIVAROXABANA (BAY 59-7039) – XARELTORIVAROXABANA (BAY 59-7039) – XARELTO
•Eriksson et al., N Engl J Med 2008; 358:2765–2775; Kakkar et al., Lancet 2008;372:31–39; Lassen et al., N Engl J Med 2008;358:2776–2785
Inibidor direto do FXa – uso oral
Inibe FXa livre, atividade da protrobinase e FXa associado ao cóagulo
Meia vida: 5 - 9 hs (11 – 13 hs em idosos)
Pico de concentração plasmática: 2,5 – 4 hs
Biodisponibilidade: 60 – 80 %
Modo de excreção: biliar / fecal (28%), renal (66%)
![Page 49: DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRA Departamento de Patologia Clínica-HIAE Centro de Hematologia de São Paulo REUNIÃO CLÍNICA - BSSP Novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/552fc10b497959413d8c2185/html5/thumbnails/49.jpg)
Programa de Desenvolvimento Clínico da Programa de Desenvolvimento Clínico da RivaroxabanaRivaroxabana
![Page 50: DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRA Departamento de Patologia Clínica-HIAE Centro de Hematologia de São Paulo REUNIÃO CLÍNICA - BSSP Novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/552fc10b497959413d8c2185/html5/thumbnails/50.jpg)
Publicações do programa RECORDPublicações do programa RECORD > 12.000 pacientes > 12.000 pacientes
Eriksson BI et al. N Engl J Med 2008;358:2765–75.
Kakkar AK et al. Lancet 2008;372:31–9.
Lassen MR et al. N Engl J Med 2008;358:2776–86.
Turpie AGG et al.Lancet 2009;373:1673–80.
![Page 51: DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRA Departamento de Patologia Clínica-HIAE Centro de Hematologia de São Paulo REUNIÃO CLÍNICA - BSSP Novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/552fc10b497959413d8c2185/html5/thumbnails/51.jpg)
ROCKET AF: desenho do estudo
Varfarina INR 2.5 (INR entre 2–3) Fim
do e
stu
do
Rivaroxabana 20 mg 1x/dia
ClCr 30–49 mL/min: Rivaroxabana 15 mg 1x/dia
Acom
pan
ham
en
to
FA não-valvular FA maishistória de AVC, AIT, embolia;
ou pelo menos 2* dos seguintes fatores de risco:
Insuf. cardíaca Hipertensão Idade ≥ 75 anos Diabetes mellitus
Mês 12–32
Mês 13–33
R
N = 14.000
*Após 10% de inclusão com 2 fatores de risco, aumenta para 3 fatores
Desfecho primário de eficácia Composto por AVC e embolismo sistêmico não-SNC
Desfecho primário de segurança
Sangramento importante e sangramento não-importante clinicamente relevante
Mês 0
![Page 52: DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRA Departamento de Patologia Clínica-HIAE Centro de Hematologia de São Paulo REUNIÃO CLÍNICA - BSSP Novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/552fc10b497959413d8c2185/html5/thumbnails/52.jpg)
![Page 53: DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRA Departamento de Patologia Clínica-HIAE Centro de Hematologia de São Paulo REUNIÃO CLÍNICA - BSSP Novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/552fc10b497959413d8c2185/html5/thumbnails/53.jpg)
![Page 54: DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRA Departamento de Patologia Clínica-HIAE Centro de Hematologia de São Paulo REUNIÃO CLÍNICA - BSSP Novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/552fc10b497959413d8c2185/html5/thumbnails/54.jpg)
Inibidores diretos do Fxa de uso oral em Inibidores diretos do Fxa de uso oral em desenvolvimentodesenvolvimento
Droga Fabricante Indicações e Estágio
Rivaroxabana Bayer HealthCare AG s Sócios, Inc Fase III para prevenção de TEV após cirurgia ortopédicaprevenção do AVC em pacientes com FA
e tratamento da TVP aguda. Fase II para SCA.
LY517717 Lilly Fase II para prevenção do TEV após cirurgia ortopédica
YM150 Astellas Fase II para prevenção do TEV após cirurgia ortopédica
DU-176b Daiichi SankyoFase II para prevenção do TEV após cirurgia ortopédica
Estudos fase llb planejados para prevenção de TEVe do AVC em pacientes com FA
Apixabana Bristol-Myers Squibb
Fase II para prevenção do TEV após cirurgia ortopédica, tratamento da
TVP aguda, prevenção do TEV em pacientes com angina instável
ou infarto e prevenção de eventos tromboembólicos em pacientes
com câncer metastático avançado
813893 GlaxoSmithKline Fase I
PRTO54021 Portola Fase II para prevenção do TEV após cirurgia ortopédica
![Page 55: DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRA Departamento de Patologia Clínica-HIAE Centro de Hematologia de São Paulo REUNIÃO CLÍNICA - BSSP Novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/552fc10b497959413d8c2185/html5/thumbnails/55.jpg)
MAS ..... alguém terá que pagar a conta.MAS ..... alguém terá que pagar a conta.
Clexane 40 mg – 1 amp. R$ 34,78
Pradaxa 75 / 110 mg – 1cp R$ 13,42
Xarelto 10 mg – 1 cp R$ 23,00
Aristra (Fondaparinux) – 1 amp. R$ 18,88
Marevan 5 mg – 1 cp R$ 0,43
Coumadin 5 mg – 1 cp R$ 0,81
•Fonte (20/05/2005): www.consultaremedios.com.br
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DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRADepartamento de Patologia Clínica-HIAE
Centro de Hematologia de São Paulo-CHSP
OBRIGADO
Programa de Hematologia e TMO - HIAE