Aus dem Pathologischen Institut
der
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Direktor: Prof. Dr. med. Arndt Hartmann
durchgeführt im
Akademischen Lehrkrankenhaus Klinikum Bayreuth GmbH
der
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Institut für Pathologie
Leiter: PD Dr. med. M. Vieth
Einflussfaktoren auf die Rezidivrate beim DCIS
Inaugural-Dissertation
zur Erlangung der Doktorwürde
der Medizinischen Fakultät
der
Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
vorgelegt von
Jennifer Youn-Hi Görgens
aus
Köln
Gedruckt mit Erlaubnis derMedizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
Dekan: Prof. Dr. Dr. h.c. J. Schüttler
Referent: Prof. Dr. A. Hartmann
Koreferent: Prof. Dr. A. H. Tulusan
Tag der mündlichen Prüfung: 26. Februar 2013
Meinen Eltern
Inhaltsverzeichnis
1 Zusammenfassung 1
2 Einleitung 5
3 Material und Methode 93.1 Patientinnenkollektiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
3.2 Methode . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
3.3 Statistische Analyse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
4 Ergebnisse 174.1 Alter zum Diagnosezeitpunkt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
4.2 Menopausenstatus zum Diagnosezeitpunkt . . . . . . . . . . . . . . . 18
4.3 Familiäre Belastung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
4.4 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
4.5 MRT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
4.6 Operative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
4.7 Adjuvante Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
4.8 Adjuvante Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
4.9 Größe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
4.10 Grading . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
4.11 Comedonekrose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
4.12 Lokalisation des DCIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
4.13 Resektionsrandstatus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
4.14 Hormonrezeptorstatus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
4.15 Her2/neu-Rezeptorstatus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
4.16 Triple negativer Rezeptorstatus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
4.17 Lokalrezidive . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
4.18 Kasuistik der Rezidive . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
4.19 Multivariate Analyse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
5 Diskussion 375.1 Alter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
5.2 Menopause . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
5.3 Familiäre Disposition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
5.4 Größe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
5.5 Grading . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
5.6 Comedonekrose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
5.7 Hormonrezeptoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
5.8 Her2/neu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
5.9 Resektionsrand . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
5.10 Radiatio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
5.11 Operative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
5.12 Adjuvante Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
5.13 Das Lokalrezidiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
6 Literaturverzeichnis 45
7 Abkürzungsverzeichnis 56
8 Tabellenverzeichnis 57
9 Abbildungsverzeichnis 58
10 Danksagung 59
1
1 Zusammenfassung
Titel: Einflussfaktoren auf die Rezidivrate beim DCIS
Hintergrund und Hypothese: Das DCIS (Ductales Carcinoma in situ) weist mor-
phologisch veränderte Zellen auf, die den typischen Veränderungen eines Karzinoms
gleichen. Im Unterschied zu einem invasiven Karzinom hat das Ductale Carcinoma
in situ (DCIS) noch nicht die Basalmembran überschritten, sondern befindet sich vor
allem innerhalb des duktalen Systems der Brustdrüse. Es gilt als Präkanzerose. Das
Ductales Carcinoma in situ (DCIS) wird meist im Rahmen des Mammographiescree-
nings diagnostiziert. Die operative Therapie des DCIS stellt eher eine prophylaktische
Maßnahme dar, da man einerseits nicht vorhersagen kann ob und wenn ja, wann sich
ein invasives Karzinom entwickeln wird und weil man andererseits nicht ausschließen
kann, dass an irgendeiner Stelle doch die Basalmembran durchbrochen wurde und
somit das DCIS mikroinvasiv geworden ist.
Ziel dieser Arbeit war es, den Einfluss prognostischer Faktoren auf die Rezidivrate
beim DCIS zu untersuchen.
Methode: Im Rahmen einer retrospektiven Analyse am Klinikum Bayreuth, wur-
den von 204 an einem DCIS erkrankten und in einem Zeitraum von 1994 bis 2008
operierten Patientinnen, die histologischen Präparate und Daten ausgewertet. Aus
den Krankenblättern wurden nicht nur die Patientencharakteristika, wie das Alter,
der Menopausenstatus, und die familiäre Disposition entnommen, es wurden auch
die Informationen für weitere präoperative Diagnostiken, das OP-Verfahren und die
postoperative Therapie genutzt. Aus der histopathologischen Untersuchung wurden
Größe, Grading, Comedonekrose, Mikrokalk, Lokalisation, Resektionsrand, Hormon-
rezeptorstatus und Her2/neu-Status ausgewertet.
Ergebnisse: Es konnten 167 Fälle ausgewertet werden. In 10 Fällen trat ein Rezidiv
auf. Das Durchschnittsalter des Gesamtkollektivs lag zum Diagnosezeitpunkt bei 58,3
Jahren. Der Median lag bei den Rezidivpatientinnen bei 46 Jahren. In 89,2 % wurde das
2
DCIS bei der Mammographie entdeckt. Statistisch signifikant für ein erhöhtes Rezidiv-
risiko war der prämenopausale Status, eine DCIS-Größe ab 16 mm, ein intermediäres-
und high-grade-DCIS und eine non-in-sano-Resektion. Keinen signifikanten Einfluß
auf die Rezidivrate hatten sowohl die familiäre Disposition, das operative Verfahren,
die Radiatio, das Vorhandensein von Comedonekrosen, der Hormonrezeptorstatus als
auch der Her2/neu-Status.
Schlussfolgerung: In vorliegender Arbeit zeigte sich im Einklang mit anderen Auto-
ren, dass gleiche Risikofaktoren für die Entstehung von Rezidiven gefunden werden.
Vor allem der Parameter „Resektionsrand“ ist entscheidend für das Auftreten eines
Rezidivs. Eine zu knappe oder gar non-in-sano-Resektion, die DCIS-Größe und das
Grading sind ausschlaggebend für das Auftreten eines Rezidivs. Schwierig war es, eine
Aussage zum Hormonrezeptor- und Her2/neu Status zu treffen. Beide Parameter wie-
sen auf einen Trend in ihrer Gewichtung zur Aussagekraft hinsichtlich der Rezidivrate
hin. Da jedoch in unserem ohnehin schon kleinen Patientenkollektiv die Anzahl des
nicht erhobenen Rezeptorstatus zu groß war, konnte kein aussagekräftiger Zusam-
menhang ermittelt werden. Keinen Einfluß auf die Rezidivrate hatte die postoperative
Strahlentherapie.
Um eine differenzierte Therapie einleiten zu können sind die OP Technik, also die in
sano Resektion bei radiärer Entnahme des DCIS und die vollständige histologische
Aufarbeitung des Präparates entscheidend. Somit geht das Ergebnis dieser Arbeit mit
der Conclusio Silversteins konform, in der bei einem Sicherheitsabstand von mehr
als 10 mm, bei zusätzlicher Radiatio der Patientinnen, keine signifikant niedrigeren
Rezidivraten auftraten.
3
Summary
Title: Analysis of factors affecting recurrence in DCIS
Background and hypothesis: DCIS (Ductal Carcinoma in situ) shows morphologi-
cal changed cells, which are equal to the typical changes of a carcinoma. The difference
to an invasive carcinoma is, that it has not passed the basement membrane yet, and is
still located inside the lumen of the mammary duct. It is deemed to be a precancerosis.
DCIS is most often discovered mammographically.
The operative excision of DCIS is more a preventive activity. On the one hand it is
not possible to prognosticate if, and in case it is, at what time an invasive carcinoma
generates and on the other hand it is not possible to exclude the eventuality that the
basement membrane is already perforated and the DCIS has become invasive.
Purpose of this paper was to analyze the factors affecting recurrence in DCIS.
Methods: Within the framework of a retrospective analysis in the clinic of Bayreuth,
we evaluated the histological specimen and data of 204 patients that developed DCIS
and have undergone surgery in a time period from 1994 to 2008. Patient characteri-
stics were taken of the medical record, such as age, state of menopause and familiar
disposition, information about preoperative diagnostics, operative treatment and the
postoperative treatment have also been used.
Out of the histological examination the following information was taken, size, gra-
ding, comedo, microcalcification, localization, resection margin, hormone receptors
and state of Her2/neu.
Results: 167 cases have been analyzed. Recurrence appeared in 10 cases. The ave-
rage age of the collective at the time of the diagnosis DCIS was 58,3 years. The
median age of the recurrences was 46 years.
DCIS was discovered in 89,2 % mammographically. Statistically significant for a higher
risk of relapse was the premenopause, size as from 16 mm, an intermediate or high
grade, and a non-in-sano-resection.
4
No significant influence for recurrence were a familiar disposition, the choice of ope-
rative treatment, irradiation, if there is comedonecrosis, state of hormone receptors
and Her2/neu.
Conclusion: The present paper shows in accordance with other authors, that similar
risk factors are found for the development of recurrences. Especially the parameter
„resection margin“ is deciding for the appearance of recurrence. A narrow resection
margin or even a histologically positive resection margin, size and grading are the
decisive factors for the appearance of relapse. It was difficult to make a statement
about the hormone receptors and Her2/neu. Both parameters seemed to show a
tendency towards the significance of the rate of recurrence. But because of the already
small collective of patients, the number of unknown hormone receptors was too high,
it could not made out a highly significant correlation.
Postoperative irradiation has no influence of the recurrence rates.
To establish a differentiated treatment it is decisive that the resection margin has
been in sano by radial extraction of the the DCIS and the complete histologically
rehabilitaton of the preparation. Therefore is our result compliant with the conclusion
of Silverstein, in which a safety margin of more than 10 mm plus irradiation does not
show up a lower rate of recurrences.
5
2 Einleitung
Das DCIS wird von der WHO als eine intraduktale neoplastische Läsion definiert. Eine
erhöhte Epithelproliferation, diskrete bis hochgradige Epithelatypien sowie eine inhä-
rente aber nicht obligate Tendenz zur Progression zu einem invasiven Karzinom sind
charakteristisch. [93] Die terminale duktulolobuläre Einheit ist der Ursprungsort der
meisten DCIS, wie Wellings und Mitarbeiter zeigen konnten. [11] Das DCIS breitet sich
nach zentral und peripher im Milchgangsystem aus und nach lateral über Anastomo-
sen zu benachbarten Gangsystemen. [68] Es entsteht innerhalb eines Brustsegmentes
und zeichnet sich durch fehlende Anzeichen einer Invasion durch die Basalmembran
und fehlende Metastasierung aus. Dringen transformierte Zellen des DCIS bis in die
Mamille und die umgebende Epidermis vor, führen sie dort zum Bild des Morbus Paget.
Das DCIS gilt als Präkanzerose. Unbehandelt kann es innerhalb von 10-20 Jahren in
ein invasives Mammakarzinom übergehen. [7, 29, 62, 75, 78] Somit haben Frauen
mit DCIS ein um 50 % erhöhtes Risiko, ein invasives Karzinom zu entwickeln. Die
Inzidenz steigt mit dem Alter und nimmt zwischen dem 70. und 75. Lebensjahr wie-
der ab. [27, 31, 32, 54, 65] Es tritt überwiegend bei Frauen auf. Bei Männern mit
Mammakarzinomen liegt die Häufigkeit bei ca. 5 %. [41] Für Patientinnen mit fami-
liärem Risiko wird eine Mammographie bereits zwischen dem 40. und 49. Lebensjahr
empfohlen. [16, 47, 52, 53]
Seit Einführung der Mammographie als Screeningmethode ist das DCIS 5 mal so häu-
fig diagnostiziert worden. Es macht mittlerweile ca. 20 % aller detektierten Mamma-
neoplasien aus. [23, 30, 33, 59] Die Röntgendiagnostik weist die höchste Sensitivität
in der Detektion von in-situ-Karzinomen auf. Es deckt Mikrokalzifikationen zuverläs-
sig auf. Sowohl in der Mammakarzinomdiagnostik, im Rahmen der Früherkennung, als
auch bei der Tumornachsorge zählt die Mammographie zu den wichtigsten bildgeben-
den Verfahren. Als Kriterium für ein Carcinoma in situ in der Mammographie gelten
gruppierte, polymorphe Mikroverkalkungen. Je nach Studie stellen sich 62-98 % der
DCIS als Mikrokalk und 2-23 % als fokale Masse, asymmetrische Dichte oder ar-
chitektonische Verzerrung dar, während 6-23 % der anderweitig (z.B. intraoperativ)
diagnostizierten DCIS mammographisch unauffällig bleiben. [22, 34, 44, 49, 92]
6
Die Magnetresonanztomographie (MRT) gewinnt in den letzten Jahren immer mehr
an Bedeutung. Sie ist ebenfalls durch eine hohe Sensitivität – allerdings mit niedriger
Spezifität – gekennzeichnet, bietet aber auch, wie die Sonographie, den Vorteil der
strahlenbelastungsfreien Diagnostik. [26, 42] Neuere Untersuchungen weisen darauf
hin, dass das MRT oft eine höhere Sensitivität für den Nachweis von DCIS aufweist
als die Mammographie. Dies gilt insbesondere für das high-grade-DCIS und junge
Patientinnen, bei denen die Mammographie aufgrund der höheren Brustgewebedichte
schlechtere Ergebnisse erzielt. Wegen hoher Kosten wird das MRT häufig nur bei
fragwürdigen Fällen, thoraxwandnahen Befunden sowie zum Ausschluss von Narben
herangezogen. [2, 57]
In Philadelphia wurde 1997 von der interdisziplinären und internationalen Konsensus-
konferenz zur Klassifikation des DCIS empfohlen, als Hauptkriterium zwar den Kern-
malignitätsgrad zu wählen, aber zusätzlich Nekrose, Architekturmuster, Ränder, Grö-
ße, Mikrokalzifikationen sowie die Korrelation der Gewebeprobe mit Präparateradio-
graphie und Mammographie zu erfassen. [20, 82] Diese Empfehlung resultierte aus der
nicht zufriedenstellenden Einteilung in den historischen Klassifikationen ausschließlich
nach Vorhandensein von Comedonekrosen in Comedo- und Nicht-Comedo-Karzinome
bzw. nur nach Wachstumsmustern. [4] In einer multivariaten Analyse des EORTC
Trials 10853 waren bestimmte Baumuster des DCIS mit einem signifikant erhöhten
Lokalrezidivrisiko verknüpft. [8] Daher wird auch von der WHO neben Kerngrad und
Nekrosen empfohlen, zusätzlich die Architektur des DCIS zu dokumentieren (siehe
Tab. 2.2). [93]
Das high-grade-DCIS ist gekennzeichnet durch stark vergrößerte und pleomorphe
Kerne, größer als 3 Erythrozytendurchmesser. Beim low-grade-DCIS sind die Zel-
len kleiner mit runden Kernen und einer Größe unter 2 Erythrozytendurchmesser. Das
intermediate-grade-DCIS ist charakterisiert durch Kerne die zwischen 2 und 3 Ery-
throzytendurchmesser groß sind.
Das WHO-Grading ähnelt der Van-Nuys-Klassifikation, unterscheidet sich allerdings
in der Unterteilung non-nigh-grade-Läsionen. Nach der WHO-Klassifikation wäre ein
Kerngrad 2 ohne Comedonekrosen ein intermediate-grade-DCIS, welches in der Van-
Nuys-Klassifikaton der Gruppe I, also einem non-high-grade-DCIS ohne Comedone-
krosen entspräche. [60, 84]
7
Tabelle 2.1: Nukleäres Grading des DCIS [20]
Kerngrad Kriterien
1 niedrig Kernform: monoton und isomorphKerngröße: 1,5 - 2 ErythrozytendurchmesserChromatin: gewöhnlich diffus, feinkörnigNukleoli: nur gelegentlichMitosen: selten
2 intermediär Kernform: weder Kerngrad 1 noch Kerngrad 3
3 hoch Kernform: deutlich pleomorphKerngröße: gewöhnlich > 3 ErythrozytendurchmesserChromatin: gewöhnlich vesikulär bzw. unregelmäßigNukleoli: prominent, häufig multipelMitosen: evtl. auffällig
Tabelle 2.2: Grading des DCIS nach WHO [93]
Grad Zytologie/Kerngrad (K) Nekrosen Kalzifik. Architektur
kleine monomorphe Bögen,Low Zellen mit kleinen kribriform solideGrade Kernen (K1) nein lamellär u/o mikropapillär
Zytol. ähnl. Low GradeInter- (K1) oder lamellär solide,mediate intermediärer K1 ja o kribriform,Grade Kerngrad (K2) K2 nein/ja amorph mikropapillär
hochgradige eine Zelllage,High Zellatypien mit mikropapillär,Grade pleomorphen Kernen (K3) nein/ja amorph kribriform o solide
Van-Nuys-KlassifikationGruppe I: non-high-grade ohne Comedonekrosen
Gruppe II: non-high-grade mit Comedonekrosen
Gruppe III: high-grade ohne/mit Comedonekrosen
Der Van-Nuys-Prognostic-Index (VNPI) wurde 1996 von Silverstein und Mitarbeitern
entwickelt, um zwischen DCIS-Patientinnen zu differenzieren, die am ehesten erfolg-
reich auf eine brusterhaltende Therapie (BET) ansprechen und solchen bei denen man
sich wegen eines hohen Rezidivrisikos eher zu einer Mastektomie entscheidet. [85]
8
Der VNPI ist ein numerischer Wert von 3 bis 9, der auf drei Variablen basiert: DCIS-
Größe, Abstand DCIS zum Resektionsrand und die pathologische Klassifikation ba-
sierend auf Nekrose und Kerngrad. Jede Variable ist unterteilt in drei Kategorien 1-3
von am günstigsten bis ungünstigsten. Die Summe der Werte bildet die Gesamtpunkt-
zahl. Eine Erweiterung des VNPI um einen weiteren Parameter, das Patientinnenalter,
erfolgte von der University of Southern California zum USC/VNPI (Tabelle 2.3).
Tabelle 2.3: Scoring System für den VNPI/USC
Variable Scorewert 1 Scorewert 2 Scorewert 3
Größe ≤ 15 16-40 ≥ 41Abstand z RR ≥ 10 1-9 < 1
Pathologie non HG o Nekrosen non HG m Nekrosen HG o/m NekrosenAlter > 60 40-60 < 40
VNPI = Scorewert (Größe + RR + Pathologie + Alter)
Tabelle 2.4: Therapieempfehlung für VNPI/USC
Score Rezidivrisiko Therapieempfehlung
4-6 niedrig Exzision7-9 intermediär Exzision und Radiatio10-12 hoch Mastektomie
Bei einem Score von 10-12 besteht eine eindeutige Mastektomieindikation. Unabhän-
gig vom VNPI kann in Abhängigkeit von der Größe der Brust sowie der Risikofak-
toren, ab einem DCIS-Durchmesser von 2,5 cm die Mastektomie erwogen werden.
[83, 85, 87, 88] In den Prognosegruppen 7-9 ist die Wahl des operativen Verfah-
rens variabel. Sowohl die Mastektomie als auch die Brusterhaltende Therapie (BET)
sind möglich, wobei nach dem Van-Nuys-Scoring-System eine Exzision mit Radiatio
empfohlen wird.
Fragestellung
Gegenstand der vorliegenden Arbeit war eine retrospektive Analyse von Einflussfakto-
ren auf die Rezidivrate von DCIS-Patientinnen. Ausgewertet wurden alle DCIS-Fälle
in einem Zeitraum von 1994–2008, die am Brustzentrum des Klinikums Bayreuth
operiert worden waren. Hierzu wurden die Befunde des Instituts für Pathologie und
ergänzend die Patientenakten der Frauenklinik analysiert.
9
3 Material und Methode
3.1 Patientinnenkollektiv
Das Gesamtkollektiv an operierten Fällen mit der Diagnose DCIS umfasste 204 Fälle.
Nach unabhängiger nochmaliger Durchsicht der kompletten Unterlagen und histologi-
schen Präparaten aller 204 Fälle, wurden 37 Fälle aus dem Gesamtkollektiv eliminiert.
24 wegen fehlender/unvollständiger Histologien, in 5 Fällen bestand kein Primärein-
griff, 1 Fall war unter- und 7 waren überdiagnostiziert. 167 Fälle konnten ausgewertet
werden. Bei dem endgültigen Kollektiv von 167 Patientinnen traten 10 Rezidive auf,
bei den nicht eliminierten Fällen trat kein Rezidiv auf. Es wurden die Patientinnen in
die Arbeit einbezogen, bei denen eine umfassende Dokumentation der Erstbehandlung
und Histologien, insbesondere hinsichtlich der untersuchten Parameter, vorlagen.
3.2 Methode
Bei der retrospektiven Auswertung wurden Daten aus den Krankenblättern, den Ope-
rationsberichten und den pathomorphologischen Befunden analysiert. Aus den Kran-
kenblättern wurden folgende Daten herangezogen:
• Alter zum Diagnosezeitpunkt
• Menopausenstatus
• präoperative Diagnostik (familiäre Vorbelastung, Mammographie, MRT, Tast-
befund, Schmerzen)
• OP-Verfahren
• postoperative Therapie
Es wurden Patientinnen berücksichtigt, die bei Mammographiescreenings durch einen
suspekten Befund oder bei Routineuntersuchungen durch Mamillensekretion, Schmer-
zen sowie auffälligem Tastbefund auffielen. Die OP-Techniken umfassten die BET und
die primäre Ablatio. Beim brusterhaltenden Verfahren wird der Mikrokalk mit einem
ausreichenden Sicherheitsabstand entfernt. Nach bioptischer Sicherung des DCIS wird
die darauf folgende OP deutlich größer sein als der Mikrokalkbereich.
10
Da das DCIS meist nicht palpabel und bei der Operation auch nicht sichtbar ist, wird es
zuvor markiert. Die Markierung erfolgt mit feinen Klammern, einem Verfahren in Bay-
reuth, die vor der Operation unter Röntgenkontrolle in den Mikrokalkbereich platziert
werden. In der Pathologie Bayreuth wurden die unfixierten, markierten und präpa-
rateradiographierten Segmente und Abladate nach einem standardisiertem Protokoll
histologisch aufgearbeitet.
Seit spätestens 2005 wurden die OP-Präparate weitgehend komplett aufgearbeitet.
Die Präparate wurden frisch gewogen, vermessen und bei mehrfacher Klammermarkie-
rung an der Oberfläche farbmarkiert. Nach Entnahme des Gewebes für die Tumorbank
wurden die Präparate in 10 %-igem Formalin über Nacht fixiert. Bei Abladaten wurde
vor der Fixierung das Präparat von lateral nach medial lamelliert. Die Lamellierung
der Segmente erfolgte in mamilloperipherer Achse. Nach der Fixation und bei vorhan-
denem Mikrokalk erfolgte die Präparate-Scheibenradiographie. Nach möglichst kom-
pletter Einbettung ab der einfachen Klammermarkierung nach peripher, wurden die
Scheibendicken gemessen und dokumentiert. Jede mit Mikrokalk nachweisbare Schei-
be, wurde vollständig eingebettet. Nach der Einbettung kamen die Scheiben nochmals
in Formalin, danach in den Fixationsautomaten und wurden anschließend in Paraffin
gegossen. Die 4 µm dicken Scheiben wurden Hämatoxylin-Eosin gefärbt.
Fotodokumentation einer Segmentaufarbeitung
Abbildung 3.1: Segment unfixiert
11
Abbildung 3.2: Präparateradiographie
Abbildung 3.3: Segment 3fach farbmarkiert
12
Abbildung 3.4: Segment lamelliert
Abbildung 3.5: Scheibenradiographie
13
Abbildung 3.6: Scheibe einzeln
Abbildung 3.7: Scheibenaufarbeitung
14
Abbildung 3.8: Dokumentation Kapselzuordnung
15
Bis 2006 wurden die Prognosefaktoren von Dianon in den USA bestimmt. Seitdem
werden diese Untersuchungen vom Institut für Pathologie des Klinikums Bayreuth
durchgeführt.
Die Befunderstellung umfasste folgende Parameter:
• Resektatgewicht [g]
• Resektatgröße [cm]
• DCIS-Größe
• Grading
• VNPI
• Comedonekrose
• Mikrokalk
• Lokalisation
• Abstände des DCIS zum Resektionsrand [mm]
• Beurteilung der 6 Resektionsränder
• Hormonrezeptorstatus
• Her2/neu Status
Die DCIS-Größe wurde dreidimensional an den histologischen Schnittpräparaten re-
konstruiert und ausgemessen. Das Grading erfolgte nach der WHO-Einteilung.
Die Comedonekrose wurde wie in der Consensus Conference on the Classification of
ductal Carcinoma in situ definiert. Sie befindet sich im Zentrum eines Drüsenganges
und präsentiert sich im Längsschnitt als bandförmiges Muster. Sie ist mit erhöhter
Aggressivität und schlechterer Prognose assoziiert. [66]
Verkalkungen liegen meist zentral im DCIS-Gewebe und entstehen hauptsächlich durch
Ablagerung von Kalksalzen.
Eine intraoperative Nachresektion erfolgte, wenn das DCIS nur knapp oder nicht in
sano entfernt wurde. Lag durch eine Schnellschnittuntersuchung ein solches Ergebnis
vor, wurde noch in dieser OP ein Nachresektat entnommen. War durch das Nachre-
sektat eine noch immer nicht zufriedenstellende Exzision gewährleistet, wurde in einer
erneuten Operation ein Resegment der Brustdrüse entfernt.
Für die Auswertung erfolgte die Definition dieser Resultate der Resektionsränder:
I. R0: der Tumor weist 10 mm oder mehr Sicherheitsabstand zum Resektionsrand
hin auf
II. bedingt R0: der Tumor weist einen minimalen Sicherheitsabstand bis zu 9 mm
zum Resektionsrand hin auf
III. R1: der Tumor reicht in den Resektionsrand hinein oder überschreitet diesen
16
Der Nachweis des Hormonrezeptorstatus erfolgte immunhistochemisch an Formalin
fixiertem, in Paraffin eingebettetem Tumorgewebe. Anhand dieses Verfahrens wurde
die Rezeptordichte des Gewebes gemessen. Bewertungskriterien waren Anfärbbarkeit
der Zellkerne und Beschreibung des Prozentsatzes der angefärbten Zellen. [79]
Der Nachweis des c-erbB2, einemWachstumsfaktor der EGFR-Familie, wird mit einem
polyklonalen Antikörper erbracht. Hierbei wird nur die Anfärbbarkeit der Zellmembran
bewertet.
0 = negativ (< 10 % positive Membranfärbung)
1 = negativ (schwache und inkomplette Membranfärbung > 10 % der Zellen)
2 = schwach positiv (schwache/mäßiggradige kompl. Membranfärbung > 10 %)
3 = stark positiv (starke komplette Membranfärbung > 30 % der Zellen)
Die mit 0-1 bewerteten Präparate gehen als „negative“ in die Auswertung mit ein.
Bei einem Scorewert von 3 verspricht eine Therapie den größten Erfolg. Bei einem
Scorewert von 2 wird mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung versucht festzustellen,
ob eine Her2/neu Amplifikation vorliegt. Erfolgt eine postoperative Strahlentherapie,
wird in der Regel über einen Zeitraum von fünf Wochen mit einer Dosis von insgesamt
50,4 Gy bestrahlt, wobei auf 5 Einzeldosen pro Woche von je 1,8 Gy fraktioniert wird.
3.3 Statistische Analyse
Die statistische Auswertung des Datenmaterials erfolgte mit Hilfe von SPSS für Win-
dows, Version 18.0 (SPSS Inc., USA). Mittelwerte und Mediane stellten die konti-
nuierlichen Variablen dar, Standardabweichungen und Quartile wurden als Streumaße
gewählt. Um die Normalverteilung der kontinuierlichen Variablen zu überprüfen wurde
der Kolmogorov-Smirrnov-Test gewählt. Einige der getesteten Variablen wiesen kei-
ne Normalverteilung auf (p < 0, 05). Lag das Ergebnis des Testwertes allerdings bei
p ≥ 0, 05 konnte eine Normalverteilung berechnet werden. Der t-Test wurde beim Ver-
gleich von 2 unabhängigen, normalverteilten Stichproben verwendet. Beim Vergleich
von 2 unabhängigen, nicht normalverteilten Stichproben wurde der Mann-Whitney-U-
Test angewendet. Die Auswertung der Daten erfolgte mit Hilfe des Chi-Quadrat-Tests,
bzw. des exakten Tests nach Fisher. Bei allen durchgeführten Tests erfolgte eine zwei-
seitige Signifikanzüberprüfung, wobei ein p-Wert < 0, 05 als statistisch signifikant an-
genommen wurde. Für die multivariate Analyse wurde die binär logistische Regression
durchgeführt unter Verwendung des Likelihood-Ratio-Kriteriums (Einschluss p-Wert
≤ 0, 05; Ausschluss p-Wert > 0, 1).
17
4 Ergebnisse
4.1 Alter zum Diagnosezeitpunkt
Die Altersstruktur der Patientinnen zum Diagnosezeitpunkt ist in Abbildung 4.1 dar-
gestellt. Von 167 operierten Frauen war die jüngste Patientin 35 Jahre, die älteste
Patientin 88 Jahre alt. Das Durchschnittsalter des Gesamtkollektivs betrug zum Zeit-
punkt der Diagnosestellung 58,3 Jahre.
Bei den Patientinnen ohne Rezidiv betrug der Mittelwert 58,7 Jahre und der Median
59 Jahre. Bei den Rezidivpatientinnen betrug der Mittelwert 51,7 Jahre und der Me-
dian 46 Jahre. Unter dem Median wird der Wert verstanden, bei dem 50 % einer zu
untersuchenden Gesamtheit unter und 50 % über diesem Wert liegen.
Abbildung 4.1: Alter mit vs. ohne Rezidiv
18
4.2 Menopausenstatus zum Diagnosezeitpunkt
Soweit der Menopausenstatus bekannt war, wurde dieser übernommen. Da der ge-
naue Zeitpunkt des Menopausenbeginns in vielen Fällen nur schwer nachvollziehbar
war, wurde in solchen Fällen zur Vereinfachung das 50. Lebensjahr als Grenze hierfür
definiert. Eine 50-jährige Patientin galt dementsprechend als postmenopausal, eine
49-jährige als prämenopausal.
Mit 23,4 % wurde die Minderheit der untersuchten Frauen (39 Patientinnen) zum
Zeitpunkt der Erstdiagnose prämenopausal eingestuft. 128 Patientinnen (76,6 %)
wurden als postmenopausal eingestuft.
Von den 39 prämenopausalen Patientinnen wurde bei 6 Patientinnen ein Rezidiv nach-
gewiesen, von den 128 postmenopausalen Patientinnen ließ sich bei 4 Patientinnen ein
Rezidiv nachweisen.
Demnach ist das Rezidivrisiko bei den prämenopausalen Patientinnen signifikant erhöht
(p = 0, 011).
Abbildung 4.2: Menopausenstatus mit vs. ohne Rezidiv
19
4.3 Familiäre Belastung
Mütterlicherseits vorbelastet waren 43 Patientinnen (25,7 %), wobei in 4,7 % also bei
2 Patientinnen ein Rezidiv auftrat. 124 Patientinnen (74,3 %) von 167 wiesen keine
familiäre Disposition auf. Hier wiederum traten 8 Rezidive auf (6,5 %).In 4,7 % (2
Patientinnen) der Lokalrezidive lag eine familäre Disposition vor, in 6,5 % (8 Patien-
tinnen) lag keine familiäre Disposition vor.
Abbildung 4.3: Familienanamnese
20
4.4 Diagnostik
Bei 149 Patientinnen (89,2 %) wurde verdächtiger Mikrokalk beim Mammographie-
screening entdeckt. 6 Patientinnen (3,6 %) hatten einen auffälligen Tastbefund, bei 8
Frauen (4,8 %) lag eine Mammillensekretion vor und 4 Patientinnen (2,4 %) klagten
über Schmerzen.
Abbildung 4.4: Diagnostik
21
4.5 MRT
Bei 6 Patientinnen (3,6 %) wurde zur Diagnosesicherung noch ein MRT durchgeführt.
Der Grund für die MRT-Untersuchung in der vorliegenden Arbeit war zum einen ein
suspekter Tastbefund bei drei Patientinnen und zum anderen lag bei weiteren drei
Patientinnen ein invasives Karzinom in der kontralateralen Brust als Vorbefund vor.
Bei keiner der durch MRT untersuchten Patientinnen trat ein Rezidiv auf. Hierfür
sprächen die in-sano-Resektionen und die adjuvante Bestrahlung.
Abbildung 4.5: MRT
22
4.6 Operative Therapie
Es wurde bei 143 (85,6 %) von 167 Patientinnen brusterhaltend operiert. Bei 24 Pa-
tientinnen (14,4 %) wurde nicht brusterhaltend operiert. Es trat bei 9 Patientinnen
(6,3 %), mit BET, ein Rezidiv auf. Bei den nicht brusterhaltend operierten Patientin-
nen erlitt eine Patientin (4,2 %) ein Rezidiv.
Die Ergebnisse waren in der Statistik nicht signifikant.
Abbildung 4.6: BET vs. Mastektomie
23
4.7 Adjuvante Therapie
Von dem Gesamtkollektiv wurden 28 Patientinnen (16,8 %) sowohl bestrahlt als auch
antihormonell behandelt. 55 Patientinnen erhielten nur eine Bestrahlung und 42 Pa-
tientinnen erhielten nur eine Hormontherapie. Auf eine adjuvante Therapie wurde bei
42 Patientinnen (25,1 %) komplett verzichtet.
4.8 Adjuvante Strahlentherapie
In 32,9 % (55 Patientinnen) der Fälle wurde nur eine postoperative Bestrahlung des
betroffenen Restbrustgewebes durchgeführt. 50,3 % (84 Patientinnen) erhielten kei-
ne reine Radiatio. Von den 55 bestrahlten Patientinnen entwickelten 2 Patientinnen
(3,6 %) ein Lokalrezidiv und bei den nicht bestrahlten Patientinnen entwickelten sich
8 Rezidive (9,5 %).
Es zeigte sich keine statistische Signifikanz.
Abbildung 4.7: Radiatio mit vs. ohne Rezidiv
24
4.9 Größe
Relativ ausgewogen stellte sich die Verteilung der Größe in unserer Studie dar. In
Abbildung 4.8 ist ein DCIS von ≤ 15 mm der Größe 1 zuzuordnen, zwischen 16-40
mm wurde das DCIS der Größe 2 zugeordnet und bei ≥ 41 mm zählt man das DCIS
zur Größe 3. In 37,7 % (63 Patientinnen) war das DCIS der Größe 1 und in 34,1 %
(57 Patientinnen) der Größe 2 zuzuordnen. Bei 28,1 % (47 Patientinnen) war eine
Ausdehnung größer als 40 mm aufzufinden und somit der Größe 3 zuzuordnen.
Das größte Risiko eines Rezidivs wiesen hierbei die Frauen mit einem DCIS der Größe 2
mit 8,8 % und der Größe 3 mit 10,6 % auf. Statistisch gesehen lag ein hochsignifi-
kanter Zusammenhang (p = 0, 037) zwischen Lokalrezidiv und DCIS-Größe vor.
Abbildung 4.8: Größe mit vs. ohne Rezidiv
25
4.10 Grading
In dieser Studie wurden nach WHO-Einteilung, 31,7 % der Fälle (53 Patientinnen) als
gut differenziert (G1) eingestuft und 31,1 % (52 Patientinnen) als schlecht differen-
ziert (G3). Die Mehrheit der untersuchten DCIS (37,1 %, 62 Patientinnen) wurden
als mäßig differenziert (G2) eingestuft.
Patientinnen, deren DCIS als hoch differenziert eingestuft wurde, entwickelten kein
Lokalrezidiv. Wurde das DCIS als schlecht differenziert eingestuft trat in 5,8 % der
Fälle und bei mäßig differenzierter Einstufung trat in 11,3 % der Fälle ein Lokalrezidiv
auf.
Dementsprechend zeigte sich eine hochsignifikante Korrelation (p = 0, 039) zwischen
dem Grading und dem Auftreten eines Lokalrezidivs.
Abbildung 4.9: Grading mit vs. ohne Rezidiv
26
4.11 Comedonekrose
Bei etwas mehr als der Hälfte der DCIS (93 Patientinnen, 55,7 %) waren Come-
donekrosen vorhanden. Bei 74 Patientinnen (44,3 %) waren keine Comedonekrosen
aufzufinden. Innerhalb der Gruppe der Rezidivpatientinnen kamen diejenigen mit Co-
medonekrosen 9 mal so häufig vor, wie diejenigen ohne Comedonekrosen.
In der statistischen Analyse wurde jedoch kein signifikanter Zusammenhang zwischen
dem Auftreten einer Comedonekrose und einem Lokalrezidivrisiko (p = 0, 188) nach-
gewiesen.
Abbildung 4.10: Comedo mit vs. ohne Rezidiv
27
4.12 Lokalisation des DCIS
Die Verteilung der von einem DCIS betroffenen Brustseite stellt sich folgenderma-
ßen dar. Hervorstechend ist die Lokalisation in der linken Brust im oberen äußeren
Quadranten. 50 mal war das DCIS an dieser Stelle zu finden. Am zweithäufigsten,
31 mal, trat der DCIS in der rechten Brust, auch wieder oben außen, auf. Jeweils 11
mal war das DCIS links oben zentral und rechts oben innen aufgetreten. 9 mal war
die Diagnose je links unten innen, 8 mal rechts unten innen und rechts oben zentral.
Jeweils 7 mal fand man es links innen zentral, 6 mal links außen zentral und rechts
unten außen. 5 mal trat es rechts außen zentral und 4 mal rechts unten zentral auf. 3
mal kam es links unten zentral, sowie links und rechts perimammillär vor. 2 mal wurde
es links unten außen diagnostiziert.
Die Verteilung der vom DCIS betroffenen Seiten liegt bei 54,9 % auf der linken Brust-
seite und bei 45,1 % auf der rechten Seite.
Abbildung 4.11: Lokalisation des Tumors (Seite)
28
4.13 Resektionsrandstatus
Für die Auswertung erfolgte die Definition der Resultate der Resektionsränder:
I. R0: der Tumor weist 10 mm oder mehr Sicherheitsabstand zum Resektionsrand
hin auf
II. bedingt R0: der Tumor weist einen minimalen Sicherheitsabstand bis 9 mm zum
Resektionsrand hin auf
III. R1: der Tumor reicht in den Resektionsrand hinein oder überschreitet diesen
In 63,5 % (106 Patientinnen) wurde in sano operiert mit einem Sicherheitsabstand
von ≥ 10 mm. Bei 31,7 % (53 Patientinnen) waren die Resektionsränder bedingt R0,
also < 10 mm und in 4,8 % (8 Patientinnen) war die Operation non in sano und somit
mit R1 zu bewerten.
In 1,9 % der Fälle (2 Patientinnen) die in sano operiert waren trat ein Lokalrezidiv
auf. Bei 5,7 % (3 Patientinnen) der Fälle entwickelte sich ein Rezidiv bei bedingt
R0 resezierten Patientinnen. Und in 62,5 % der R1 operierten DCIS (5 Patientin-
nen) trat ebensfalls ein Rezidiv auf. Ein erhöhtes Lokalrezidivrisiko konnte anhand der
statistischen Analyse mit höchster Signifikanz (p = 0, 000) nachgewiesen wurden.
Abbildung 4.12: Resektionsrandstatus mit vs. ohne Rezidiv
29
4.14 Hormonrezeptorstatus
Eine Erhebung des Hormonrezeptorstatus erfolgte für 119 Patientinnen (71,3 %).
Bei 28,7 % (48 Frauen) wurde kein Rezeptornachweis veranlasst bzw. dokumentiert.
53,3 % (89 Frauen) der 119 Patientinnen waren Hormonrezeptorpositiv, 18 % (30
Frauen) waren rezeptornegativ. Von den 30 rezeptornegativen Patientinnen war bei
nur einer Patientin ein Lokalrezidiv aufgetreten. Von den 89 hormonsensitiven DCIS-
Fällen entwickelten 6 Patientinnen ein Rezidiv. In 6 der 48 unbekannten Fälle traten
Lokalrezidive auf.
Einen statistisch signifikanten Einfluß auf die Entwicklung eines Rezidivs der DCIS
ohne Steroidrezeptor wiesen die Daten nicht auf.
Abbildung 4.13: Hormonrezeptor positiv mit vs. ohne Rezidiv
30
4.15 Her2/neu-Rezeptorstatus
Ausgeglichener war der Her2/neu-Rezeptorstatus. Hier waren 59 Fälle (35,3 %) positiv
und 59 Fälle (35,3 %) negativ. Unbekannt war der Status für den Her2/neu Rezeptor
bei 49 Fällen (29,3 %). Sowohl in den rezeptorpositiven als auch in den rezeptor-
negativen Fällen traten in jeweils 2 Fällen (3,4 %) Rezidive auf. In der Gruppe mit
unbekanntem Rezeptorstatus entwickelten 6 Patientinnen (12,2 %) ein Lokalrezidiv.
Es war keine statistische Signifikanz nachweisbar.
4.16 Triple negativer Rezeptorstatus
Aus dem Gesamtkollektiv von 167 Patientinnen waren 2 triple negative Fälle (1,2 %)
nachweisbar. Das bedeutet, es waren sowohl der Östrogen und Progesteron als auch
der Her2/neu-Rezeptorstatus negativ.
Keiner dieser Fälle entwickelte über einen Zeitraum von 14 Jahren ein Lokalrezidiv.
4.17 Lokalrezidive
Aus dem Gesamtkollektiv von 167 Patientinnen traten in 15 Jahren 10 Rezidive auf.
Bei keiner der 37 Patientinnen, die aus der Studie wegen nicht mikroskopierbarer his-
tologischer Präparate herausfielen, trat ein Rezidiv auf. Hinsichtlich des Zyklusstatus
befanden sich 60 % der Patientinnen noch nicht in der Menopause. Die prämenopau-
salen Patientinnen waren unter 50, die postmenopausalen (40 %) über 60 Jahre alt.
Keine der Rezidivpatientinnen hatte ein DCIS der Größe 1. Jeweils 50 % wiesen eine
Ausdehnung sowohl der Größe 2 als auch 3 auf. Bis auf eine Patientin besaßen alle
(90 %) DCIS Comedonekrosen. Mit mäßig differenziertem DCIS als G2 wurden 7 Pa-
tientinnen eingestuft, 3 Fälle wurden als G3, also mit schlecht differenziertem DCIS,
eingestuft. Unter den G1-Fällen trat kein Rezidiv auf. Bei den Sicherheitsabständen
zum Resektionsrand waren nur 2 Patientinnen in sano, also mit einem Sicherheitsab-
stand von ≥ 10 mm, operiert worden. 5 Patientinnen waren non in sano operiert und
weitere 3 waren bedingt R0, < 1 mm bis 9 mm, operiert. Fünfmal trat das DCIS bei
Erstdiagnose rechts oben außen, zweimal links oben außen, einmal links oben innen,
einmal links innen zentral und einmal retromamillär auf. Die Lokalrezidive waren zu
70 % invasiv und nur zu 30 % DCIS. In 5 Fällen wurde keine adjuvante Therapie
durchgeführt, davon zweimal weil die Patientinnen nicht adjuvant therapiert werden
wollten. 2 Patientinnen wurden bestrahlt und 3 erhielten eine Antihormontherapie.
31
4.18 Kasuistik der Rezidive
Fall 1
63-jährige Patientin die sich bei Erstdiagnose im Jahr 2003 im postmenopausalen
Stadium befand. Bei auffälligem Mikrokalkbefund, war die Patientin familienanamnes-
tisch unauffällig. Das mäßig differenzierte DCIS ohne Comedonekrosen wurde links
innen zentral mit einer Größe von 2,8 cm im größten Durchmesser diagnostiziert.
Die brusterhaltende Operation erfolgte im Gesunden mit allseits mindestens 10 mm
Sicherheitsabständen zu den Resektionsrändern. Der Hormonrezeptorstatus und der
Her2/neu-Status waren positiv. Als adjuvante Therapie wurde Tamoxifen verordnet,
welches die Patientin allerdings nicht einnahm. Im Jahr 2008 wurde die Patientin, nach
58 rezidivfreien Monaten, mit einem duktal invasiven Karzinom links unten zentral vor-
stellig. Es folgten eine brusterhaltende Operation mit Axilladissektion und plastischer
Rekonstruktion. Als adjuvante Maßnahmen erfolgten eine Nachbestrahlung und eine
Antihormontherapie. Hierbei scheint es sich um ein metachrones Karzinom zu han-
deln, da das Auftreten eines nun allerdings invasiven Karzinoms in einem anderen
Quadranten lokalisiert ist.
Fall 2
63-jährige, postmenopausale Patientin mit auffälliger Familienanamnese stellte sich
2004 nach Mammographiescreening mit Mikrokalk rechts oben außen im Klinikum
Bayreuth vor. Nach Mammotomvakuumbiopsie erfolgte die BET mit postoperativer
Radiatio. Der Hormonrezeptorstatus war negativ, der Her2/neu-Rezeptorstatus war
positiv. Das histologisch untersuchte DCIS wies eine Größe von 4,5 cm auf und wur-
de als schlecht differenziert mit Comedonekrosen eingestuft. Der Sicherheitsabstand
zum cranialen Resektatrand ergab nur 3 mm. Das rezidivfreie Intervall betrug 17
Monate. Im Jahr 2006 wurde wegen Nässens der rechten Brustwarze eine Haut-PE
durchgeführt und ein Morbus Paget der Mamille diagnostiziert. Weiterhin wurde eine
Mammographie durchgeführt, die als hochsuspekt für ein DCIS rechts oben außen
befundet wurde. Daher wurde zusätzlich eine Kernspintomographie empfohlen, wel-
che wegen einer liegen gebliebenen Metallklammer nach einer Akustikus-Neurinom-
OP nicht durchgeführt werden konnte. Bei der Patientin bestand der große Wunsch
nach Sicherheit, weshalb eine modifizierte radikale Mastektomie mit Entfernung der
vergrößerten Lymphknoten rechts durchgeführt wurde. Eine adjuvante postoperative
Therapie erfolgte nicht. Es handelt sich in Fall 2 sicher um ein Rezidiv.
32
Fall 3
47-jährige Patientin die sich noch nicht in der Menopause befand und keine famili-
äre Disposition aufwies, wurde 2007 zu allen Resektionsrändern R0, brusterhaltend
operiert. Das DCIS mit einer Ausdehnung von 2,2 cm und einem intermediären Kern-
malignitätsgrad und Comedonekrosen war rechts retromamillär und mamillär (Morbus
Paget) lokalisiert. Es erfolgten keine weiteren adjuvanten Therapien. Hormon- und
Her2/neu-Rezeptorbestimmung wurden nicht durchgeführt. Nach einem rezidivfreien
Intervall von 31 Monaten stellte sich die Patientin im Rahmen der Nachsorge er-
neut im Hause vor. Ein im MRT auffälliger Bezirk rechts oben außen wurde mittels
Mammotom zur histologischen Abklärung gestellt. Die Histologie ergab ein multizen-
trisches duktal invasives Mammakarzinom rechts. Eine operative Sanierung in Form
einer Mastektomie mit primärem Brustaufbau wurde festgelegt. Postoperativ erfolgte
eine Chemotherapie mit Herceptin. Nach Durchsicht der kompletten Patientenakte
fiel auf, dass in einem Röntgenbefund von 2007 schon auf Mikrokalzifikationen im
rechten oberen äußeren Quadranten hingewiesen wurde. Daher ist nicht von einem
echten Rezidiv auszugehen. Es könnte sich eher um ein unbehandeltes DCIS handeln,
welches sich zu einem invasiven Karzinom entwickelt hat.
Fall 4
65-jährige, postmenopausale Patientin ohne familiäre Disposition stellte sich 2004 mit
Mikrokalk vor. Es folgte eine brusterhaltende Therapie. Nach histologischer Aufarbei-
tung wurde ein schlecht differenziertes DCIS mit Comedonekrosen und einer Größe
von 8,5 cm rechts oben außen befundet. Die OP erfolgte nicht in sano, die Resekta-
tränder wurden somit mit R1 befundet. Es erfolgte auf Wunsch der Patientin keine
Nachresektion, jedoch willigte sie einer Radiotherapie ein. Eine Hormontherapie schi-
en nicht erfolgversprechend, da der Rezeptorstatus negativ ausfiel. Nach 51 Monaten
wurde in einer Mammotomstanze der Patienten erneut ein schlecht differenziertes
DCIS im rechten oberen äußeren Quadranten diagnostiziert. Daraufhin erfolgten wie-
der eine brusterhaltende Therapie mit Nachresektion und anschließender postoperati-
ver Radiatio. Bisher blieb die Patientin in den Nachsorgeuntersuchungen unauffällig.
Aufgrund des verbliebenen Resttumors nach der Operation 2004 ist auch hier kein
echtes Rezidiv vorhanden.
33
Fall 5
45-jährige Patientin wurde 2002 im Klinikum wegen Mamillensekretion der rechten
Brust vorstellig. Die Patientin befand sich im prämenopausalen Stadium und war fa-
milär nicht vorbelastet. Nach positiver PE folgte die Segmentresektion im rechten
oberen äußeren Quadranten. Es stellte sich ein DCIS mit einer Größe von 8 cm und
einem intermediären Kerngrad mit Comedonekrosen dar. Die brusterhaltende Opera-
tion erfolgte non in sano. Kleine Herde des DCIS reichten fokal in die laterale Re-
sektatlinie hinein. Von einer Nachresektion wurde abgesehen, da nach lateral kaum
noch Mammagewebe zu finden war. Anschließend wurde eine adjuvante Antihormon-
therapie aufgrund des positiven Hormonrezeptorstatus eingeleitet. 2006 wurde nach
51 rezidivfreien Monaten ein duktal invasives Karzinom rechts oben außen diagnos-
tiziert. Das operative Verfahren erfolgte brusterhaltend mit anschließender Radiatio
und Antihormontherapie. Wie in Fall 4 ist auch in diesem Fall von einem Resttumor
auszugehen.
Fall 6
44-jährige prämenopausale Patientin mit bekannter familiärer Disposition wurde 2000
im Mammographiescreening auffällig. Der Mikrokalkbefund im rechten äußeren Qua-
dranten wurde operativ brusterhaltend operiert. Histologisch konnte ein mäßig dif-
ferenziertes DCIS mit ein Durchmesser von 6,3 cm und Comedonekrosen gesichert
werden. Ausläufer des DCIS reichten jedoch bis in die mamillennahe Abtragungsfläche
und bis an die axillanahe Resektionsfläche heran und waren somit nicht im Gesunden
reseziert. Es erfolgte, leider ohne dokumentierte Begründung, keine Nachresektion.
Aufgrund des positiven Hormonrezeptorstatus wurde eine Antihormontherapie einge-
leitet. 2007 stellte sich die Patientin mit einem invasiv duktalen Karzinom rechs oben
außen vor. Es wurde nochmals brusterhaltend, aber in sano, operiert mit anschließen-
der Radio- und Antihormontherapie. Da bei der chirurgischen Entfernung das DCIS
nicht in sano reseziert wurde kann man nicht von einem echten Rezidiv ausgehen.
Fall 7
40-jährige Patientin stellte sich 1999 mit Mikrokalk rechts oben außen im mammo-
graphischen Befund im Klinikum Bayreuth vor. Sie war familienanamnestisch auffällig
und befand sich in der Prämenopause. Nach PE folgte die brusterhalende OP. Der
größte Durchmesser des schlecht differenzierten DCIS mit Comedonekrosen betrug
34
3 cm. Die operative Entfernung des DCIS erfolgte nur knapp im Gesunden mit einem
Sicherheitsabstand mamillär von 0,2 cm. Die Patientin erhielt trotz unbekanntem
Hormonrezeptorstatus eine postoperative adjuvante Antihormontherapie aber keine
Radiatio. 12 Monate nach Erstdiagnose wurde rechts oben außen erneut ein DCIS
diagnostiziert. Man entschied sich für eine Mastektomie mit gleichzeitiger Brustre-
konstruktion als Therapiekonzept. Aufgrund des verbliebenen Resttumors ist dieser
Fall kein echtes Rezidiv.
Fall 8
63-jährige postmenopausale Patientin die in der Familienanamnese keine Dispositi-
on aufweist. Auffällig wurde sie durch ihre Mamillensekretion in der linken Brust ohne
mammographisch nachweisbarem Mikrokalkbefund. Das mäßig differenzierte DCIS mit
einer Größe von 3,5 cm und vorhandenen Comedonekrosen wurde 1998 brusterhal-
tend operiert. Das DCIS war links oben innen lokalisiert. Die Resektion erfolgte non in
sano. Der Hormonrezeptorstatus ist unbekannt. Es erfolgte auf Wunsch der Patientin
keine Nachresektion und keine weitere adjuvante Therapie. Im Rahmen der Nachsor-
ge wurde 2004 ein duktal invasives Karzinom links unten innen diagnostiziert, welches
brusterhaltend operiert wurde mit anschließender Radiatio. Ebenso wie in Fall 1 ist
aufgrund der unterschiedlichen Quadrantenlokalisation von einem metachronen Kar-
zinom auszugehen.
Fall 9
43-jährige prämenopausale Patientin wurde 1996 mit Schmerzen vorstellig. Der Mam-
mographiebefund zeigte Mikrokalk, lokalisiert im linken oberen äußeren Quadranten.
Nach einer Probeexzision folgte eine Segmentektomie. Nach histologischer Aufarbei-
tung lag der größte Durchmesser des mäßig differenzierten DCIS bei 3 cm. Auch hier
waren Comedonekrosen vorhanden. Die brusterhaltende operative Therapie erfolgte
nur knapp im Gesunden mit einem Sicherheitsabstand von weniger als 0,1 cm am
lateralen Resektatrand. Der Hormonrezeptorstatus war unbekannt. Es wurden keine
adjuvanten Therapien eingeleitet. 2005 stellte sich die Patientin erneut im Klinikum
Bayreuth vor. Es wurde links oben außen ein gut differenziertes invasiv duktales Karzi-
nom diagnostiziert. Die Operation wurde brusterhaltend durchgeführt. Hierbei handelt
es sich um ein echtes Rezidiv.
35
Fall 10
45-jährige Patientin stellt sich 1995 mit positiver Familienanamnese und verdächtigem
Mikrokalk im prämenopausalen Stadium vor. Das DCIS war links oben außen lokalisiert
und wurde nicht brusterhaltend operiert. Hier wird der einzige Fall vorgestellt bei dem
eine Mastektomie durchgeführt wurde und 7 Jahre später also 2002 ein Narbenrezi-
div diagnostiziert wurde. Die Histologie des DCIS bei Erstdiagnose ergab eine Größe
von 8 cm, Comedonekrosen und einen intermediären Kernmalignitätsgrad. Der Hor-
monrezeptorstatus war positiv. Es erfolgte dennoch keine adjuvante Therapie. Nach
Operation des Narbenrezidivs 2002 wurde die Patientin lokal bestrahlt und adjuvant
mit einer Antihormontherapie behandelt. Auch in der letzten Fallsituation handelt es
sich um ein echtes Rezidiv.
36
4.19 Multivariate Analyse
Um herauszufinden in welchem Maße die untersuchten Variablen das Auftreten eines
Lokalrezidivs beeinflussen, wurde eine multivariate Analyse durchgeführt.
Mit der binär logistischen Regression wurde die Unabhängigkeit der Parameter über-
prüft, die in der univariaten Analyse als statistisch signifikant ausgewertet wurden oder
aber zumindest einen deutlichen Trend aufwiesen.
Sowohl die Größe als auch der Hormonrezeptorstatus wurden als unabhängige Deter-
minanten des Rezidivs identifiziert. Insgesamt muss beachtet werden, dass die geringe
Fallzahl der Studie die Aussagekraft der multivariaten Analyse begrenzt.
Die Untersuchung ergab, für die Variable „Größe“ eine hohe Signifikanz von p = 0, 006
und für den Hormonrezeptorstatus eine hohe Signifikanz von p = 0, 003. Hierbei ist
aber die hohe Fallzahl des nicht dokumentierten Hormonrezeptorstatus zu hoch, so-
dass der hochsignifikante Einfluss des Steroidhormonrezeptorstatus auf das Rezidiv-
geschehen allenfalls eine Tendenz anzeigt.
Tabelle 4.1: Binär logistische Regression
Wald-Wert Signifikanz
Alter 0,506 0,477Menopausenstatus 1,082 0,298Größe 7,512 0,006Grading 1,056 0,304Resektionsrandstatus 0,250 0,617Hormonrezeptoren pos 8,980 0,003Konstante 3,226 0,072
37
5 Diskussion
5.1 Alter
In vorausgehenden Studien wurde ein frühes Erkrankungsalter als wichtiger Progno-
sefaktor hinsichtlich des Rezidivrisikos ermittelt. [1, 10, 95, 96]
Frauen, die somit vor dem 40. Lebensjahr an einem DCIS erkranken, haben ein vielfach
höheres Lokalrezidivrisiko als jene, die nach dem 40. Lebensjahr erkranken. [63]
Obgleich die Ergebnisse in dieser Arbeit, bei relativ kleinem Kollektiv, keine eindeutige
Aussage hervorbringen können wie die Ergebnisse der vorausgegangen Studien, konn-
te dennoch ein tendenzieller Zusammenhang, mit einer Signifikanz von p = 0, 052
zwischen Alter und Rezidivrisiko herausgearbeitet werden.
5.2 Menopause
In der vorliegenden Arbeit waren insgesamt 148 Patientinnen postmenopausal und
davon wiederum 4 Patientinnen mit Rezidiv. Bei den 39 prämenopausalen Patientinnen
waren 6 Patientinnen nicht rezidivfrei.
Hieraus läßt sich schlußfolgern, dass der Menopausenstatus mit einer hohen Signifikanz
von p = 0, 011, Einfluss auf das Auftreten von Lokalrezidiven hat.
In anderen Studien wurden unter ähnlichem Blickwinkel unterschiedliche Ergebnisse
erzielt. So bestätigen Collins und Tunon-de-Lara in ihren Studien unser Ergebnis, in
dem die Wahrscheinichkeit an einem Lokalrezidiv zu erkranken bei prämenopausalen
Patientinnen, also eher jungen Patientinnen, signifikant gesteigert ist. [19, 96] In einer
Studie von Pradier, hingegen konnte nachgewiesen werden, dass das Risiko für prä-
und postmenopausale Patientinnen gleich groß ist. [73]
5.3 Familiäre Disposition
Für das DCIS lassen sich ebenso, wie bei den invasiven Mammakarzinomen epide-
miologische Risikofaktoren anführen. Dazu gehören z.B. neben dem Alter und dem
38
Menopausenstatus auch die positive Familienanamnese. In verschiedenen Veröffentli-
chungen konnte ein erhöhtes Risiko zwischen familiärer Disposition und DCIS ermittelt
werden. [5, 74, 99]
In vorliegender Studie konnte dies nicht bestätigt werden. Es zeigte sich kein signi-
fikanter Zusammenhang zwischen familiärer Brustkrebsbelastung und dem Risiko an
einem DCIS zu erkranken.
5.4 Größe
Die Größe des DCIS steht in enger Beziehung zum Rezidivrisiko und ist mitentschei-
dend für das operative Vorgehen. [58, 87, 88]
Dieser Zusammenhang wird in vielen Publikationen beschrieben. [1, 13, 69, 87] Mit
zunehmender Ausdehnung steigt sowohl das Rezidivrisiko als auch das Risiko eines
invasiven Wachstums. [58] Ein Grund für ein erhöhtes Rezidivrisiko kann die non in
sano Exzision sein. [17] Da eine exakte Größenbestimmung weder durch Palpation
und Mammographie noch durch MRT möglich ist, kann die Größe des DCIS erst nach
Exzision, vollständiger Einbettung und Aufarbeitung des OP-Präparates durch den
Pathologen erfolgen. [61]
Auch in dieser Arbeit kann die These bestätigt werden, dass die DCIS-Größe mit dem
Rezidivrisiko signifkant korreliert. Dieses pathologische Kriterium wurde auch in der
multivariaten Analyse als unabhängige Determinante des Rezidivs identifiziert.
5.5 Grading
Ebenso wie die Größe konnte auch das Grading in vorliegender Studie anhand der
statistischen Auswertung als signifikant eruiert werden.
Es traten keine Rezidive bei den hochdifferenzierten DCIS auf. Allerdings ist das Auf-
treten von Lokalrezidiven zu 70 % bei der intermediären Kerngradgruppe und nur zu
30 % in der schlecht differenzierten Kerngradgruppe zu finden.
In allen vorausgegangenen Studien wird als prognostischer Faktor für ein Lokalrezidiv
nur das high-grade-DCIS angegeben. [64]
Hier könnte die variierende Kontinuität der Ergebnisse an einer hohen Interobserver-
Variabilität liegen, welche die Beurteilung und somit die Einteilung des DCIS in seine
drei Kerngrade vornehmen. [24]
39
5.6 Comedonekrose
Obwohl Comedonekrosen zu den Prognosefaktoren für ein erhöhtes Rezidivrisiko zäh-
len, sind sie in dieser Studie nicht signifikant. [70, 71, 87, 90]
In einer aktuellen Studie aus den USA, mit ähnlich kleiner Fallzahl wie in dieser Studie,
kam man ebenso zu dem Ergebnis, dass Nekrosen nicht signifikant in Zusammenhang
mit dem Lokalrezidivrisiko stehen. [45]
5.7 Hormonrezeptoren
Fehlende Östrogen- und Progesteronrezeptoren gehen oft mit einer schlechteren Dif-
ferenzierung des DCIS einher und führen zu einer gesteigerten Rezidivrate. [39, 62, 73]
In der vorliegenden Studie konnte nachgewiesen werden, dass die Patientinnen mit
positivem Hormonrezeptorstatus vermehrt in der rezidivfreien Gruppe auftreten. Auf-
grund der hohen Zahl unklarer Fälle bezüglich des Hormonrezeptorstatus, kann für die
Häufigkeitsverteilung keine Signifikanz, allenfalls ein Trend, eruiert werden. Jedoch
wurde dieses pathologische Kriterium in der multivariaten Analyse als unabhängige
Determinante des Rezidivs identifiziert.
5.8 Her2/neu
Her2/neu ist ein Onkogen (Human epidermal growth factor receptor 2, c-erbB2),
welches sich auf Chromosom 17 befindet und für ein Transmembran-Tyrosin-Kinase-
Rezeptor codiert. Er ist ein transmembraner Wachstumsfaktorrezeptor auf der Ober-
fläche von Brustkrebszellen und ist an der Regulation des Zellwachstums beteiligt.
[21, 56, 72, 81, 91]
Etwa 25 % aller Patientinnen mit einem invasiven Mammakarzinom weisen dieses
Onkoprotein auf. [80] Bei den DCIS-Patientinnen liegt eine Überexpression bei ca. 32-
55 % und bei den high-grade-DCIS sogar bei 67-70 %. [67, 94]
Bei einem Mammakarzinom in der metastasierten Form kann durch eine monoklonale
Antikörpertherapie gegen den Her2/neu Rezeptor mit Trastuzumab (Herceptin) eine
entscheidende Prognoseverbesserung errungen werden. [6, 89] Dieser Effekt wird auch
beim DCIS erhofft, wobei dies experimentell noch nicht nachgewiesen werden konnte.
Das Onkogen c-erbB2 hat in dieser Arbeit keine Aussagekraft als prädiktiver Fak-
tor, da er, so wie auch der Hormonrezeptorstatus lediglich einen Trend jedoch keine
Signifikanz aufgrund der Heterogenität der Daten aufweist.
40
Anders war es in unterschiedlichen Untersuchungen. Dort exprimierten DCIS der Van-
Nuys-Gruppen II und III das Onkoprotein c-erbB2 und schienen mit einer schlech-
teren Prognose einherzugehen. [51, 101] In weiteren Studien war die Schlußfolgerung
ebenfalls, dass für die Rezidivrate, die Überexpression von Her2/neu ein signifikanter
prädiktiver Faktor sei. [40, 98]
5.9 Resektionsrand
Internationale Einigkeit besteht darüber, dass eine unvollständige Resektion des DCIS
bei BET nicht tolerierbar ist, weswegen eine in sano Resektion gefordert wird. [55]
Wie breit nun aber der Randsaum sein sollte, um die Gefahr eines Lokalrezidivrisikos
zu vermindern wird bisher noch sehr kontrovers diskutiert. Die Frage nach einem
ausreichend mikroskopisch evaluiertem Abstand zwischen DCIS und Resektionsrand
ist Gegenstand vieler Forschungsarbeiten.
Das Komitee der Deutschen Gesellschaft für Senologie empfiehlt einen Abstand von
mindestens 5 mm. [55]
Silverstein et al hingegen wiesen ein geringeres Rezidivrisiko erst ab einem Mindestab-
stand von 10 mm nach. [33, 86]
In der vorliegenden Arbeit erlitten 62,5 % der Patientinnen die non in sano resiziert
waren ein Lokalrezidiv. Bei den Patientinnen die einen Resektionsabstand von 1-9 mm
aufwiesen lag die Rezidivrate bei 5,7 % und bei einer Rezidivrate von nur 1,9 %
lagen die Patientinnen, die mit einem Mindestabstand von 10 mm operiert wurden.
Infolgedessen geht auch diese Studie mit der Aussage konform, dass eine non in sano
Resektion inakzeptabel ist.
Es konnte ein statistisch signifikanter Zusammenhang in der univariaten, jedoch nicht
in der multivariaten Analyse ermittelt werden.
5.10 Radiatio
Bisher gilt die postoperative Strahlentherapie nach BET als Behandlungsstandard und
ist laut S3 Leitlinien erforderlich. Ziel der Strahlentherapie im Rahmen der brusterhal-
tenden Therapie ist die Verringerung eines Lokalrezidivrisikos. Die Radiatio reduziert
das Auftreten eines Rezidivs um circa 50 %. [9, 18, 37, 46]
Die derzeitige Therapieempfehlung ist BET plus Radiatio mit einer optionalen Hor-
montherapie. [61]
41
Entgegen des empfohlenen Standards wurde nur bei 55 Patientinnen unseres Kollektivs
eine Radiotherapie durchgeführt. Patientinnen mit einem low-grade-DCIS und ältere
Patientinnen erhielten keine postoperative Radiatio. In der univariaten Analyse konn-
te kein signifikanter Zusammenhang zwischen einer unterlassenen Strahlentherapie
und der Rezidiventwicklung bestätigt werden. Von 67,1 % des Patientinnenkolletivs
die keine Radiotherapie erhielten, entwickelten 7,1 % ein Rezidiv. Bei dem kleineren
Kolletiv, von 32,9 %, welches bestrahlt wurde, entwickelten 3,6 % ein Rezidiv.
Es gibt einige unterschiedliche Studien (NSABP B-17, EORTC 10853, UKCCR,
SweDCIS), die ein brusterhaltendes Verfahren mit bzw. ohne Radiatio prüfen. [9,
28, 37, 46, 50] In der NSABP B-17- und der UKCCR-Studie war lediglich ein histo-
logisch freier Resektionsrand erforderlich, die EORTC-Studie verlangte einen mindes-
tens 1 mm und der schwedische Trial forderte einen 10 mm freien Resektionsrand.
Viani und Kollegen fassten die Ergebnisse dieser Studien in einer Meta-Analyse zu-
sammen und kamen zu dem Ergebnis, dass durch die postoperative Nachbestrahlung
eine 60-%ige Reduktion des Lokalrezidivrisikos erzielt wird. [97]
Kritik übte Page an der NSABP B-17-Studie aus, da sie eher auf die Frage abzielte,
ob die Mastektomie vermieden werden kann und nicht ob BET plus Radiatio die
Rezidivrate verringert und somit ein Vorteil für die Patientinnen ist, die zusätzlich mit
Bestrahlung behandelt werden. Kritikpunkte waren außerdem die Größeneinteilung,
die Anzahl der Schnittserien und die histopathologische Reproduzierbarkeit. [70]
In einer amerikanischen Studie von 2009 kam die Eastern Cooperative Oncology Group
zu den Ergebnissen, dass die ausgewählten Patientinnen ihres Trials mit Low- bis
Intermediate-Grade DCIS mit einem Resektionsrand von mindestens 3 mm eine ak-
zeptable niedrige Rate an Rezidiven aufweist nach Exzision ohne Bestrahlung. Des
weiteren fanden sie heraus, dass bei den Patientinnen mit einem High-Grade DCIS ei-
ne viel höhere Rezidivrate auftrat, was darauf hindeutet, dass die Exzision allein keine
ausreichende Therapie ist. [48]
5.11 Operative Therapie
Lange Zeit galt die Mastektomie als Therapie der Wahl. Auch jetzt ist sie noch der
sicherste Weg der Heilung. Dennoch ist die brusterhaltende Therapie in den letzten
Jahren mehr und mehr in den Vordergrund gerückt, da das DCIS eine lokal kontrol-
lierbare Erkrankung ist, sie nur zu einem Teil in ein invasives Karzinom übergeht und
die BET zu besseren kosmetischen Ergebnissen führt.
42
Die Angaben des Rezidivrisikos schwanken je nach Studie. Eine Meta-Analyse ergab
mittlere Rezidivraten von 1,4 % nach Mastektomie, 8,9 % nach BET mit postopera-
tiver Radiatio und 22,5 % nach BET ohne anschließende Radiatio. [14]
In dieser Arbeit traten prozentual mehr Rezidive bei den brusterhaltend operierten
Patientinnen auf (6,3 %) als bei den mastektomierten Patientinnen. Eine Bewertung
ist nicht möglich, da die Fallzahl zu klein ist.
5.12 Adjuvante Therapie
Allgemein ist festzuhalten, dass die endokrine Therapie in den letzten Jahren einen ste-
tig wachsenden Stellenwert in der Behandlung des DCIS einnimmt. Mit der endokrinen
Therapie bei positivem Hormonrezeptorstatus und vor allem bei jungen Patientinnen,
wird versucht eine Reduktion der Rezidivrate und der Mortalität zu erreichen. [43]
Fisher konnte zeigen, dass eine Therapie mit Tamoxifen, einem Östrogenrezeptorant-
agonisten, das Risiko für eine nicht-invasive Brustkrebserkrankung um etwa die Hälfte
senken kann. [35]
Als hormonablative Therapieoption kommt, bei positivem Nachweis der Hormonrezep-
toren, ein antiöstrogenwirkendes Medikament zum Einsatz. Tamoxifen ist das Mittel
der Wahl, sofern keine Kontraindikation vorliegt. Die Therapie erfolgt per os in einer
Tagesdosis von 20 mg über 5 Jahre. [25]
Eine adjuvante Hormontherapie schloss sich bei 124 Patientinnen an die Exzision an.
Im Vordergrund stand das Antiöstrogen Tamoxifen, in einigen Fällen wurde auf den
nicht-steroidalen Aromatasehemmer Anastrozol oder auf den steroidalen Aromatase-
hemmer Exemestan umgestellt.
28 Patientinnen wurden sowohl bestrahlt als auch antihormonell behandelt. In dieser
Gruppe trat kein Rezidiv auf. In der nur antihormonell behandelten Gruppe traten drei
Rezidive auf, wobei keine der Patientinnen in sano operiert war.
5.13 Das Lokalrezidiv
Die Wiedererkrankung an einem DCIS oder aber an einem invasiven Karzinom in
unmittelbarer Nähe des Primärtumors nach brusterhaltender Therapie wird als Lokal-
rezidiv bezeichnet. Dieser Prozess entsteht im Anschluß an eine Primärtherapie. Nach
brusterhaltender Therapie wird der rezidivierende Prozess zumeist in unmittelbarer
Umgebung des Primärtumors erfasst, nicht in anderen Quadranten der Brust.
43
Lokalrezidive nach Mastektomie sind in der Regel in der Thoraxwand lokalisiert, häufig
mit engem topographischem Bezug zur Operationsnarbe. So auch in einem der zehn
Rezidivfälle, welcher in der Kasuisik beschrieben wurde.
Das DCIS, als präinvasive Läsion, führt in der Regel nicht selbst zum Tod. Eine The-
rapiebedürftigkeit ergibt sich jedoch aus folgenden Gründen: zum Ausschluss eines
invasiven Karzinoms, zur Prävention einer eventuellen Weiterentwicklung des DCIS
in ein invasives Mammakarzinom sowie gegebenenfalls als symptomatische Therapie.
Die Standardbehandlung des DCIS ist die vollständige operative Entfernung.
Der Van Nuys Prognostic Index kann bei der Wahl der Therapie hilfreich sein. Sein
Stellenwert ist allerdings umstritten, da den Handlungsempfehlungen lediglich retro-
spektiv erhobene Daten zugrunde liegen. Kritiker fordern eine prospektiv randomisierte
Studie um den VNPI empfehlen zu können. Daher wird in der S3-Leitlinie zur Diagnos-
tik und Therapie des Mammakarzinoms die Anwendung des VNPI/USC nicht generell
empfohlen.
In einer Studie des Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) wurde ein
Nomogram mit zehn klinischen und pathologischen Variablen entwickelt, welches das
Risiko an einem Lokalrezidiv zu erleiden vorhersagen soll und ob eine zusätzliche ad-
juvante Therapie hilfreich wäre. Allerdings können Yi und Kollegen in ihrer aktuell
publizierten Studie vom MD Anderson Cancer Center (MDACC) das Nomogramm
des MSKCC nicht bestätigen. Für Patientinnen mit einem stark vorhersagbaren Risiko
ein Lokalrezidiv zu erleiden wurde herausgefunden, dass das Nomogramm das Lokal-
rezidivrisiko eher überbewertet. Bisher wurde noch kein Modell zur Vorhersagbarkeit
und Behandlungsempfehlung eines ipsilateralen Lokalrezidivs nach brusterhaltender
Therapie gefunden. Sowohl Yi und Kollegen als auch Rudloff und Kollegen schlagen
zusätzlich ein molekulares Profiling vor, welches die Risikoabschätzung für Frauen mit
DCIS verbessern könnte. [77, 100]
In vorliegender Arbeit liegt die Lokalrezidivrate aller Fälle bei knapp 6 %. Die Re-
zidivrate nach BET beträgt 6,3 % und nach primärer Mastektomie 4,2 %. Dieses
Resultat liegt für die BET weit unter der Rezidivrate vorangegangener Studien. Für
die Mastektomie werden in der Literatur niedrigere Rezidivraten angegeben. [14, 38]
Es lag keine statistische Signifikanz zwischen den beiden operativen Therapieformen
und einem Rezidiv vor.
Höchste Priorität hat trotz allem das Erreichen einer lokalen Tumorkontrolle. Ziel der
brusterhaltenden Therapie ist die Verbesserung der Lebensqualität, da die Entfernung
der Brust verbunden ist mit der Zerstörung des Körperbildes und somit der weiblichen
44
Identität. Es besteht eine signifkante Korrelation zwischen dem ästhetischen Ergebnis
und dem daraus resultiernden Körpergefühl und dem Auftreten von Depressionen. [3]
Zusammenfassend muss man jedoch davon ausgehen, dass es sich bei den insgesamt
10 Rezidiven in nur drei Fällen um echte Rezidive handelt. Zwei der drei echten Rezidi-
ve tauchen im selben Quadranten auf und waren in sano reseziert. Der Resektionsrand
war in beiden Fällen unter 1 cm, ja sogar unter dem empfohlenen Mindestabstand von
0,5 cm. Bei dem dritten echten Rezidiv trat ein Narbenrezidiv nach Mastektomie auf.
In zwei Fällen muss man eher von einem metachronen Karzinom ausgehen. Bei dem
ersten metachronen Karzinom war das DCIS mit einem Abstand von > 1 cm rese-
ziert worden, das metachrone Karzinom trat in einem anderen Quadranten auf. Das
zweite metachrone Karzinom trat ebenfalls in einem anderen Quadranten auf, wobei
noch erwähnt werden sollte, dass das DCIS bei Erstdiagnose nicht in sano operiert
war. In den letzten fünf Fällen handelt es sich um nicht reseziertes Resttumorgewe-
be und somit um keine echten Rezidive. Keinen Einfluss auf die Rezidivrate hat die
familiäre Brustkrebsbelastung, das Vorhandensein von Comedonekrosen und die post-
operative Strahlentherapie. Zu den Risikofaktoren zählen der Prämenopausenstatus,
das DCIS-Grading, die DCIS-Grösse und der Resektatrandbefall.
45
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56
7 Abkürzungsverzeichnis
BET Brusterhaltende Therapie
c-erbB2 Cellular Avian Erythroblastosis Homologue B2
DCIS Ductales Carcinoma in situ
EGFR Epidermal Growth Factor Receptor
EORTC European Organisation for Research and Treatment of Cancer
Her2/neu Human Epidermal Growth Factor Receptor 2
MRT Magnetresonanztomographie
MDACC MD Anderson Cancer Center
MSKCC Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
NSABP National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project
PE Probeexzision
PP Prozentsatz positiver Zellkerne
SI Staining Intensity (Farbintensität)
SweDCIS Swedish randomised trial
UKCCR United Kingdom Coordinating Committee on Cancer Research
USC University of Southern California
VNPI Van Nuys Prognostic Index
WHO World Health Organization
57
8 Tabellenverzeichnis
2.1 Nukleäres Grading des DCIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
2.2 Grading des DCIS nach WHO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
2.3 Scoring System für den VNPI/USC . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
2.4 Therapieempfehlung für VNPI/USC . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
4.1 Binär logistische Regression . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
58
9 Abbildungsverzeichnis
3.1 Segment unfixiert . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
3.2 Präparateradiographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
3.3 Segment 3fach farbmarkiert . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
3.4 Segment lamelliert . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
3.5 Scheibenradiographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
3.6 Scheibe einzeln . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
3.7 Scheibenaufarbeitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
3.8 Dokumentation Kapselzuordnung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
4.1 Alter mit vs. ohne Rezidiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
4.2 Menopausenstatus mit vs. ohne Rezidiv . . . . . . . . . . . . . . . . 18
4.3 Familienanamnese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
4.4 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
4.5 MRT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
4.6 BET vs. Mastektomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
4.7 Radiatio mit vs. ohne Rezidiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
4.8 Größe mit vs. ohne Rezidiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
4.9 Grading mit vs. ohne Rezidiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
4.10 Comedo mit vs. ohne Rezidiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
4.11 Lokalisation des Tumors (Seite) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
4.12 Resektionsrandstatus mit vs. ohne Rezidiv . . . . . . . . . . . . . . . 28
4.13 Hormonrezeptor positiv mit vs. ohne Rezidiv . . . . . . . . . . . . . 29
59
10 Danksagung
An dieser Stelle möchte ich mich bei allen bedanken, die zum Gelingen dieser Arbeit
beigetragen haben.
Bei Prof. Dr. A. Hartmann bedanke ich mich für die Überlassung des Themas und die
Übernahme des Referates.
Prof. Dr. med. A.H. Tulusan möchte ich herzlich danken für die Übernahme des
Koreferates, seiner Unterstützung sowie der Überlassung der Krankenakten aus der
Frauenklinik des Klinikums Bayreuth.
Herrn PD Dr. med. M. Vieth danke ich für die Möglichkeit der Durchführung meiner
Promotion an seinem Institut.
Mein Dank gilt ebenfalls Frau Dr. med. H. Volkholz für die Betreuung, Durchsicht
und Korrektur der Arbeit.
Zudem danke ich Dirk Görgens und Thomas Ratajczak, die ebenfalls zum Gelingen
der Arbeit beigetragen haben.
Einen besonderen Dank möchte ich meinen Eltern aussprechen, die mich in allen
Lebenslagen unterstützt haben und ohne die mein Studium nicht möglich gewesen
wäre.