Endometrioza jako czynnik prekursorowy raka jajnika
Łukasz MilewskiKlinika Onkologii
Wojskowy Instytut Medyczny
● Występowanie endometrium poza jamą macicy
○ Jajniki
○ Jajowody
○ Wszczepy otrzewnowe
● Dotyczy 7-15% kobiet w wieku rozrodczym
Endometrioza
Jajnik
Odbytnica
Macica
Pęcherz
moczowy
Endometrium eutopowe
Endometrioza - objawy
● Dolegliwości bólowe
● Dysmenorrhea
● Dyspareunia
● Dysuria
● Przewlekłe dolegliwości bólowe
w miednicy mniejszej
Endometrioza - objawy
● Zaburzenia płodnościo 30-50% kobiet z endometrioząo Zrostyo Zaburzenia hormonalneo Czynniki uwalniane przez endometrium ektopowe
Stan zapalny Stres oskydacyjny
● Zaparcia● Zespół przewlekłego przemęczenia
Endometrioza a nowotwory
Zwiększone ryzyko zachorowania na nowotwór złośliwy● Ogólne - AHR 1,8; 95% CI (1,4-2,4)
o populacja azjatyckao 2266 pacjentek
● Ogólne - AHR 1,2; 95% CI (1,1-1,3)o populacja europejskao 20 686 pacjentek
Endometrioza a nowotwory
● Torbiele endometrialneo Raka jajnika - AHR 4,37; 95% CI (1,07-17,83)
● Adenomiozao Rak jajnika - AHR 5,50; 95%CI 1,95-15,50)o Rak endometrium - AHR 5,13; 95%CI (1,36-19,40)
● Adenomioza+Endometriozao Rak jelita grubego - AHR 13,04; 95%CI (2,21-77,04)
populacja azjatycka; 2266 pacjentek
Endometrioza a rak jajnika
Badania epidemiologiczne
● Populacja azjatycka - 6 398 pacjentek z torbielami
endometrialnymi - 17 letnia obserwacja
o SIR 8,95; 95%CI (4,12-15,3)
Endometrioza a rak jajnika
Badania epidemiologiczne
● Populacja europejska - 20 686 pacjentek
o Ogólne - SIR 1,9; 95% CI (1,3-2,8)
o Długotrwała endometrioza – SIR 4,2; 95% CI
(2,0-7,7)
Endometrioza a rak jajnika
Badania epidemiologiczne
● Populacja europejska - 64 492 pacjentek
o Ogólne - SIR 1,43; 95% CI (1,19-171)
o Długotrwała endometrioza – SIR 2,23; 95% CI
(1,36-3,44)
Endometrioza a rak jajnika
Histologicznie rakiem związanym z
endometriozą (EAOC) jest:
● Rak jajnika endometrialny (RR 2,53)
● Rak jajnika jasnokomórkowy (RR 3,37)
Brinton, L.A.; Sakoda, L.C.; Sherman, M.E.; Frederiksen, K.; Kjaer, S.K.; Graubard, B.I.; Olsen, J.H.; Mellemkjaer, L. Relationship of benign gynecologic
diseases to subsequent risk of ovarian and uterine tumors. Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 2005, 14, 2929–2935.
Endometrioza a rak jajnika
Histologicznie rakiem związanym z
endometriozą (EAOC) jest:
● wysokozróżnicowany rak surowiczy (OR
2.11)
● Surowiczośluzowy guz borderline
Maeda D, Shih IeM.Pathogenesis and the role of ARID1A mutation in endometriosis-related ovarian neoplasms. Adv Anat Pathol. 2013
Jan;20(1):45-52
Ness, R.B.; Grisso, J.A.; Cottreau, C.; Klapper, J.; Vergona, R.; Wheeler, J.E.; Morgan, M.; Schlesselman, J.J. Factors related to inflammation of the ovarian
epithelium and risk of ovarian cancer. Epidemiology 2000, 11, 111–117.
Czy endometrioza jest
stanem przedrakowym?
Endometrioza a nowotwór
● Komórki wykazują różny stopień atypii
Endometrioza “atypowa”
Endometrioza
vs.
Endometrioza a nowotwór
● Rozsiew krwiopochodny
● W zaawansowanej endometriozie obecność komórek endometrialnych w lokalnych węzłach chłonnych
● Profil ekspresji cząsteczek adhezyjnych jest podobny, jak w przypadku raka endometrium
Rozwój nowotworu
● Stan zapalny
● Stres oksydacyjny
● Zaburzenia hormonalne
Stan zapalny
● Przetrwały stan zapalny o Podwyższone stężenie cytokin w płynie
otrzewnowym: TNFα, IL-1b, IL-6, IL-8, RANTES, MCP-1
● Nasilona ekspresja i aktywność TNFαsprzyja angiogenezie w mikrośrodowisku raka jajnika
● Nadeskpresja SICA2 i CCL14 w EAOC
Stres oksydacyjny
● Oksydacyjne uszkodzenie komórkio Kwasy nukleinoweo Białkao Lipidy
● Mutagenność● Indukcja stanu zapalnego● Aktywacja czynników transkrypcyjnych –
NF-kB, AP-1, Nrf2, ...
Stres oksydacyjny
● Czynnik wywołujący – Hem
○ Powstaje z rozpadu hemoglobiny
○ Czynnik toksyczny
○ Nasila powstawanie RFT
Stres oksydacyjny
● Czynnik wywołujący – Hem
○ Indukuje ekspresję cząsteczek adhezyjnych
■ ICAM-1, VCAM-1, selektyna E
○ Stymuluje produkcję cytokin
■ TNFα, IL-1, IL-6
Rozwój raka a endometrioza
Wzrost EAOC w obrębie torbieli endometrialnej
Transformacja nowotworowa
Endometrioza “atypowa”
Endometrioza
Rak
endometrialny
jajnika
● Analizy genetyczne
● Profile ekspresji genów
Analiza genetyczna EAOC
Mutacje w licznych genach (mikromacierze)● KRAS, BRAF, PTEN, PIK3CA, ARID1A,
ERBB2, CTNNB1, PPP2R1AWalidacja w grupie raka jasnokomórkowego● ARID1A - 57%● PIK3CA - 40%● PP2R1A - 7.1%● KRAS - 4.7%
ARID1A
● AT-rich Interactive Domain 1A
ARID1A
● białko kompleksu SWI-SNF● gen supresorowy dla nowotworów
ARID1A
● białko kompleksu SWI-SNF● gen supresorowy dla nowotworów● możliwe interakcje z innymi białkami
o p53o SMAD3o Receptory dla hormonów
ARID1A
● Mutacje u 46-57% OCCC i 30% EOC
● Zahamowanie ekspresji w 66% EAOC (75% OCCC i 55% EOC) oraz w utkaniu endometriozy sąsiadującej z ogniskiem raka
ARID1A
● Mutacje u 46-57% OCCC i 30% EOC
● Zahamowanie ekspresji w 66% EAOC (75% OCCC i 55% EOC) oraz w utkaniu endometriozy sąsiadującej z ogniskiem raka
ARID1A
● ARID1A ulega ekspresji w nabłonku gruczołowym endometriozy, który nie wykazuje cech atypii
ARID1A
● Atypowa endometrioza nie wykazuje ekspresji
ARID1A
● Utrata ekspresji ARID1A w nabłonku gruczołowym endometriotycznym w 86% w miejscu przylegajacym do raka
PI3KCA
● Mutacje PI3KCA
w 33-40% raka
OCCC/EOC
PI3KCA (p110α)
egzon 9 lub 20
pAKT
mTOR
PTEN● Utrata
aktywności PTEN w 40% EAOC
PI3KCA i ARID1A
● Częste współwystępowanie mutacji w obu genach
● Sztuczne zahamowanie ARID1A stymuluje aktywację pAKT in vitro
● Sztuczne zahamowanie ARID1A i aktywacja szlaku PI3K/AKT (zahamowanie PTEN) prowadzi do onkogenezy raka jajnika in vivo
Poszukiwanie markerów
EAOC
Stężenie żelaza
● Stężenie żelaza w torbielach
o endometrialne: 244.4 (SD ± 204.9) mg/L
o EAOC 14.2 (SD ± 36.6) mg/L
● Test: 64.8 mg/L
o SN 90.9%, SP 100%, PPV 100%, NPV 97.3%
Cyst fluid iron-related compounds as useful markers to distinguish malignant transformation from benign endometriotic cysts.
Yoshimoto C, Iwabuchi T, Shigetomi H, Kobayashi H.
Cancer Biomark. 2015 Apr 2
miRNA
Zmienna ekspresja miRNA w endometriozie i EAOC
MiR-191 modulates malignant transformation of endometriosis through regulating TIMP3. Dong M, Yang P, Hua F. Med Sci Monit. 2015 Mar
28;21:915-20
miRNA - potencjalny marker
Panel 23 miRNA, walidacja zestawów po 3 miRNA
Suryawanshi S, Vlad AM, Lin HM, Mantia-Smaldone G, Laskey R, Lee M, Lin Y, Donnellan N, Klein-Patel M, Lee T, Mansuria S, Elishaev E, Budiu R, Edwards
RP,
Huang X. Plasma microRNAs as novel biomarkers for endometriosis and endometriosis-associated ovarian cancer. Clin Cancer Res. 2013 Mar 1;19(5):1213-
24.
Podsumowanie
● Endometrioza zwiększa ryzyka rozwoju nowotworów
● Rola stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego● Utrata ekspresji ARID1A oraz aktywacja
szlaku PI3K/Akt kluczowe dla transformacji nowotworowej
● Próby walidacji markerów EAOC
Dziekuję za uwagę...