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Enfermedad HER2
Estado del arte y opciones futuras
Ana Lluch
Hospital Clínico Universitario Valencia
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• El pronóstico de las pacientes con Cáncer de mama HER2+ ha
mejorado dramáticamente en tan sólo 15 años
• Diferentes agentes antiHER2 han mostrado aumentos
consistentes de supervivencia tras varias líneas de
tratamiento.
El fenotipo del cáncer de mama HER2
¿Donde estamos?
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• El pronóstico de las pacientes con Cáncer de mama HER2+ ha
mejorado dramáticamente en tan sólo 15 años
• Diferentes agentes antiHER2 han mostrado aumentos
consistentes de supervivencia tras varias líneas de
tratamiento.
• ¿Qué estrategias podemos predecir para un futuro próximo
que nos permitan mejorar aún más la supervivencia o por lo
menos la calidad de vida de nuestros pacientes?
El fenotipo del cáncer de mama HER2
¿Donde estamos?
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• HER2 se ha trasformado de un marcador pronostico mediocre a un
criterio fundamental de caracterización molecular y estrategia terapéutica
en cáncer de mama
• La sobre-expresión de HER2 y las diferentes terapias dirigidas han
generado un cambio en el pronóstico sin antecedentes en la historia de la
oncología.
Cáncer de Mama Avanzado HER2-positivo
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• HER2 se ha trasformado de un marcador pronostico mediocre a un
criterio fundamental de caracterización molecular y estrategia terapéutica
en cáncer de mama
• La sobre-expresión de HER2 y las diferentes terapias dirigidas han
generado un cambio en el pronóstico sin antecedentes en la historia de la
oncología.
• A pesar de ello, las pacientes con enfermedad avanzada siguen
mayoritariamente falleciendo a causa de la enfermedad y son necesarias
nuevas y más eficientes terapias dirigidas a bloquear de una forma más
potente esta via de señalización
Cáncer de Mama Avanzado HER2-positivo
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HIPOTESIS
La sobre-expresión de HER2 puede ser un mecanismo constitutivo
Su inhibición, cuanto más
POTENTE, SELECTIVA y/o PROLONGADA
puede representar la mejor opción terapéutica para estas pacientes
La estrategia global es la responsable de los grandes
beneficios clínicos en esta población
TRASTU + QT
Ganancia en SG
Como seguir
incrementando las
ganancias en SG
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Investigación sobre HER2-positivo
El Presente y el Futuro
• Trabajar por el acceso mundial a todos los agentes activos
• Mejorar la selección / definición de Her2
• Mejorar la Predicción/Resistencia
• Enfoque clínico: Mejorar la supervivencia
• Investigacional:
�Nuevos compuestos anti-HER2 compounds (sólos ó
combinaciones)
�Estrategias combinadas con otros agentes diana
�Papel de la immunotherapia?
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• ER-positive status,
• low HER2 mRNA expression,
• PI3K mutations,
• PAM50 subtype other than HER2-enriched and non
enriche
• inmune genomic signatures possibly associated with
poorer outcome after trastuzumab therapy in
neo/adjuvant trials
1)Fumagalli D, JAMA Oncol. Published online 2016. doi:10.1001/jamaoncol.2016.3824; 2) Carey L et al, J Clin Oncol 34:542, 2015;
3) Loibl S et al, J Clin Oncol 32:3212, 2014; 4) Scaltriti et al JNCI 2007; 5) Loibl S at al, SABCS 2012; 6) Esteva et al AM J Pathol 20; 7) Perez
et al JCO 2013; 8) Perez E, J Clin Oncol. 2015; 33:701
Biomarcadores de
predicción/resistencia a trastuzumab
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• Obstacles preventing trastuzumab binding to
extracellular HER2 domain: MUC4 (epitope
masking), p95 HER2 (epitope loss)
• Upregulation of HER2 down-stream signaling
pathways: PI3K/AKT, PTEN loss
• Signaling through alternate pathways: other
TK receptors: IGFR1, EGFR, HER3, MET, ER
signaling
• Cell cycle related:
• Downregulation of p27
• Cyclin overexpression
• Loss of inmunogenicity?
Proposed Mechanisms of Resistance to
Trastuzumab
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Obstacles for trastuzumab binding to HER2: p95
Scaltriti et al JNCI 2007
Breast tumors that express
p95HER2 are resistant to
trastuzumab and may
require alternative or
additional anti-HER2
targeting strategies
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Molecular Heterogeneity and Response
to Neoadjuvant HER-2 Targeting
In multivariable analysis
treatment arm, intrinsic
subtype, gene expression,
p53 mutation signature,
and immune cell
signatures were
independently associated
with pCR.
Carey L et al, J Clin Oncol 34:542, 2015
CALGB 40601, a Randomized Phase III Trial of Paclitaxel Plus Trastuzumab With or Without Lapatinib
The tumors were
molecularly
heterogeneous by gene
expression analysis
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PIK3CA Mutations Are Associated With Lower
Rates of Pathologic Complete Response
Loibl S et al, J Clin Oncol 32:3212, 2014
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Esteva et al AM J Pathol 2010
N=137 HER2- overexpressing MBC
pts primary tumor
• PTEN loss alone correlated with
shorter survival times
• PI3K pathway activation (as
PTEN loss and/or PIK3CA
mutation) associated with a
poor response to trastuzumab
and a shorter survival time
• PTEN loss associated with a
poor response to trastuzumab
and shorter survival in pts who
had received first-line Tz
PTEN/PI3K in the metastatic setting
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Investigación sobre HER2-positivo
El Presente y el Futuro
• Trabajar por el acceso mundial a todos los agentes activos
• Mejorar la selección / definición de Her2
• Mejorar la Predicción/Resistencia
• Enfoque clínico: Mejorar la supervivencia
• Investigacional:
�Nuevos compuestos anti-HER2 compounds (sólos ó
combinaciones)
�Estrategias combinadas con otros agentes diana
�Papel de la immunotherapia?
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Trastuzumab – Estudios de registro
Beneficios en supervivencia
Estudio QT QT + TRASTU
Pivotal 21 mo 25,6 mo
M77001 22,7 mo 31,2 mo
Slamon DJ et al. N Engl J Med 2001
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Incorporación de Pertuzumab como Inhibidor
de la dimerización de HER2
• A mechanism of action designed to bind to the HER dimerisation domain
• By targeting HER2, the preferred pairing partner for HER1, HER3 and HER4, pertuzumab may inhibit multiple HER signaling pathways
AK
T PDK1
cell cyclecontrol
↓ apoptosis
survivalCyclin D1 p27
BAD
GSK3β
NFκBmTOR
P P P P P
proliferationangiogenesis
P13K
HER3HER2
Trastuzumab
Pertuzumab
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MBC, metastatic breast cancer; PD, progressive disease
• Randomization was stratified by geographic region and prior treatment status (neo/adjuvant chemotherapy received or not)
• Study dosing q3w:− Pertuzumab/Placebo: 840 mg loading dose, 420 mg maintenance− Trastuzumab: 8 mg/kg loading dose, 6 mg/kg maintenance− Docetaxel: 75 mg/m2, escalating to 100 mg/m2 if tolerated
Patients withHER2-positive MBCcentrally confirmed
(N = 808)
Placebo + trastuzumabn=406
1:1
n=402
Docetaxel*≥6 cycles recommended
PD
Pertuzumab + trastuzumab
Docetaxel*≥6 cycles recommended
*<6 cycles allowed for unacceptable toxicity or PD; >6 cycles allowed at investigator discretion
Primera Linea: Pertuzumab Registration Trial
Estudio CLEOPATRA
Baselga J, et al. NEJM 2012
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19
ITT population. Stratified by geographic region and neo/adjuvant chemotherapy.
CI, confidence interval; Pla, placebo; Ptz, pertuzumab. 19
OS
(%
)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 10 20 30 40 50 7060
Time (months)
HR 0.68 95% CI = 0.56, 0.84
p = 0.0002
Ptz + T + D
Pla + T + D
128104226268318371
02391179230289350
n at risk
Ptz + T + D
Pla + T + D
402
406
40.8 months
56.5months
∆ 15.7 months
FRONT LINE THERAPY
Pertuzumab – OS Final analysis
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CMM HER2-positivo: Evolución pronóstica en una década
100
80
60
40
20
0
0 12 24 36 48 60
Time From Diagnosis, months
HER2 positive, Herceptin® (n = 191)
HER2 positive, no Herceptin® (n = 118)
Pro
ba
bil
ity
of
Su
rviv
al,
%
HER2 positive, pertuzumab, TDM1?
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Blackwell KL, et al. J Clin Oncol. 2010;28:1124-1130.
Patients with HER2+
(FISH/IHC3+) MBC and
progression on
anthracycline, taxane,
and trastuzumab
Lapatinib 1500 mg/day PO
(n = 148)
Lapatinib 1000 mg/day PO +
Trastuzumab 4 mg/kg → 2 mg/kg IV weekly
(n = 148)
� Primary endpoint: PFS
� Secondary endpoints: OS, ORR, clinical benefit
EGF104900 Phase III Study: Dual HER2 Blockade in
MBC
PROGRESSION TO TRASTUZUMAB
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Blackwell KL et al. J Clin Oncol. 2012;30:2585-92.
Died n (%) Median P-value
Lapatinib (n=145) 113 (78%) 9.5 months0.026
Lapatinib + trastuzumab (n=146) 105 (72%) 14 months
Time from randomisation (months)Patients At Risk
148148
LL+T
102121
6588
4764
2843
1325 1
Su
rviv
al (
%)
HR: 0.74 (95% CI 0.57, 0.97)
6-month OS
80%
70%
12-month OS
41%
56%53% of patients on
control arm (Lapatinib)
did a cross over
PROGRESSION TO TRASTUZUMAB
Trastuzumab plus Lapatinib Final OS analysis
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PROGRESION a TRASTUZUMAB
EMILIA: Diseño
• Stratification factors: World region, number of prior chemo regimens for MBC or unresectable LABC, presence of visceral disease
• Primary end points: PFS by independent review, OS, and safety
• Key secondary end points: PFS by investigator, ORR, duration of response, time to symptom progression
1:1
HER2+ (central) LABC or MBC
(N=980)
• Prior taxane and trastuzumab
• Progression on metastatic tx or within 6 mos of adjuvant tx
PDT-DM13.6 mg/kg q3w IV
Capecitabine +
LapatinibPD
V. Dieras, SABCS #P4-14-01
T-DM1 (optional
crossover)
27%
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EMILIA: Análisis Final (descriptivo) por ITT de SG
V. Dieras, SABCS #P4-14-01
• T-DM1 mejora la SG y es mejor tolerado que Cape + Lapa en
pacientes previamente tratadas con taxanos y trastuzumab, a
pesar del crossover (27%)
PROGRESION a TRASTUZUMAB
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Evolution on Overall Survival over the last 15 years in the
HER2-positive mBCF
IRS
T L
INE
TR
EA
TM
EN
TTREATMENT ON PROGRESSION
Phase III
StudyYEAR
TXN
OS (mo.)
TXN + T
OS (mo.)
TXN + T + P
OS (mo.)
Pivotal 2001 18,4 22,1
M77001 2005 22,7 31,2
Hernata 2010 35,7
Myocet 2011 33,6
Averel 2011 38,5
Cleopatra 2014 - 40,8 56,5
INCREASE
SURVIVAL
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Investigación sobre HER2-positivo
El Presente y el Futuro
• Trabajar por el acceso mundial a todos los agentes activos
• Mejorar la selección / definición de Her2
• Mejorar la Predicción/Resistencia
• Enfoque clínico: Mejorar la supervivencia
• Investigacional:
�Nuevos compuestos anti-HER2 compounds (sólos ó
combinaciones)
�Estrategias combinadas con otros agentes diana
�Papel de la immunotherapia?
![Page 27: Enfermedad HER2 Estado del arte y opciones futuras€¦ · • HER2 se ha trasformado de un marcador pronostico mediocre a un criterio fundamental de caracterización molecular y](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050109/5f46a9fae995bf28b8126708/html5/thumbnails/27.jpg)
Novel HER2-directed agents in clinical
development
Class Example(s)
HER2-targeted TKI Neratinib, afatinib, ARRY-380
HER2-targeted liposome MM-302
Anti-HER3 AMG-888, MM-121, EZN-3920
Anti-HER2 monoclonal antibody
with enhanced immune propertiesMargetuximab
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Neratinib Overview
High activity as single agent
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Slide 9
Neratinib Single Agent vs. Lapatinib +
capecitabine
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Slide 19
First Line: Paclitaxel and
Trastuzumab or Neratinib
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Slide 16
Phase III 2-3º Line: Capecitabine and Lapatinib or
Neratinib (NALA)
![Page 32: Enfermedad HER2 Estado del arte y opciones futuras€¦ · • HER2 se ha trasformado de un marcador pronostico mediocre a un criterio fundamental de caracterización molecular y](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050109/5f46a9fae995bf28b8126708/html5/thumbnails/32.jpg)
Frequency of HER2 mutations in breast cancer
• Frequency of HER2 mutations: 1.7% in primary tumor(1), 2.5% in recurrent or MBC(2) and 11.6% in MBC(3)
1TCGA Nature 2012; 2Ross JS Cancer 2016; 3Fang Y Tumor Biol 2014; 4Bose R Cancer Discovery 2012; 5Park YE Oncotarget 2015
• Frequency of HER2 mut in HER2 amplified BC seems to be higher
- 5.5% in recurrent or metastatic BC(2), and from 16.7% (5) to 34,8%(3) in MBC refractory or relapsed after anti-HER2 therapies
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HER2 mutations are “driver and actionable”
• Using in vitro kinase assays, the majority of HER2 somatic mutations in breast cancer patients are activating mutations:– “Driver aberrations” (confer growth advantage to the
cells and induce aggressive phenotypes)– “Oncogene addiction” behavior – “Actionable”
Bose R Cancer Discovery 2012
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HER2 mutations are sensitive to neratinib
• HER2 mut cells are usually “resistant” to trastuzumab • Some mutations are resistant to lapatinib, but are sensitive to
neratinib
Bose R Cancer Discovery 2012
Preliminary results of an ongoing phase II trial with neratinib: 39% response rate (Hyman D, SABCS 2015, 2016)
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ONT-380: an Oral HER2-Specific Inhibitor
Dinkel et al, AACR 2012
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ONT-380 + Capecitabine + Trastuzumab
Hamilton et al, ASCO 2015
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Investigación sobre HER2-positivo
El Presente y el Futuro
• Trabajar por el acceso mundial a todos los agentes activos
• Mejorar la selección / definición de Her2
• Mejorar la Predicción/Resistencia
• Enfoque clínico: Mejorar la supervivencia
• Investigacional:
�Nuevos compuestos anti-HER2 (sólos ó en combinación)
�Estrategias combinadas con otros agentes diana (inhibidores
de la via PI3K, AKT, mTOR) Inhibidores de CDK 4/6
�Papel de la immunotherapia?
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PI3K/AKT/mTOR pathway
Estrogen
ER
Plasma
membrane
Cytoplasm
Fulvestrant
1
2
Als
ERE ER target gene transcription
mTOR
Basaltranscription
machineryCPBp160ERERP
P P P
3
Everolimus
AKT
PI3K7
3
4
6
IGF-1R Trastuzumab
HER2/HER2
OR
HER1/HER2
MEK
MAPK
PP
P
P
P
P
P
P PP
SOS
RAS
RAF
Lapatinib
Nucleus
Di Cosimo. Nat Rev Clin Oncol. 2009.
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BOLERO 3: VRB + Trastuzumab +/- Everolimus
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BOLERO-1/TRIO 019: Study Design
BOLERO 1: wPaclitaxel + Trastuzumab +/- Everolimus
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Hormone Receptor status and PFS benefit from everolimus addition to chemotherapy and trastuzumab
Andre F Lancet Oncol 2014
BOLERO-3
Hurvitz SA Lancet Oncol 2015
HR-positive HR 1.06 (0.82–1.37), p=NS
Interaction
p =0.02
HR-negative HR 0.61 (0.42–0.87), p=0.003
BOLERO-1
Benefit of Everolimus restricted to ER-negative HER2+ tumors
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Regulation of G1/S is a focal point of multiple oncogenic signals
- Multiple oncogenic signals stimulate Cyclin D expression and activation of CDK4/6
- CDK4/6 phosphorylates and inactivates the RB tumor suppressor
- Gene expression via E2F drives progression through S, G2, and M
Inactive RB
Pl3K/Akt
STATsRas
MAPKs
ER Wnt/β-catenin
HER2
p16
G0/G1
Arrest
G0/G1
Arrest
Cell CycleProgression
Oncogenic Signals Stimulate CDK4/6
Transcription activated
Palbociclib
Abemaciclib
Ribociclib
CDK4 inhibitors
require functional Rb1
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Simultaneous blockade of HER2 and PI3K
Promising Downstream signaling Pathways
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Investigación sobre HER2-positivo
El Presente y el Futuro
• Trabajar por el acceso mundial a todos los agentes activos
• Mejorar la selección / definición de Her2
• Mejorar la Predicción/Resistencia
• Enfoque clínico: Mejorar la supervivencia
• Investigacional:
�Nuevos compuestos anti-HER2 (sólos ó en combinación)
�Estrategias combinadas con otros agentes diana (inhibidores
de la via PI3K, AKT, mTOR) Inhibidores de CDK 4/6
�Papel de la immunotherapia?
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■ Margetuximab & trastuzumab bind to same HER2 epitope with
high affinity resulting in growth retardation or induction of
apoptosis
■ Increased citotoxicidad mediada por celulas dependientes de
anticuerpos (ADCC)
� Activity with enhance destruction of HER2+ tumor cells
Margetuximab Acts Against HER2+ Tumors by a
Combination of Potential Mechanisms
Anti-HER2 monoclonal antibody with enhanced
immune properties
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A
D
C
C
A
D
C
C
Margetuximab
Fab
Fc
VH
VL
CL
CH1
CH2
CH3Tumor
Cell
A
D
C
C
A
D
C
C
A
D
C
C
A
D
C
C
Margetuximab
Anti-HER2 monoclonal antibody with enhanced immune
properties
Increased citotoxicidad mediada por celulas
dependientes de anticuerpos (ADCC)
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Margetuximab
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HER2-positive
locally advanced/metastatic BC
Prior metastatic treatment with
pertuzumab and T-DM1
Prior treatment with trastuzumab
(N=530)
Margetuximab
+
Chemotherapy1
1
SOPHIA phase III Study Schema
Trastuzumab
+
Chemotherapy
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Panacea Trial
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• La definición de HER2-positivo es crucial (Toda inversión en mejorar la
determinación es eficiente).
• La secuencia terapéutica óptima tiene un impacto extraordinario en la
supervivencia global de las pacientes.
Cáncer de Mama Avanzado HER2-
positivo
Conclusiones
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• La definición de HER2-positivo es crucial (Toda inversión en mejorar la
determinación es eficiente).
• La secuencia terapéutica óptima tiene un impacto extraordinario en la
supervivencia global de las pacientes.
• Garantizar el acceso a todos los fármacos que aportan tal beneficio
(trastuzumab, pertuzumab, lapatinib, trastuzumab-emtansina) y a los que
lleguen en el futuro es labor de todos (gestores, profesionales, industria,
asociaciones de pacientes)
Cáncer de Mama Avanzado HER2-
positivo
Conclusiones
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• La definición de HER2-positivo es crucial (Toda inversión en mejorar la
determinación es eficiente).
• La secuencia terapéutica óptima tiene un impacto extraordinario en la
supervivencia global de las pacientes.
• Garantizar el acceso a todos los fármacos que aportan tal beneficio
(trastuzumab, pertuzumab, lapatinib, trastuzumab-emtansina) y a los que
lleguen en el futuro es labor de todos (gestores, profesionales, industria,
asociaciones de pacientes)
• El futuro es prometedor, y la “curación” de un numero significativo de
pacientes con enfermedad avanzada no es un objetivo irreal a medio plazo.
Cáncer de Mama Avanzado HER2-
positivo
Conclusiones