Enfermedad Inflamatoria IntestinalTratamiento
Colitis Ulcerativa
Definición
• Condición inflamatoria crónica• Inflamación continúa de la mucosa del colon
sin granulomas en la biopsia • Afecta recto y extensión variable del colon en
continuidad• Curso con recaídas y remisiones
Silverberg MS. Can J Gastroenterol 2005;19:5–36
Tratamiento
Actividad• Clínica y bioquímica• Endoscópica• Histológica
Distribución • Proctitis • Izquierda • Extensa
Patrón de la Enfermedad • Frecuencia de recaídas• Respuesta a medicamentos previos • Efectos adversos• Manifestaciones extraintestinales
Dignass A. J Cohns Colitis 2012; 6: 965-90
Basado en criterios clínicos y bioquímicos
Truelove SC. Br Med J 1955; 2:1041–8
Fácil de aplicar a pacientes ambulatorios
Define admisión para tratamiento intensivo
Define desenlace (70% de respuesta a terapia intensiva) - Severa
Montreal
Silverberg MS. Can J Gastroenterol 2005;19:5–36
Endoscópicos
Score 0 1 2 3Barón Normal:
• Mucosa mate• Patrón de
ramificación vascular claro
• No sagrado espontaneo/toque
Anormal , No hemorragica
Sangrado con el toque, no espontaneo
Sangrado espontaneo y toque
Schroeder Normal o inactivo Leve: Eritema, leve friabilidad, ↓patrón vascular
Moderado: Eritema marcadoPatrón vascular ausenteFriabilidad, erosiones
Severa: Sangrado espontaneo,Ulceración
Feagan Normal Mucosa Granular:Patrón vascular no visible;No friable;Hiperemia
Mucosa friable;No sangrado espontaneo
Mucosa con sangrado espontaneo
Dignass A. J Cohns Colitis 2012; 6: 965-90
Travis SP. Gut 2012; 61: 535-42
Evaluación Histológica
Arquitectura • Ramificación, distorsión y
atrofia de las criptas • Irregularidad de la superficie
Anormalidades epiteliales• Depleción de mucina • Metaplasia de células de
paneth
Inflamatorias• ↑celularidad de la lámina
propia • Plasmacitosis basal • Agregados linfoides • Eosinofilos en la lámina propia
Dignass A. J Cohns Colitis 2012; 6: 965-90
HistologíaActividad
Daño epitelial – neutrófilos
Plasmacitosis basal
Marcadores de actividad
Predictores de recaída
Nishio Y. Gut 2006;55:1760–7
Distribución Extensión Macroscópica (Montreal)
Termino Distribución Descripción
E1 Proctitis Limitado al Recto
E2 Izquierda Distal a la flexura esplénica
E3 Extensa Proximal a la flexura esplénica
Silverberg MS. Can J Gastroenterol 2005;19:5–36
Sigmoidoscopia + biopsia • Colitis CMV • Prolapso mucosa rectal • Enf de Crohn• Malignidad• Sangrado Hemorroidal
Cultivo/microscopia – Heces • C. difficile • Parasitos (amibiasis)
Torres J. Inflamm Bowel Dis 2012; 18:1356–63
Tratamiento según distribución y severidad
Proctitis leve o moderada
• Mesalazina tópica
• OR vs placebo • Remisión sintomática 8.3 (8 ensayos, 95% IC 4.28 a 16.12; p<0.00001)• Remisión Endoscópica 5.3 (7 ensayos, 95% IC 3.15 a 8.92; p<0.00001)• Remisión Histológica 6.3 (5 ensayos, 95% IC 2.74 a 14.40; p<0.0001).
• Supositorios > Enemas
• Dosis > 1 gr día – No > respuesta
• 1 vez día = dosis divididas Marshall JK. Cochrane Database Syst Rev 2010Lamet M. Dig Dis Sci 2011; 56:513–22.
Proctitis Leve o moderada
• Mesalazina tópica > esteroides tópicos• Remisión sintomática (OR 2.42, 95% IC 1.72–3.41)• Remisión Endoscópica (OR 1.89, 95% IC 1.29–2.76)• Remisión Histológica (OR 2.03, 95% IC 1.28–3.20).
Esteroides tópicos – Segunda línea en intolerantes a mesalazina tópica
Marshall JK. Gut 1997;40: 775–81
Colitis Izquierda/leve o moderadaCombinación mesalazina oral y tópica > oral o tópica separadas
Enemas
• Enemas en espuma no inferior a enema liquido • Enema bajo volumen (mejor tolerado) = alto volumen
Oral• mesalazina mejor tolerada/ sulfasalazina • mesalazina 3 gr/día vs 1 gr TID - remisión a 8s (86% vs 73%; p=0.0298)• MMX mesalazina trial – No beneficio adicional/8 s de 4.8g/día vs 2.4 g/día
Mesalazina oral 1 vez al día Dosis de al menos 2 g/día
Regueiro M. Inflamm Bowel Dis 2006; 12:979–94.Kamm MA. Gastroenterology 2007; 132:66–75.KruisW. Gut 2009; 58:233–40.
Colitis Izquierda/leve o moderada
• Deterioro de los síntomas • Sangrado rectal >10 a 14 días • No alivio sostenido de los síntomas
a los 40 días
Corticosteroides orales
Dignass A. J Cohns Colitis 2012; 6: 965-90
Colitis Extensa Leve/moderada
mesalazina oral + topica
Ensayo de 116 pacientes
Mesalazina oral 4 g/día + mesalazina 1 g/día enema (100mL)
Mesalazina oral + enema placebo
Mesalazina oral y rectal remisión a semana 8 - 64% vs 43% (p=0.03)
vs
Marteau P. Gut 2005; 54:960–5.
Colitis Extensa Leve/moderada
Falla en la respuesta o recaída
Prednisolona oral
prednisolona 40 mg/día – 1 semana ↓5 mg/día c/semana – 8 semanas
Cursos < 3 semanas - >recaída Dosis < 15 mg día – no efectivas
Dignass A. J Cohns Colitis 2012; 6: 965-90
Ordás I.Lancet 2012; 380: 1606–19
Ordás I.Lancet 2012; 380: 1606–19
Colitis Severa/Cualquier extensión
• Condición que amenaza la vida• 18.8% ataque inicial • 17.6% ataque severo en algún momento • 1933- mortalidad 75% en 1er año de
presentación • 1950s- mortalidad 7%- con esteroides vs 24%-
placebo • 2008 – UK- mortalidad 2.9%- colitis aguda severa
Truelove SC. Br Med J 1955; 2:1041–8.Turner D. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:103–10.Jakobovits SL. Br Med Bull 2005; 75:131–44
Diarrea y sangre ≥6/día + cualquiera
• Taquicardia >90 • Fiebre > 37.8 C• Hb < 10.5 g/dL• VSG > 30 mm/h
Hospitalización
Metilprednisolona 60 mg/24 H oHidrocortisona 100 mg 4 v/día por 7 a 10 días
• Susceptibles a psicosis por esteroides
• Osteoporosis concomitante • Diabetes con pobre control
Monoterapia con ciclosporina 2 mg/Kg/día
RosenbergW. J Clin Gastroenterol 1990; 12:40–1.Van Assche G. Gastroenterology 2003; 125:1025–31
Esteroides
Revisión sistemática 32 ensayos- 1991 pacientes entre 1974 y 2006
Respuesta 67% (IC 95% 65 -69%) Colectomia 29% (IC 95% 28 -31%)Mortalidad 1% (IC 95% 0.7 – 1.6%)
Turner D. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:103–10.
Medidas adicionales
• Prevenir deshidratación e imbalance de electrolitos
• Sigmoidoscopia flexible y biopsia • Confirmar Dx/excluir CMV
• Cultivos de heces y toxinas para C. difficile
• Profilaxis subcutánea para Tromboembolismo
• Soporte nutricional • Enteral vs Parenteral – Complicaciones (9 % vs 35%)
• Suspender Anticolinérgicos , antidiarreicos, AINES, opioides • precipitan dilatación colonica
• Terapia tópica (mesalazina o corticoides ) si es tolerada
• Transfusión – mantener Hb entre 8 y 10 g/dL
Dignass A. J Cohns Colitis 2012; 6: 965-90
Colitis severa refractaria a esteroides Intravenosos
No Respuesta al 3er día
Terapia de segunda líneaCiclosporina vs Infliximab
Ciclosporina
73 pacientes- 2 mg/Kg/día vs 4 mg/Kg/día Respuesta/día 8 (83% vs 82%)Colectomia (9% vs 13%)
Respuesta 76 a 85% - Evita Colectomia a corto plazo
88% - colectomia a 7 años
Infliximab vs placebo Tasa de Colectomia a 3 años 50% vs 76%
Van Assche G. Gastroenterology 2003;125:1025–31 Gustavsson A. Aliment Pharmacol Ther 2010;32:984–9.
Pacientes con Colitis severa sin respuesta a Esteroides IV
Ciclosporina 2 mg/Kg/día por 1 semana – 4 mg/Kg/día oral por 98 días vs Infliximab (5 mg/Kg días 0, 14, 42)Azatioprina a los 7 días - Respondedores
115 pacientes – 58 Ciclosporina – 57 – Infliximab
Falla de tratamiento 60% Ciclosporina vs 54% InfliximabEventos adversos 16% Ciclosporina vs 25% Infliximab
Ciclosporina no es más efectivo que Infliximab en Colitis ulcerativa severa refractario a esteroides IV
Laharie D. Lancet 2012; 380: 1909 -15
Colectomia
• Hemorragia exanguinante
• Perforación
• Carcinoma documentado o fuertemente sospechado
• Colitis severa o megacolon toxico sin respuesta a terapia medica máxima IV
• Síntomas crónicos refractarios a terapia medica máxima
Dignass A. J Cohns Colitis 2012; 6: 965-90
Ordás I.Lancet 2012; 380: 1606–19
Tratamiento según el curso de la enfermedad
Colitis Ulcerativa Dependiente de esteroides
Tiopurinas – 1er elección – Pacientes con recaída cuando esteroides son retirados
Azatioprina > Mesalazina – Remisión Clínica y endoscópica
72 pacientes – Azatioprina 2 mg/Kg/día o mesalazina 3.2 g/día + prednisolona 40 mg /día
Azatioprina 53% - remisión clínica y endoscópica libre de esteroides/ 6 meses vs 21% (OR 4.78, 95% CI1.57–14.5)
Tiopurinas – 1er elección – Pacientes con recaída cuando esteroides son retirados
Ardizzone S. Gut 2006;55:47–53
Colitis Ulcerativa refractaria a esteroides orales
• UC-SUCCESS• Remisión libre de esteroides – semana 16 • Monoterapia con azatioprina – 24%• Monoterapia con infliximab – 22%• Infliximab + azatioprina – 40%
Panaccione R. J Crohns Colitis 2011;5:13
Combinación de Azatioprina y Anti TNF
Modelo Step UpColectomia
Anti TNF α
Inmunomoduladores
Corticosteroides
5 aminosalicilatos
Enfermedad de Crohn
Pronostico
• 50% - complicación intestinal después de 20 años
• Solo 10% tienen prolongada remisión clínica
• Incidencia anual de admisión al hospital 20%
• 50%- requieren cirugía a los 10 años
• Riesgo de recurrencia PostQx – 44 a 55% a los 10 años
Peyrin-Biroulet L, Am J Gastroenterol 2010; 105: 289–97.
Elección de la terapia
Localización anatómica
• Inducción • Mantenimiento
Severidad de la enfermedad
Objetivo de la terapia
Definición de severidadAsintomático en remisión CDAI <150
Leve a moderada (CDAI 150 a 220)
Moderada a severa (CDAI 220 a 450)
Severa/fulminante (CDAI > 450)
Asintomático espontáneamente o después de manejo médico o Qx
Paciente ambulatorioTolera dieta oral sin:Deshidratación ToxicidadDolor abdominal Masa, obstrucción >10% de ↓peso
Falla a la terapia leve a moderada o Síntomas – fiebre, ↓peso, dolor abdominal Nausea o vomito o anemia
Ambulatorio – síntomas persistentes con agentes biológicos o GC convencional Fiebre alta, vomito persistente, obstrucción intestinal, irritación peritoneal, caquexia o absceso
Lichtenstein GR, Am J Gastroenterol. 2009;104:465
Definición de severidad
Best WR. Gastroenterology1976;70:439-44
Leve/ileocecal
Seow CH, Cochrane Database Syst Rev 2008
Luego de 8 semanas de tratamiento – inducción de la remisiónbudesonida vs placebo (RR 1.96, IC 95% 1.19 a 3.23)budesonida vs mesalasina (RR 1.63, IC 95% 1.23 a 2.16)budesonida vs esteroide convencional (RR 0.86, IC 95% 0.76 a 0.98) Budesonida vs esteroide convencional - Enf severa (CDAI >300) (RR 0.64, IC 95% 0.28 a 0.95)Budesonida vs esteroide convencional - Efectos adversos (RR 0.64 , IC 95% 0.54 a 0.76)
Leve/ileocecal
Budesonida 9 mg día por 3 a 6 meses es la elección en inducción de la remisión
Dignass A. JCrohns colitis 2010; 4: 28-62
Remisión del 51 a 60 % en 8 a 10 semanas
Moderada - severa/ileocecalInducción de la remisión
Prednisolona 40 a 60 mg/díaMetilprednisolona 32 a 48 mg día2 a 3 semanas antes de iniciar destete – destete temprano ↑recaídasDestete gradual 5 mg/semana – después de 3 a 4 semanas
Mantenimiento de la remisión
Análogos de tiopurinasAzatioprina 2 a 2.5 mg/Kg/día6-mercaptopurina 1 a 1,5 mg/Kg/díaIniciar junto a GCRespuesta inicia a los 3 a 6 meses
Baran B. ISRN Gastroenterol 2013; 2013: 208073
Metotrexate 25 mg/semana IMIntolerancia a análogos de tiopurinasCI en embarazo o deseo de fertilidad
Ho GT. Aliment Pharmacol Ther 2006;24:319–30
DHaens GR. Am J Gastroenterol 2011;106:199-212
Edad < 40 años EstrechesNecesidad de corticoidesEnfermedad perianal
Curso severo
> Beneficio de terapia biológica
D'Haens G, Lancet 2008;371:660–7
Colombel JF,N Engl J Med 2010;362:1383-95
Terapia Top Down
Refractarios al manejo convencional
Características de mal pronostico
Enf Luminal y fistulizante
Infliximab 5 mg/kg Infusión IV 0,2 y 6 semanas – Inducción 5 mg/kg cada 8 semanas – mantenimiento
Adalimumab – Inducción – 160 mg SC semana 0; 80 mg SC semana 2Mantenimiento – 40 mg cada 2 semanas
Certolizumab pegol Inducción- 40 mg SC semana 0,2 y 4 Mantenimiento – 40 mg SC – mensual
Baran B. ISRN Gastroenterol 2013; 2013: 208073
Severa/localizada
Obstrucción intestinal Absceso o fistula intraabdominal
Rx simple de abdomenTAC o USConsulta con cirugía
Tratamiento quirurgico Drenaje Qx/radiologia Antibioticos
Descartados
Corticosteroide IV
Terapia biológica
Refractario
Compromiso Gastroduodenal
Infrecuente 0.5 a 13%Ulcera antro distal o duodeno – H. pylori negativa
90% remisión –corticosteroides
Refractario Anti TNFα
Baran B. ISRN Gastroenterol 2013; 2013: 208073
Compromiso colonico
1 er línea Prednisolona o equivalente Budesonida – no útil
Anti TNF α
Cirugía
refractario
refractario
Dignass A. JCrohns colitis 2010; 4: 28-62
Enfermedad fistulizante/perianal
Enfermedad fistulizante/perianal
DiagnosticoExamen rectal bajo anestesias Resonancia magneticaUltrasonido anorectal
Drenaje Qx/radiologicoAbsceso
Fistula Antibióticos Ciprofloxacina/metronidazol3 a 4 meses
Baran B. ISRN Gastroenterol 2013; 2013: 208073
Alta recaída
Corticosteroides no indicados
Sands BE. N Engl J Med 2004 ; 350 : 876 – 85
Enfermedad fistulizante/perianal
Baran B. ISRN Gastroenterol 2013; 2013: 208073
Objetivos
Reparación de la mucosa (Mucosal Healing)
2007• Ausencia de friabilidad,
sangre, erosiones y ulceras
• Todos los segmentos visualizados de la mucosa intestinal
2010- Lichtenstein y Rutgeerts• Ausencia de toda
ulceración mucosa • Microscópica y
macroscópica
Lichtenstein GR. Inflamm Bowel Dis 2010;16:338–346.D’Haens G. Gastroenterology 2007;132:763–786.
Peyrin-Biroulet L. Clin Gastroenterol Hepatol 2014; 12: 929-934
Conclusiones
• Tratamiento de CU - severidad, distribución y patrón de la enfermedad
• Proctitis leve a moderada – mesalazina supositorios • Colitis izquierda / colitis extensa leve/moderada - combinación de
mesalazina oral y tópica • Colitis severa de cualquier extensión
• Esteroides sistémicos • Ciclosporina IV o Anti TNF • Colectomia
• Colitis moderada dependiente de esteroides – Azatioprina • Colitis refractaria esteroides – Combinación de Azatioprina y Anti
TNF
Conclusiones
• E. Crohn leve localizada – 1er línea budesonida 9 mg día
• E. crohn moderada a severa – corticosteroides sistémicos como terapia de inducción y mantenimiento con AZA o MTX
• Anti TNFα – refractarios, características de mal pronostico, enf fistulizante.